神经病理性疼痛治疗药物KAG
神经病理性疼痛
神经内科 车小花
• 痛苦程度高，表现复杂多样 • 撕裂样 针刺样 烧灼样 电击样
• 得分在3分以上高度怀疑为病理性神经痛。
钙通道阻滞剂
• 加吧喷丁：起效2周，血药浓度低 • 普瑞巴林：1周起效，吸收好，
• 普瑞巴林和加吧喷丁不会影响血药、心率。 • 与降压药钙阻滞剂作用的钙通道不是同一 个蛋亚基。
• 65岁以上对加吧喷丁更敏感；如果特别敏 感，100mg剂量停留5天加量，然后每隔5 天加量，减少头晕、嗜睡等副作用。
• 第一天睡前口服75mg ,第二天早晚各 75mg ,1周后增加到300mg每天，2-4周后 增加到600mg每天，达到有效阵痛剂量， 坚持3-6月缓慢减量。
• 加吧喷丁优点：不经肝脏代谢，在体内不 讲解、不代谢，原型排泄，所有副作用不 会造成器质性损害，头晕、嗜睡等副作用 服药2周后大部分可消失。 • 加吧喷丁缺点：小剂量开始服药，2周后增 加到有效剂量（口服时剂量越大，吸收比 例越低）。
• 疼痛缓解大于50%，坚持3-6个月，然后缓 慢减量，减量过程中出现反跳，吃会原剂 量，再坚持2月，再减量。
神经妥乐平神经病理性疼痛首选治疗剂
对SART应激痛觉过敏的作用
－神经妥乐平和阿司匹林的效果比较－
神经妥乐平
阿司匹林
1.10
镇 1.00 痛
0.90 系 数
0.80
非应激对照组
*
*
** **
* **
**
1.10
神经妥乐平 25.0NU/kg(i.p)
镇 1.00
神经妥乐平 6.25NU/kg(i.p)
痛 0.90
系
数 0.80
非应激对照组
3、虽起效稍慢，但疗效持久。（疗效确切）
4、安全性好，可用于高龄患者，适合需长期
用药的患者。（安全性高）
临床适应症
神经妥乐平®注射液
神经妥乐平®片
• 症状性神经痛 • 腰痛症 • 颈肩腕综合症 • 皮肤瘙痒 • 过敏性鼻炎 • SMON后遗症的
冷感・知觉异常・疼痛
（1993年追加）
• 腰痛症 • 颈肩腕综合症 • 肩周炎 • 变形性关节炎 • 带状疱疹后遗神经
阿司匹林 40mg/kg p.o. 阿司匹林 5mg/kg p.o.
0.70 与SART应激组的比较
**:p<0.01 *:p<0.05
SART应激
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 SART应激负荷天数(天)
0.70 与SART应激组的比较
**:p<0.01 *:p<0.05
SART应激
•沿脊髓下行(1977年 Basbaum）
破坏脊髓的背外侧束（DLF） 刺激诱发镇痛效果减弱・消失
↓ 【下行性疼痛抑制系统沿DLF下行】
脑 延 破坏髓脊 髓
脊
髓
大脑皮层 下丘脑
下 行 性 疼 痛 抑下行性疼痛抑
神经病理性疼痛的药物治疗
普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，也是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物。 与加巴喷丁比较，普瑞巴林起始剂量150mg/d，即可起效，服药方便。不良反应较轻，主要有头晕、嗜睡和周围性水肿如脚踝水肿。FDA批准普瑞巴林的适应症有：糖尿病性外周神经痛、疱疹后神经痛、辅助治疗成人癫痫部分发作患者、纤维肌痛。2010英国NICE指南中，普瑞巴林为唯一治疗中枢、外周神经病理性疼痛均有效的一线药物。
其它药物
辣椒素(capsicin) 作用机制不详,目前认为是通过抑制一种叫作P物质的已知感受伤害的神经递质的释放及消耗的方式对传入感觉神经脱敏。辣椒素可缓和慢性骨骼肌或病理性疼痛,但效率较低,可以作为一种辅助治疗药物。局部辣椒素治疗神经病理性疼痛在国际指南中一般作为三线用药。
局 部 药 物-可乐定
谢 谢！
苯妥英钠（phenytoin） 剂量200-300mg/day。 缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。 现在已很少使用 。
抗 癫 痫 药 物-非阻滞钠通道的抗癫痫药物
包括： 加巴喷丁（gabapentin） 丙戊酸（valproic acid） 普瑞巴林（Pregabalin）
异常性疼痛(allodynia)和痛觉过敏(Hyperalgesia)是对神经病理性疼痛病人进行物理检查所见的两项重要症状 。 总和(Summation)和感觉后效应(After sensation)： 开始时病人可能不能感觉到针刺（感觉缺失），但是在针刺几次后，感觉变得特别疼痛，这种现象成为总和。如果针刺停止后疼痛感觉仍存留几秒钟到几分钟，这种现象称为感觉后。
