影响琥乙红霉素合成的主要因素
关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
金属离子对红霉素合成及组分转化的影响及机理分析
Ｚ ｈ ａ ｏ Ｔ ｅ ｎ ｇ ， Ｇ ａ ｏ Ｓ ｈ ｕ — ｈ ｏ ｎ ｇ ， Ｃ ｈ ｅ ｎ Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ — ｈ ｕ ａ ， Ｙ ｅ Ｒ ｕ ｉ — ｆ ａ ｎ ｇ ， Ｚ ｈ ａ ｎ ｇ Ｚ ｅ ｎ ｇ — ｈ ｕ ｉ ， Ｌ ｉ Ｑｉ ａ ｎ ｇ 。 ａ ｎ ｄ Ｓ ｕ ｎ Ｙ ｕ － ｊ ｉ ｅ
ｌ ｆ ａ ｓ ｋ ｏ ｆ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｐ ｔ ｏ ｍ ｙ ｃ ｅ ｓ ｅ ｒ ｙ ｔ ｈ ｒ ａ ｅ ａ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｉ ｔ ｓ Ｔ ｈ ｅ ｉ ｆ ｎ ａ ｌ ｔ ｉ ｔ ｅ ｒ ｗａ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｆ ｒ ｏ ｍ ８ ４ ３ ３ Ｕ／ ｍ Ｌ （ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ １ ） ｔ ｏ １ ｌ ８ ５ ８ Ｕ／ ｎ １ Ｌ ． ａ ｎ ｄ
研 究 红 霉 素合 成 途 径 中羟 基 化 基 因ｅ ｒ ｙ Ｋ、 甲基 化 基 因ｅ ｒ ｙ Ｇ的 表 达 量 与 红 霉 素 合 成 及 组 分 转 化 的 关 系 。结 果霉素发酵单位 由对照罐８ ４ ３ ３ Ｕ／ ｍＬ 提高到 １ １ ８ ５ ８ Ｕ／ ｍＬ，有效组分Ｅ ｒ Ａ由对照８ ３ ． ６ ％提高到８ ９ ％；ｅ ｒ ｙ Ｋ ￣ １ ］ ｅ ｒ ｙ Ｇ 两种基 因的表达 量显著提高 ，Ｊ ｔ ｅ ｒ ｙ Ｋ ／ ｅ ｒ ｙ Ｇ￣ Ｌ 值与有效组分Ｅ ｒ Ａ含量具有较好 的相关性 。结论 红霉素的合成及组分转化产生促进作用 。 关键词 ：糖 多孢红霉菌 ；红霉素 ；金属离子 ；组分转化 ；基 因表达 中图分类号 ：Ｑ ９ ３ ６ 文献标识码 ：Ａ ３ 种金属离子能通过调节菌种相关基 因的表达 ，对
Ａｔ ｔ ｈ ｅ ｓ ａ ｍｅ ｔ ｉ ｍｅ ， ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｘ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｇ ｅ ｎ ｅ ｅ ｒ ｙ Ｋ ａ ｎ ｄ ｍｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｇ ｅ ｎ ｅ ｅ ｒ ｙ Ｇ ｗｅ ｒ ｅ ａ ｌ ｓ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｉ ｅ ｄ ｉ ｎ ｓ ｈ ｋｅ ａ
红霉素发酵思路与信息
《玉米粉水解物作为红霉素发酵培养 基的研究》
试验结果：玉米粉水解物为碳源的发酵单 位和发酵指数分别比葡萄糖作碳源提高5. 8% 和19. 0%。玉米粉水解物可同时显著改善发 酵液的物理性质, 增加装料系数和放罐体积。 按目前玉米粉、葡萄糖、 成品的市场价格计 算 原料成本降低21%，综合生产成本26%。
《生物氮素瓶试验结果看对 发酵水平没有不良影响 ,合适的替代比例能提高发 酵水平;从大生产使用的情况看 ,使用生物氮素的罐 批很少出现提前化稀 ,放罐时发酵液粘度明显增大 , 不但有利于发酵的工艺控制和发酵单位的提高、稳 定 ,而且发酵液的预处理也十分有利。此外 ,其价格 相对黄豆饼粉较低 ,使用量少。因此 ,生物氮素的应 用在提高红霉素发酵水平、降低原材料成本方面是 具有潜力的 ,有良好的推广应用价值。
控制参数
(5)发酵液热度与搅拌功效、氮源补人量及培养温度 有关。通过减慢搅拌转速、改变搅拌叶型式、降低 罐温、增加有机氮源补量，滴加氨水等能提高发酵 液的教度。但热度过高会影响 溶解氧的浓度，单位 明显下降，所以必须因地制宜进行发酵工艺控制。 (6)泡沫与消沫：因发酵培养基有黄豆饼粉，故在培 养基消毒及通争气时泡沫较多。一 般以植物油(豆 油或菜油)做消沫剂，不宜一次多量加入。
《红霉素发酵生产后期的调控研究》
在发酵后期向发酵液中加入适量的A TP、 硫 酸镁、 柠檬酸和 L2蛋氨酸时 ,对提高发酵液 的生物效价和 ErA 的相对百分含量有较明显 的积极作用.研究发现 ,每 100ml 发酵液中添 加上述物质的最优组合为:A TP为 0. 005 g、 硫酸镁为 0. 18 g、 柠檬酸为 0. 16 g 和 L2蛋 氨酸为 0. 02 g 。
菌种选育方向
国产琥乙红霉素颗粒质量分析
