非小细胞肺癌术后辅助治疗
Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)
Ⅰ-ⅢB期非小细胞肺癌肿瘤完全切除术后辅助治疗指南(2021全文版)肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）占据了85%以上。
然而，对于NSCLC患者的治疗和管理却存在诸多争议。
其中，肿瘤完全切除术后的分子检测指征和内容、辅助治疗的指征和方案选择，以及术后的随访管理等问题尤为突出。
此外，即使接受了术后辅助化疗，许多NSCLC患者仍然存在较高的复发和死亡风险。
因此，寻找更优化的治疗方案是非常必要的。
本指南的专家组由32名来自14个省、市、自治区的专家组成，他们分别来自胸外科、肿瘤科、呼吸科、放疗科和病理科。
专家组通过投票和讨论审议，针对83个辅助治疗临床实践中的关键问题进行了审议，并呈送更大范围的专家团审阅收集建议而形成指南推荐。
本指南旨在归纳总结Ⅰ-ⅢB期NSCLC患者肿瘤完全切除术后的诊断、分子检测、辅助治疗、术后管理等问题，以规范NSCLC患者的术后辅助治疗方法、降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。
同时，本指南还充分吸收了全球最新的临床研究成果，并参考了国际指南和中国国情，以确保指南的科学性和实用性。
对于肺癌患者的治疗和管理，尤其是对于NSCLC患者的辅助治疗，本指南提供了新的优化治疗方案，如吉非替尼辅助治疗Ⅲ期研究和最新的奥希替尼辅助治疗Ⅲ期全球注册研究。
这些研究表明，对于可切除的表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可显著降低其复发率。
因此，本指南建议在肿瘤完全切除后，应对患者进行EGFR突变检测，并根据检测结果选择合适的辅助治疗方案。
总之，本指南为NSCLC患者的术后辅助治疗提供了全面的指导和建议，有助于规范化治疗和管理，降低患者复发率、延长患者生存时间和提高患者生活质量。
对于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，外科手术是一种重要的局部治疗手段，包括解剖性肺叶切除术、复合肺叶切除术、全肺切除术等，同时还需要进行系统性淋巴结清扫或采样，以达到肿瘤完全切除的标准。
非小细胞肺癌术后个体化辅助治疗研究进展
【 Ｋ ｅ ｙ ｗ ｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； Ａ ｄ ｊ ｕ ｖ ａ ｎ ｔ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ； Ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ； Ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ
如今 ， 肺 癌 已成 为 世界 范 围 内发病 率 和病 死 率最
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ａ ｌ ｔ ｈ ｏ ｕ ｇ ｈ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ ｉ ｚ ｅ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ａ ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｈ ａ ｓ ｂ ｅ ｅ ｎ ｍａ ｔ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ， ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ｍ ｉ ｎ ｏ ｒ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｉ ｎ ｄ ｉ —
N2期非小细胞肺癌患者术后放疗可降低局部复发
N2期非小细胞肺癌患者术后放疗可降低局部复发N2期非小细胞肺癌在根治性切除后仍有相当的复发率，术后辅助化疗对患者的总生存率有着积极的意义。
然而，根治性切除术联合辅助化疗后仍有40%的患者出现局部复发，由此，人们开始尝试术后放疗。
一项荟萃分析显示术后放疗对总生存有害，这极大的限制了术后放疗的应用和发展。