阿片类药物治疗急性疼痛效果明确 。 阿片类药物治疗神经病理性疼痛，目前仍有争议，部分原因是缺乏对神经病理性疼痛的理解和不清楚其机制 。 长期给予阿片类药物引起耐药性和成瘾性、恶心呕吐和呼吸抑制等不良反应，也是限制其应用的原因之一。
神经病理性疼痛的机制及药物治疗
神经病理性疼痛
神经病理性疼痛机制
患周围神经系统（Peripheral nervous system，PNS）疾病时，多种病理生理过程 都可产生和维持疼痛症状。
从概念上讲没有一种机制是疾病特异性的，每 种疾病可能存在与之相关的几种典型机制。 一旦产生神经病理性疼痛，神经系统的多个层 面（包括周围神经、中枢神经和自主神经）在 产生和维持疼痛方面都发挥重要作用 。
概
念
包括糖尿病（ Diabetic neuropathy , DN）、 甲状腺功能低下、尿毒症、营养缺乏和化疗以 及格-巴二氏综合征（ Guiillain-Barre syndrome,GBS）、带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN）、进行性神 经病性肌萎缩（ Charcot-Marie-Tooth , CMT ）病、复合性局部疼痛综合征Ⅰ型（Complex region pain syndrome-Ⅰ,CRPS-Ⅰ）和缺血 性神经病变等。 放疗后神经丛病、神经根病(颈、胸或腰骶)、 压迫性脊髓病、放射后脊髓病
抗癫痫药物—钠通道阻滞药
拉莫三秦（lamotrigine） 通过阻滞电压依赖性钠通道和抑制周围神经产生 的异位冲动，减少中枢兴奋性递质谷氨酸和天冬 氨酸的释放。 300-400mg/day,治疗中枢性疼痛以及三叉神经 痛 效果明确。 有研究报道拉莫三秦用于治疗糖尿病神经病变、 中枢性疼痛、HIV-相关神经病变有效果。 拉莫三秦的缺点是出疹的发生率相对较高和药物 之间的相互作用。
抗癫痫药物—钠通道阻滞药
苯妥英钠（phenytoin）
剂量200-300mg/day。
缺点是其复杂的代谢、药物之间的相互作用、 高剂量神经毒作用和对心脏传导作用的影响。
甲钴胺、硫辛酸、依帕司他、前列腺素、己酮可可碱、乙酰左卡尼汀及止痛药物作用和用法用量
甲钴胺、硫辛酸、依帕司他、前列腺素、己酮可可碱、乙酰左卡尼汀及止痛药物作用和用法用量营养神经药物甲钴胺甲钴胺作为活性维生素 B12 制剂，较非活性维生素B12更易进入神经细胞内，促进神经元内核酸和蛋白质合成，对髓鞘形成和轴突再生具有显著促进作用，能够修复损伤神经细胞，改善神经传导速度。
甲钴胺可明显改善周围神经病变患者临床症状、体征以及神经传导速度。
药物安全性好，无明显不良反应。
甲钴胺针剂500—1000μg/d 肌内注射或静脉滴注 2—4周，其后给予甲钴胺片500μg，每日3次口服，疗程至少3个月。
抗氧化应激药物硫辛酸硫辛酸是强有力抗氧化因子，能够通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，提高神经 Na+-K+-ATP 酶活性，直接清除活性氧簇和自由基，保护血管内皮功能。
α-硫辛酸 600 mg/d 静脉滴注3周，可改善神经感觉症状和神经传导速度。
在改善糖尿病患者胃轻瘫、男性勃起障碍方面也有一定的疗效。
抑制醛糖还原酶活性药物依帕司他依帕司他是醛糖还原酶抑制剂，能抑制多元醇通路异常、改善代谢紊乱，有效改善神经病变的主观症状和神经传导速度，长期治疗可以有效改善神经病变的症状，延缓疾病进展。
依帕司他联合α-硫辛酸或甲钴胺治疗糖尿病神经病变，均优于单药治疗。
改善微循环药物前列腺素、己酮可可碱1）前列腺素及前列腺素类似物增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷含量、舒张血管平滑肌、降低血液黏度、改善微循环。
前列腺素E1改善 DPN 症状、体征以及神经传导速度。
口服贝前列腺素钠也有类似作用。
前列腺素E1联合甲钴胺或α-硫辛酸治疗，临床效果和神经传导速度改善均优于单药治疗。
2）己酮可可碱通过抑制磷酸二酯酶活性使 cAMP 含量升高，扩张血管，改善微循环；具有抗炎、抑制血小板黏附聚集和预防血栓生成作用。
静脉注射或静脉缓慢滴注，一次0.1—0.2g，每日 1—2次，每日最大剂量不应超过 0.4g，连续使用8周；口服缓释片每日1—2次，一次0.4g，连续使用8周。
神经病理性疼痛的药物治疗
神经病理性疼痛的药物治疗作者：黎春辉来源：《中国社区医师》2011年第22期神经病理性疼痛是神经系统损伤引起的一种难以治疗的慢性状态，国际疼痛研究协会(IASP)将其定义为由神经系统原发性损害和功能障碍所激发或引起的疼痛。
神经病理性疼痛机制复杂，治疗困难。
临床常用的药物治疗包括镇痛、消除神经源性炎症，神经修复、营养。
镇痛治疗由于作用机制不同，常规止痛药如阿片类强效麻醉药及NSAID的疗效欠佳，非甾体类抗炎药(洛索洛芬、塞米昔布)不推荐使用。