国产琥乙红霉素颗粒质量分析张琼;娄志红;张肖宁【摘要】Objective To evaluate the quality status of erythromycin succinate granules.Methods According to the general requirements of national drug assessment programs,the statutory testing methods combined with the exploratory researches were used to research on the quality of 191 batches of erythromycin succinate granules from fourteen production enterprises systematically,based on the components of drug substances and drug products,the related substances,such as free erythromycin,combined with the stability and raw material compatibility test,and the analysis of the quality differences of different enterprise products.Results The statutory tests showed that the pass rate of the 191 batches of erythromycin succinate granules was 99.5％.Exploratory research revealed that the current standard components lacked the related substances and checking method of free erythromycin,leading to poor quality control.Conclusion The overall quality of the domestic erythromycin succinate granules were good,but the quality standard needs to be improved.%目的综合评价琥乙红霉素颗粒的质量现状.方法采用现行法定标准检验结合探索性研究结果,对市场上14家企业生产的191批琥乙红霉素颗粒的质量进行系统比较,通过对原料药和制剂组分、有关物质、游离红霉素等的考察,结合稳定性和原辅料相容性试验,分析不同企业产品的质量差异.结果法定标准检验191批琥乙红霉素颗粒,合格率为99.5％;探索性研究显示,法定标准中组分、有关物质及游离红霉素检查项的缺失,导致质量控制不到位.结论国内琥乙红霉素颗粒整体质量一般,现行质量标准有待提高.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2018(043)003【总页数】7页(P269-275)【关键词】琥乙红霉素颗粒;质量分析;组分;有关物质;游离红霉素【作者】张琼;娄志红;张肖宁【作者单位】黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080;黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080;黑龙江省食品药品检验检测所,哈尔滨150080【正文语种】中文【中图分类】R978.1;R917琥乙红霉素为红霉素的乙酰琥珀酸酯，在胃酸中较红霉素稳定。
关于琥乙红霉素合成工艺的研究
关于琥乙红霉素合成工艺的研究作者：王英杰来源：《中国石油和化工标准与质量》2013年第02期【摘要】目的研究关于琥乙红霉素的合成工艺。
方法对近几年的文献资料进行归纳总结。
结果以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂进行合成，并寻找适宜的反应条件。
合成的产物使用薄层色谱或者红外光谱以及测熔点等方法进行检验。
结果所合成的产物质量以及生物学效价都符合药典标准，并且产率达到90%。
结论以琥珀酸酐和硫氰酸红霉素为起始原料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成的产率可达90%以上。
此合成方法不仅反应条件温和，反应原料廉价易得，反应易控制，且合成的副反应也较少。
因此，是一项非常有价值的合成工艺，值得在工业制备上进行推广。
【关键词】琥乙红霉素合成工艺进展分析大环内酯类抗生素是由于分子结构中含有大环的内酯而得名，以红霉素为典型代表[1]。
琥乙红霉素是大内脂抗生素，为红霉素的琥珀酸与乙醇形成的脂类。
对肝脏的毒性低且耐酸性小，在胃酸中比红霉素更加稳定，不同年龄阶段的患者可以服用。
近几年，用半化学合成法以红霉素为原料合成了很多抗生素新品种[2]。
其中以红霉素与琥珀酸单乙酯酰氯为原料进行反应是琥乙红霉素广泛使用的合成方法[3-5]。
有资料表明，硫氰酸红霉素和红霉素相比，价格较便宜，而硫氰酸红霉素可以在一定条件下转变为红霉素。
因此本次研究选用了琥珀酸酐和硫氰酸红霉素作为起始运料，以四氢呋喃和丙酮为反应溶剂，合成琥乙红霉素。