但对该分析的质疑和放疗技术的快速发展，使术后放疗重新引起了人们的重视。
但其效果仍不确定。
鉴于此，来自韩国首尔国立大学医学院的Byoung Hyuck Kim等进行了一项回顾性研究，发现对于N2期的可切除非小细胞肺癌患者，即使进行了辅助化疗，术后放疗可明显改善局部复发率，亚组分析显示术后化疗可使无病生存和局部复发率减低，应注重个体化治疗。
文章发表在最近的Clin Lung Cancer上。
该回顾性研究纳入了219例pN2期接受了根治性手术和辅助化疗的非小细胞肺癌患者，其中41例接受了术后放疗。
对术后放疗进行了倾向评分，并比较了术后放疗与否的治疗效果。
研究结果显示，所有患者的中位随访时间为48个月。
在匹配的患者中，术后放疗可显著降低局部复发（43.2%vs23.7%；P=0.032）。
同时，术后放疗与提高局部控制率相关（5年LRC63.7%vs48.6%；P=0.036），但对无远处转移生存、无病生存和总生存无效果。
研究表明，术后放疗可显著提高N2期非小细胞肺癌可切除患者的局部控制率。
一些亚组患者的无病生存和局部控制率可从术后放疗获益。
应重视个体化治疗。
目前应用最多的治疗手段即为手术，另外还会配合放化疗、靶向治疗等。
靶向治疗方面，对于转移性肿瘤，KRAS突变状态可预测EGFR抑制剂的无疗效，KRAS基因突变近期才有了新的在研靶向药物Antroquinonol（安卓健），以往此类药物皆因副作用大而失败，而纯天然植物小分子安卓健则改善了这个问题，临床试验观察，患者较多出现的即为II级以下的呕吐、腹泻，一段时间内都可缓解；正常人服用后皆未对生化值产生影响，说明其可以很好地保证患者后期治疗的生活质量。
2024 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新
2024CSCO非小细胞肺癌诊疗指南更新2024年4月26日至4月27日，CSCO指南大会在济南香格里拉大酒店举办。
会议由中国临床肿瘤学会(CSCO)和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办。
本次肿瘤医学论坛将为您带来非小细胞肺癌指南的更新要点整理。
1、早中期非小细胞肺癌更新一：分子分型部分1、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行PD-L1表达检测，指导辅助免疫治疗”作为I级推荐。
证据来源：IMpower010研究。
2、新增“术后Ⅱ/Ⅲ期NSCLC进行ALK融合检测，指导辅助靶向治疗”作为Ⅱ级推荐。
3、新增“不可手术Ⅲ期及IV期NSCLC肿瘤组织进行免疫组化MET蛋白过表达检测”作为Ⅱ级推荐。
更新二：不可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分新增”SABR联合免疫治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：2023年6月18日发表在The Lancet上的一项立体定向放射治疗(SABR)联合纳武利尤单抗对比SABR用于早期或孤立性复发NSCLC的随机对照、Ⅱ期研究。
更新三：可手术IA、IB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅱ级推荐；证据来源：KEYNOTE-671研究、RATIONALE-315研究。
2)新增“含铂化疗联合度伐利尤单抗新辅助+辅助治疗”作为Ⅲ级推荐；证据来源：AEGEAN研究。
3)新增”新辅助含铂化疗联合纳武利尤单抗治疗后的纳武利尤单抗辅助治疗”作为Ⅲ级推荐。
证据来源：CheckMate77T研究。
更新四：可手术ⅢA或IIB期NSCLC的治疗部分1、辅助靶向治疗：新增”根治性手术且术后检测为ALK融合患者，术后阿来替尼辅助治疗”作为Ⅱ级推荐。
证据来源：ALINA研究。
2、围手术期免疫治疗：1)新增“含铂化疗联合特瑞普利单抗新辅助+辅助治疗”作为I级推荐；证据来源：NEOTORCH研究。
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识
2023非小细胞肺癌新辅助免疫化疗专家共识近年来，新辅助治疗和免疫治疗在改善NSCLC患者的治疗和预后方面表现出巨大潜力，比如：免疫治疗能改善患者长期生存、有早期潜在益处等，新辅助治疗能降低肿瘤分期、提高切除率和更及时地处理微转移等优势。