但三环类抗抑郁药、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂及其他一些特殊药物效果较好。
三环类抗抑郁药通过阻断中枢神经对5-HT和去甲肾上腺素的重摄取而降低传入神经对痛觉的传导，从而达到止痛作用，同时改善患者睡眠、稳定情绪及抗焦虑的辅助作用。
与治疗抑郁症的用药剂量相比，止痛的平均剂量相对小，约为抗抑郁药剂量的1/3～1/2，起效快。
常用药物：①阿米替林，初始剂量为10 mg，睡前1小时口服，然后逐周增加25 mg，直至疼痛缓解或产生不能耐受不良反应为止，最大剂量为150 mg。
不良反应包括口干、便秘、尿潴留和体位性低血压。
②曲唑酮50 mg/次，2次/日，可显著缓解患者的疼痛，不良反应有嗜睡、恶心、食欲不振、乏力等。
因其只阻断5-HT的再摄取，对其他神经受体没有影响，安全性较好。
抗癫痫药物①加巴喷丁为第二代抗癫痫药，2002年经FDA批准用于神经病理性疼痛的治疗，其机制与抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平相关。
与其他抗惊厥药如卡马西平相比，具有疗效佳、耐受性及不良反应小的特点，目前逐渐成为治疗病理性神经痛的一线药物。
推荐剂量为第1天300 mg(口服，100 mg/次，3次/日)，第2天600 mg，第3日900 mg，最高可达4 800 mg，根据患者的反应和耐受性进行调整。
可与其他镇痛药或抗精神病类药联合应用，相互作用甚少。
不良反应包括镇静、嗜睡及运动失调等。
临床执业医师考试辅导：神经病理性疼痛的治疗
临床执业医师考试辅导：神经病理性疼痛的治疗
由于病因复杂，神经病理性疼痛的治疗存在着不确定性，对具体患者还应分析疗效和副作用。
一线治疗药物是抗抑郁药（三环类和SSNRI类）、抗惊厥药（加巴喷丁和普瑞巴林），外周神经损伤可用局部5%利多卡因贴剂或利多卡因和丙胺卡因贴剂治疗。
二线药物包括阿片类药物（吗啡、羟考酮、左吗喃、美沙酮）和曲马多。
三线药物包括局部辣椒素、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、抗心律失常药美西律、其他抗惊厥药、其他抗抑郁药等。
局部用药和阿片类药物、曲马多可以单独或与上述两种药物同时使用。
神经病理性疼痛的药物治疗进展
神经病理性疼痛的药物治疗进展迟铖;舒刚明;楚勤英;李建华;傅小玲;高畅【期刊名称】《中华老年多器官疾病杂志》【年(卷),期】2013(000)010【摘要】神经病理性疼痛是一种慢性疼痛，常给患者带来持续、巨大的痛苦。
其治疗为目前临床疼痛治疗难点之一，近年循证医学证据的发展带来了神经病理性疼痛的新规则。
神经病理性疼痛的药物治疗主要包括抗癫痫药、抗抑郁药、局麻药、阿片类镇痛药等，本文对神经病理性疼痛药物治疗的新进展进行综述。
%Neuropathic pain is chronic, which imposes a substantial and unrelenting burden on patients who suffer from it. Nowadays, it is still of great difficulty in how to manage pain. As the evidence expands, new rules of the management of neuropathic pain have developed. Pharmacologic management of neuropathic pain includes antiepileptics, antidepressants, topical anesthetics, opioids, etc. In this paper, we reviewed the new development of pharmacologic management of neuropathic pain.【总页数】4页(P748-751)【作者】迟铖;舒刚明;楚勤英;李建华;傅小玲;高畅【作者单位】解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048;解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048;解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048;解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048;解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048;解放军总医院第一附属医院干部病房二科，北京 100048【正文语种】中文【中图分类】R441.1【相关文献】1.