先将合成的过程以及产率等结果大致报道如下。
1 实验过程1.1 实验仪器和试剂仪器主要有电热鼓风干燥器，旋转式蒸发器（Z F Q-85A），水冲真空泵（S H Z-3），红外光谱仪（F T I RM1730），熔点仪（RY-1），玻璃气流干燥器。
主要的试剂有琥珀酸酐（化学纯），硫氰酸红霉素（工业品），二氯亚砜（化学纯），碳酸钾（化学纯），磷酸二氢钠（化学纯）。
1.2 制备琥珀酸单乙酯将50ml乙醇和25g琥珀酸酐放入三口烧瓶中，并搅拌均匀，加热回流2小时，减压蒸馏以收集馏分。
药物化学简答题
抗生素1.抗生素按化学结构可分为哪几大类各举一例药物;1β-内酰胺抗生素:青霉素,氨苄西林,阿莫西林2四环素类抗生素:四环素3氨基糖苷类抗生素:阿米卡星,庆大霉素4大环内酯类抗生素:红霉素,罗红霉素,阿奇霉素5其他:氯霉素2.简述青霉素对酸、碱、酶的不稳定性,试以反应式表示;1在强酸条件下或氯化高汞的作用下,β-内酰胺环发生裂解,生成青霉酸,青霉酸与水生成青霉醛酸,青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛;另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻唑酸,在分解为D-青霉胺和青霉醛;在弱酸pH=4的室温条件下,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛;2在碱性条件下,碱性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸,青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛;3在β-内酰胺酶的作用下,酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻,生成青霉酸青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛;3.简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法;1耐酸青霉素的设计原理:天然青霉素V的6位酰胺侧链上连有吸电子基,可阻碍电子转移,避免分子内重排,增加了对酸的稳定性;为寻找耐酸青霉素提供了基本思想,即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等电负性原子,从而合成了一系列耐酸的青霉素;2耐酶青霉素的设计原理:通过改变6位侧链,引入立体障碍大的基团,可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用,同时可以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转,迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型,降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性,从而保护了分子中的β-内酰胺环;3广谱青霉素的设计原理:对G+菌的作用低于青霉素G,但对G-菌却显示较强的抑制作用;分析原因是由于其侧链为亲水性;受之启发,合成一系列含有NH2,COOH,SO3H的侧链的半合成青霉素;4.为什么青霉素G不能口服而青霉素V却可以口服为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型青霉素G在酸性条件下不稳定,易发生重排而失活;因此不能口服,通常将其做成钠盐或钾盐注射使用,但其钠盐或钾盐的水溶性碱性较强,β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸,失去抗菌活性;因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用;青霉素V:具有耐酸性,不易被胃酸破坏;5.奥格门汀是由哪两种药物组成说明两者合用起增效作用的原理;临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀,可使阿莫西林增效130倍,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染;阿莫西林为半合成的光谱青霉素,通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用,但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活;克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂,可与多数β-内酰胺酶牢固结合,可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化,用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染;6.