为顺应三阳\细胞肺癌治疗的发展趋势，国内外胸外科专家共同制定了非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识。
旨在通过增加临床医生对新辅助免疫治疗在NSCLC 治疗中应用的全面认识，促进临床实践的进步。
共识1:可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含粕双药化疗或新辅助单药免疫治疗1 .疗效相当：前瞻性随机对照试验(包括Rosell和Roth的影响较大的研究)表明，对于早期NSCLC,新辅助化疗(NCT)+手术与手术+术后辅助化疗同样有效。
这些发现表明，包括新辅助治疗在内的全身性治疗策略在总生存期方面优于单纯手术。
2 .临床试验结果：CheCkMate-159、TOP1501和LCMC3等11期临床试验为新辅助免疫治疗可切除的IB-InA期NSCLC的安全性、可行性和疗效提供了证据。
这些评估新辅助单药治疗或联合治疗的试验报告了积极结局，如MPR x PCR和肿瘤降期，进一步支持新辅助免疫治疗的潜在益处。
3 .耐受性良好：与常规化疗相比，使用免疫检查点抑制剂QQS）的免疫治疗患者的耐受性通常较好，且可能阻碍手术切除的治疗相关毒性较少。
免疫治疗耐受性的改善使患者能够在不损害全身治疗潜在益处的情况下接受完全手术切除。
4 .临床前研究:使用动物模型进行的临床前研究表明，与辅助免疫治疗相比，新辅助免疫治疗可能提供更大的生存获益，支持了在术前启动免疫治疗可能改善远期结局的假设。
5 .正在进行的III期临床试验：目前正在进行几项大规模III期临床试验,如CheckMate-816x KEYNOTE-671s IMpower-030x AEGEAN和CheckMate-77T探索了新辅助免疫治疗联合粕类化疗。
非小细胞肺癌新辅助治疗和辅助治疗：共识与争议课件可修改文字
HR= 0.67 [0.47-0.94]
5年生存绝对获益+ 21%
HR= 0.60 [0.44-0.82]
(Douillard, Lancet Oncology 2005)
N1
N2
N0
结论
长春瑞滨/顺铂的辅助化疗可以明显延长生存 II期与IIIA期患者获益，但是IB期患者未见到获益 需要进行随机临床研究，了解N2的患者是否应该术后行化疗联合放疗
151 (60) 69 (27) 32 (13)
149 (59) 71 (28) 32 (13)
吸烟史 (%) : 有 无 不详
224 (89) 23 (9) 4 (2)
Kato H. et al. NEJM april 22 2005, 350;17: 1713-1721
关于 NSCLC辅助化疗的研究: UFT
一项关于肺腺癌患者接受UFT辅助治疗的随机研究
Kato H. et al. NEJM april 22 2005, 350;17: 1713-1721
不同的化疗方案有不同的疗效: 未有明显证据
BR.19 – 治疗方案
完整手术切除的IB,II, IIIA NSCLC 分层 - 分期 - 病理类型 - 术后放疗 - 性别 - 术后化疗*
Gefitinib 250 mg po daily x 2 yrs
结果
HR (95% CI)
p-值
研究数目
生存期
0.86 (0.81-0.93)
<0.000001
30
无复发生存期
0.83 (0.77-0.91)
0.00001
14
无局部复发时间
胸腔镜下肺癌根治术治疗老年非小细胞肺癌的效果及术后生存率相关影响因素
胸腔镜下肺癌根治术治疗老年非小细胞肺癌的效果及术后生存率相关影响因素2. 生活质量改善老年非小细胞肺癌患者在手术治疗后，常常出现身体虚弱、活动能力下降等现象，影响着患者的生活质量。
而胸腔镜下肺癌根治术由于创伤小、恢复快的特点，可以明显改善患者的生活质量，提高其日常生活自理能力，使患者能够更好地进行术后恢复和生活。
3. 长期疗效胸腔镜下肺癌根治术在老年非小细胞肺癌患者中的长期疗效也得到了广泛的关注。
有研究表明，采用胸腔镜下肺癌根治术治疗老年非小细胞肺癌患者，在术后的5年生存率较高，远期疗效稳定可靠。
这为老年非小细胞肺癌患者提供了更为有效的治疗手段，延长了患者的生存时间，提高了患者的生存质量。
二、术后生存率相关影响因素1. 肿瘤分期肿瘤分期是影响术后生存率的重要因素之一。
老年非小细胞肺癌患者的肿瘤分期往往较晚，导致术后生存率较低。
在进行胸腔镜下肺癌根治术前，对患者的肿瘤分期进行准确评估，并制定合理的治疗方案，对于提高术后生存率至关重要。