神经病理性疼痛的药物治疗进展 [J], 安志明;王杰军;经痛等2.神经病理性疼痛的药物治疗进展 [J], 赵佳丽;陈秋红;李红娜;曾莉莉;叶永贤;费燕3.癌性神经病理性疼痛药物治疗进展 [J], 崔檬;王玉梅4.糖尿病性周围神经病理性疼痛表现、机制及治疗进展 [J], 景磊;雷静;尤浩军5.解热镇痛类药物对神经病理性疼痛患者疼痛及转移生长因子TGF-β_1的影响 [J], 孙琳;冷冬梅;文传兵;刘慧;左云霞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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普瑞巴林的药理活性
– 与电压门控钙通道的2-亚单位结合 – 减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流 – 与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少
• 如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等 – 有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用
1. Gee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776 2. Fink K, et al. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236 3. Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 4. Dooley DJ, et al. Synapse 2002(45)3:171-190 5. Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196 6. Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41 7. Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35
•Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: •Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
疼痛表现形式复杂多样
潴留、过度嗜睡等不良反应2；
• 阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼 痛一线用药3。
•非甾体抗炎药 (NSAIDs)
• 神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感； • 众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药
物；
• 目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效 1.4。
•躯体功 •生理职 •躯体疼 •健康状况 •活力 •社会功能 •情绪职能 •心理
能
能
痛
•*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好
•Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain 2001(5)4:391-403
高昂的医疗费用
•统计分析了2000年就诊于美国医疗保健机构的55000多名周围性神经病理性疼痛患者使用的相关药物 及其他医疗保健的支出
•混合性疼痛
•神经病理性疼痛和伤害感受性 •疼痛并存
• 如： • 腰背神经根病所致疼痛 • 颈神经根病 • 癌痛 • 腕管综合征
•伤害感受性疼痛
•组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2
• 如： • 炎性疼痛 • 骨折后肢体疼痛 • 骨关节炎的关节痛 • 术后内脏痛 • 疼痛的描述2 • 锐痛 • 搏动样跳痛
•5
•Pfizer Internal Use
神经病理性疼痛表现多样，危害大
•…resulting in moderate to severe painful sensations.