简述天然四环素类抗生素的不稳定性,并说明四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用的原因;1天然四环素具有易产生耐药性,化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点;不稳定部位为C-6位的羟基和C-4位的二甲胺基;在酸性条件下,C-6上的羟基和C-5α上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物;在pH2-6条件下,C-4二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化,生成差向异构体;4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物;在碱性条件下,C-6上的羟基形成氧负离子,向C-11发生分子内亲核进攻,经电子转移,C环破裂,生成无活性的具有内酯结构的异构体;2分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基,在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物;四环素类抗生素能和钙离子形成黄色的络合物沉积在骨骼和牙齿上,小儿服用后会发生牙齿变黄色,孕妇服用后其产儿可能发生牙齿变色、骨骼生长抑制;因此小儿和孕妇应慎用或禁用;7.试从红霉素的不稳定性说明半合成红霉素药物的设计原理,并举出两例药物;结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基,因此在酸性条件下不稳定,易发生分子内的脱水环合;在酸性液中,C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基,再与C-8上氢消去一分子水,生成8,9-脱水-6,9-半缩酮衍生物;然后C-12上的羟基与C-8-C-9双键加成,进行分子内环合,生成6,9,-9,12-螺旋酮;2①早期对红霉素的结构修饰主要是将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物目的是增加红霉素的稳定性和水溶性;红霉素乳糖醛酸盐、琥乙红霉素②后期主要是针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造;在红霉素在酸降解反应中,参与反应的基团有C-9酮,C-6羟基,C-12羟基和C-8氢,因此结构修饰主要在这些部位进行;罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素8.氨基糖苷类抗生素有哪些共性为什么氨基糖甙类抗生素易产生耐药性1共同特点:①结构:含氨基糖,碱性多元醇②抗菌谱:广谱,对G-菌的作用强于G+③作用机制相似:抑制核糖体蛋白质的合成④副作用相同,听觉毒性,肾毒性⑤易产生耐药性;2一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶,使氨基糖苷类抗生素灭活;包括氨基糖苷磷酸转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷腺苷转移酶;这些酶的作用均使卡那霉素失去活性;9.为什么红霉素口服后生物利用度极低水溶性小,只能口服,但在胃酸中不稳定,易分解迅速失去活性;合成抗菌药1.什么是抗菌增效剂简述各类抗菌增效剂的作用原理,说明SMZ常和TMP组成复方制剂使用的原因;①抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时,所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和;②磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于叶酸合成途径中的不同酶,在和磺胺药物一起合用时,对细菌的代谢途径产生双重阻断作用,从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍,同时对细菌的耐药性也减少;磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸PABA极为相似,与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,生成无功能的伪二氢叶酸,从而抑制细菌的生长繁殖;③甲氧苄啶tmp与磺胺甲恶唑smz合用,可使其抗菌作用增强数倍至数十倍;甚至有杀菌作用;而且可减少耐药菌株的产生;还可增强多种抗生素如四环素、庆大霉素的抗CH3ONa菌作用;2.