2. 年龄和身体状况老年非小细胞肺癌患者由于年龄大、身体素质差，其手术耐受性较差，术后并发症发生率较高，这将直接影响其术后生存率。
在给予老年非小细胞肺癌患者进行胸腔镜下肺癌根治术时，需要充分考虑患者的年龄和身体状况，制定合理的手术方案，以减少术后并发症的发生，提高术后生存率。
3. 术后辅助治疗除手术治疗外，老年非小细胞肺癌患者还需要进行术后的辅助治疗，如化疗、放疗等。
这些辅助治疗的合理应用，可以有效地杀灭残留癌细胞，减少肿瘤的复发和转移，提高术后生存率。
4. 合并症和并发症老年非小细胞肺癌患者在接受胸腔镜下肺癌根治术后，常常出现合并症和并发症，如肺功能不全、感染、出血等。
这些合并症和并发症的发生会直接影响患者的术后生存率，因此在术后需密切关注患者的病情变化，及时进行治疗和护理，降低并发症对患者术后生存率的影响。
肺癌术后辅助标准
肺癌术后的辅助标准1. 病理类型：非小细胞肺癌中，腺癌占比较大，约为40%\~55%，鳞癌占30%\~40%。
其他少见的病理类型术后辅助治疗大部分也是参考前两种。
2. 分期：术后分期为T1N0M0IA期的患者不需要辅助治疗。
术后肿瘤最大径≤3cm，淋巴结没有转移，其他部位也没有转移的病人5年生存率达到80%左右。
荟萃分析显示此类患者化疗弊大于利，因此不推荐辅助治疗。
3. 基因分型：对于分期为T2aN0M0IB期肺腺癌并且有EGFR敏感突变的患者，术后辅助奥希替尼可明显延长患者的无疾病生存时间，降低复发风险。
指南建议医生根据患者术后体能状况恢复情况决定启动EGFR-TKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周。
对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周。
术后EGFR-TKI辅助治疗的时间应不少于2年。
4. 体力状况：存在严重合并症或并发症、活动性感染、持续性发热、严重出血倾向、造血功能异常（血红蛋白＜80 g/L，中性粒细胞＜1.5×109/L、血小板＜100×109/L）的NSCLC患者，不宜采用辅助化疗。
5. 化疗时间：术后辅助化疗一般在术后4\~6周开始，建议最晚不超过手术后3个月。
EGFRTKI辅助治疗的时间，最晚不超过术后10周。
对于接受过辅助化疗的EGFR突变阳性患者，可继续接受第三代EGFRTKI奥希替尼辅助治疗，开始奥希替尼辅助治疗的时间通常不晚于术后26周。
此外，对于肺癌术后的辅助治疗还需要考虑患者的年龄、身体状况、经济条件等因素，制定个性化的治疗方案。
同时，在治疗过程中需要密切监测患者的病情变化和不良反应，及时调整治疗方案和药物剂量，确保治疗的顺利进行和患者的安全。
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UICC 2 IIIA IIIA IIIA IIIA
N 3 IIIB IIIB IIIB IIIB
3
4 M1a M1b
IIB
IIIA IV IV
IIIA
IIIA IV IV
IIIA
IIIB IV IV
IIIB
IIIB IV IV
IIIa期NSCLC
若手术中发现N2（IIIa2），淋巴结和原发灶均从技术上可以切除，建 议按照计划切除肿瘤病灶。 肺门和纵隔淋巴结需要清扫（至少三站N2或系统性清扫） IIIa1-2患者术后一般情况好者建议以铂为基础联合化疗辅助治疗 IIIa1-2患者术后放疗能降低局部复发率进而可能提高生存率而推荐临 床应用 IIIa3患者以铂为基础的化放综合治疗为Primary治疗 IIIa3患者单纯手术，术前诱导治疗，和先手术再辅助治疗等方法均不 被常规临床应用（除非进行临床试验） IIIa3患者，经过化放综合治疗后，需要以全肺切除为代价来参与则不 要手术参与。 IIIa4患者一般情况好，以铂为基础化疗联合放疗为首选。 IIIa4患者一般情况好，无明显体重下降者，同步优于序贯 IIIa4患者一般情况好，不能进行单纯放疗
Harpole[4]
3516
11.5
-
-
-
4.0
-
5.2Leabharlann 手术死亡率与年龄关系手术类型
<60
年龄（岁） 60-69 70-79 >=80
叶切 病人数 8064 11423 死亡率（%）
2
5
8846 6
760 16
1123 8
58 28
全肺切除 病人数 死亡率（%）
2468 7
待病理确诊为肺癌，45%年龄≧70岁
NSCLC 的辅助化疗