NeP患者连很难享受到正常生活
患者生活质量远低于一般人群
•一般人群(n=8930)
•研究人群(n=136)
•SF36*-平均评分
1. International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology.
2. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57
普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态
神经病理性疼痛机制
•病因学
•神经损伤
•代谢
•外伤
•缺血
•中毒
•遗传
•感染
•压迫性
•免疫相关
•病理生理学 •症状
•外周或中枢神经系统病变或功能紊乱 •相关机制
•自发性疼痛
•刺激诱发性疼痛
nion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.
疼痛的分类
•疼痛持续时间 •病理生理学角度
•急性疼痛 •慢性疼痛
•伤害感受性疼痛 •神经病理性疼痛
IASP定义: 神经病理性疼痛
•神经病理性疼痛
•来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛
•周围性神经病理性疼痛
•周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛
•中枢性神经病理性疼痛
•中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛
神经病理性疼痛治疗药 物KA-G
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2020/11/30
神经病理性疼痛治疗药物KAG
疼痛的定义
1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义：
• 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的 一种不愉快感觉或精神体验
•是患者个人体 验，看不见，摸 不着，易误诊， 可应用量表评估
•Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: •Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.
•指南推荐的神经病理性疼痛一线用药
1. NICE clinical guideline 96.Develop by the center clinical practice at NICE 2. Attal N,et al.Eur J Neurol.2010(17)9:1113-e88 3. Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2010(85)3:S3-14 4. Moulin De l,el at. Pain Res Manag.2007(12)1:13-21
与神经病理性疼痛相关的神经纤维
1. Dworkin RH. Clin J Pain 2002;18(6):343-349 2. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999;11-57
神经病理性疼痛的潜在机制
普瑞巴林可影响谷氨酸释放
•[3H]谷氨酸释放(%基态)
•200 •150 •100
•普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量， 但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响
•* P<0.05vs基态
•*
•50
•0 •对照物
•Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196.
•P物质
•普瑞巴林+P物质
普瑞巴林可影响P物质释放
•0.75 •0.50
•辣椒碱
•同侧CFA注射
•0.75
•0.50
•辣椒碱+普瑞巴林
•P物质 (%总体/分) •P物质 (%总体/分)
•0.25
•0.25
•0.00
•0.00
•0 •2 •4 •6 •8 •10 •12 •14 •16
•0
•时间(分)
•* •$17,355 *
•疼痛相关药物治疗 •其他药物治疗
•门诊治疗 •住院治疗
•** P<0.01 vs. 未患神经病理性疼痛 •$5,715
•平均费用(美元/年)
•患有神经病理性疼痛
•Berger A, et al. J Pain 2004(5)3:143-149
•未患有神经病理性疼 痛
工作效率的降低
•重度
•轻度
•46% •中度
• 选取385位PHN老年患者进行问卷调查 • 32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常
活动的影响，健康相关的生命质量，调查患 者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗 的满意程度等内容患者自己记录其在过去数 个星期内的平均日常疼痛程度
• 在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感 受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛
•外周机制
细胞膜兴奋性增高 – 异位放电
外周敏化
•中枢机制
细胞膜兴奋性增高 – 异位放电
上扬现象(Wind up) 中枢敏化 去神经超敏现象 正常抑制作用缺失
1. Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 2. Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964 3. Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991
•神经病理性疼痛
•神经系统的原发性损伤或 •功能障碍所致的疼痛1 •(中枢和外周神经系统)
• 如： • 周围性 • 带状疱疹后神经痛 • 三叉神经痛 • 糖尿病周围神经痛 • 术后神经病变 • 创伤后神经病变 • 中枢性 • 卒中后神经痛 • 疼痛的描述2 • 灼烧感 • 麻刺感 • 对针刺觉或温度觉的超敏反应
•80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示他们的工作效率因为疾病而有所下降
•没有影响20%
•一直存在17% •大部分时间6%
•较多时间7%
•很少时间27%
•有时候23%
•McDermott AM, et al. Eur J Pain 2006(10)2:127-135
神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案
•目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑 郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗
•局部 •镇痛药6%
•其他2%
•抗癫痫药 13%
•安神药9%