meta-分析: 辅助化疗的一个里程碑 14 项临床研究包括4357例患者（按化疗方案分3组）: 1）含有烷化剂的方案: ↑死亡风险(+15%),↓生存期(-4% at 2y, –5% at 5 y) 2）以UFT-为基础的化疗(日本的临床研究): 没有结论性的结果, ns.死亡风险 3）以铂类为基础的化疗( 7项临床研究) ↓死亡风险13% ↑生存期(3% at 2y., 5% at 5y.) 但是无统计学差异(p=0.08)
1975-1988 (美国资料1) 1994 分期 Ia Ib IIa IIb IIIa TNM T1NoMo T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T1-3N2M0 T3N1M0 399 病人数 5年生存率 （4367例） 511 549 76 375 67% 57% 34% 24% 22% 13% 9% 1250 30% (日本资料2) 病人数 5年生存率 (6644例) 2009 1418 232 757 80% 60% 60% 42%
初次治疗 治疗其它时期
I(Ia，Ib)和II期NSCLC
• 无手术禁忌者： 手术切除是最根本的治 能耐受常规手术应强调叶切而不是楔形或段切除 为保证肿瘤手术切除彻底性，对于中央型或N1患者建议采用袖状而不是 全肺切除 肺门和纵隔淋巴结需要清扫（至少三站N2或系统性清扫） 切缘阳性应强调补充局部治疗（再次手术切除，放疗） 术后无需放疗 Ia和Ib期诱导化疗不作为常规应用 Ia和Ib期辅助化疗不作为常规应用,高危病人可考虑（证据水平：Ia-III, Ib-II） II期患者术后一般情况好者建议以铂为基础联合化疗辅助治疗 • 无法耐受手术者，放疗可作为可选择治疗方法 仅照射临床见可肿瘤病灶 最佳时间剂量分割尚未确定
IIIb
IV
T1-4N3M0
T4N0-2M0 T1-4N0-3M1
1030
1427
7%
3% 1%
719
250
19%
2%
NSCLC治疗失败表型
早期 局部晚期 局部及区域复发 9%-28% 80%左右 远处转移 15%-51% 60%-70%
放疗仍是重要的局部治疗手段：
NSCLC 64.3%±4.7%患者需用放疗 45.9±4.3% 18.3±1.8%
手术治疗高危人群：
治疗前评估 • Pco2 >45mmHg • Po2<50mmHg • 术后预计FEV1<0.71或<40%参考值 • 年龄>70 • 运动耐力差 爬楼<2层，固定时间行走试验，运动试验后气体分析 （Vo2max<15ml/kg/min） • 术前的DLCO<40%预计值 • 术前的FEV1<70% • 心脏功能障碍（LVEF<40%，心律不齐，6个月内有MI) • 过度肥胖
非小细胞肺癌术后辅助治疗
2017年04月07日
美国癌症年新发病人前10位恶性肿瘤排名
美国癌性死亡病人前10位恶性肿瘤排名
CA Cancer J Clin 2008; 58(2):71-96 CA Cancer J Clin 2008; 58(2):71-96
不同年代不同国家NSCLC的5年生存率
IIIb期NSCLC
1）对于同一肺叶内存在卫星病灶，肿瘤侵犯到隆突和 上腔静脉侵犯的T4N0-1患者，需要经过多学科学组讨论，来 确定是否有手术切除可能性。若一旦存在N2情况则不选择手 术。
2）因为N3的IIIb不选择诱导治疗加手术的综合 治疗方案。 3）对于干性IIIb，一般情况好（PS 0-1），无 体重明显下降，以铂为基础化放综合治疗为首选。 4）对于干性IIIb，一般情况好（PS 0-1），无 体重明显下降，同步优于序贯 5）尚无明确和最优方案推荐与放疗联合应用
术后30天内围手术的死亡率(%)
研究者 病人数 全肺切除 右全肺 切除 9.5 0 左全肺 切除 6.0 0 两叶 切除 2.9 5 叶切 楔形 除 切除 2.9 1 4.5 3 4.9 合计 Damhuis[1] 6109 Allen[2] Little[3] 1023 11668 3.8 <60Y 11.5 >=70 0 8.5 4.2 1.4 5.2
I期NSCLC选择非手术治疗的可能原因
• • • • • • 心肺功能差与手术相关的副反应和死亡率明显增加 叶切或段切不能切除肿瘤 手术后生活质量下降 手术后长期生存率偏低（30%治疗失败和第二原发） 作为第二原发肿瘤，手术切除也难以获得根治机会 老年病人治疗副反应大
UICC T 0 1a 1b 2a 2b IA IA IB IIA 1 IIA IIA IIA IIB