简述磺胺类药物的构效关系;①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构;即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位,在邻位或间位无抑菌作用;②芳氨基的氮原子上一般没有取代基,若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效,如RCONH-,R-N=N-,-NO2等基团,否则无效;③磺酰胺基的氮原子上为单取代,大多为吸电子基团取代基,可使抗菌活性有所加强;吸电子基团可以是酰基,也可以是芳香杂环;N,N-双取代化合物一般丧失活性;④苯环若被其它芳环或芳杂环取代,或在苯环上引入其它基团,抑菌活性降低或丧失;⑤磺胺类药物的酸性离解常数p K a与抑菌作用的强度有密切的关系,当p Ka值在~时,抑菌作用最强;心律失常1.抗心律失常药物的作用机理:抗心律失常药物的作用机理,主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道,改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征,其途径主要有以下四种:1降低自律性2减少后除极与触发活动3改变膜反应性而改变传导性4改变有效不应期及动作电位时程减少折返;2.抗心律失常药的分类通常依Vaugha Williams法,将抗心律失常药分为四类:①I类为钠通道阻滞剂,I类还可进一步分为:IA:奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺,降低去极化最低速率,延长动作电位时程; IB:利多卡因、妥卡尼、美西律,降低去极化最大通量,缩短动作电位时程;IC:氟尼卡、普罗帕酮、莫雷西嗪,降低去极化最大速率,对动作电位时程无影响②Ⅱ类为β-受体阻断剂:普萘洛尔,抑制交感神经活性③III类为延长动作电位时程药物:碘胺酮、托西溴苄铵、索他洛尔,抑制钾离子外流,延长心肌动脉电位时程④Ⅳ类为钙拮抗剂:维拉帕米,抑制钙离子缓慢内流;3.降血脂药物分类A.降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物:1胆汁螯合剂:考来烯胺2强甲戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶抑制剂:他汀类,洛伐他汀;B.降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物:1苯氧乙酯类药物:氯贝丁酯2烟酸及其衍生物:烟酸一种维生素维生素B5或者维生素PP;甾体激素药物1.如何对雌二醇结构改造而获得口服或长效雌激素①17位乙炔化之后得到炔雌醇②进一步将3-位酚羟基改造成为环戊醚,得炔雌醚;③尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚;④目的是便于口服、能够长效、作用专一、副作用少2.同化激素的临床用途及主要副作用是什么1睾丸酮类及甲睾酮类,氢睾酮及氢甲睾酮类,19-去甲睾酮类,雄甾杂环、扩环类及其他;2雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用;雄性活性的结构专一性很强,对Testosterone的结构稍加变动,可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加,如19去甲基, A环取代, A环姘环等修饰,未能得到无雄性活性的药物 ;3.半合成孕激素有几种结构类型各自的先导化合物分别是什么试述其结构改造方法;1孕酮类孕激素: 17-黄体酮,经乙酰化后口服活性增加黄体酮;17-乙酰氧基黄体酮的6-甲基衍生物,即醋酸甲羟孕酮;△6-6-甲基衍生物,即醋酸甲地孕酮;及△6-6-氯衍生物,即醋酸氯地孕酮219-去甲睾酮类孕激素:炔孕酮,17位引入乙炔基Testosterone;炔诺酮,除去19位甲基Ethisterone,左炔诺孕酮,引入C-18甲基炔诺酮;4.天然肾上腺皮质激素的结构特点;①孕甾烷基本母核和含有△4-3, 20-二酮、21-羟基功能基,11-位含有羟基或氧②17位含有羟基时为可的松类化合物③无羟基时为皮质酮类化合物降血糖药物的分类1.胰岛素类似物:胰岛素;2.胰岛素分泌促进剂:1磺酰脲类降糖药:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,格列美脲2非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈;3.胰岛素增敏剂:1双胍类降糖药:二甲双胍2噻唑烷二酮类降糖药:马来酸罗格列酮;4.α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖;1.胰岛素分泌促进剂按化学结构主要分为哪几类请分别举例说明;①磺酰脲类降糖药:第一代:甲苯磺丁脲,氯磺丙脲;第二代:格列本脲:格列吡嗪;第三代:格列美脲②非磺酰脲类降糖药:瑞格列奈骨质疏松治疗药物抑制骨吸收:降钙素,雌激素,二磷酸盐类,阿普黄铜;刺激骨形成的药物:氟制剂,甲状旁腺激素;1.激素及相关药物:降钙素,依普黄酮;2.双膦酸类药物:阿仑膦酸钠;抗病毒药物按作用机制分类,抗非逆转录病毒药物主要分为几类各举一例药物;①抑制病毒复制的药物:盐酸金刚烷胺②影响病毒核酸复制的药物:碘苷③影响核糖体翻译的药物:酞丁安抗肿瘤药物1.试述抗肿瘤药物的主要类别,每类举出两个常用药物;1直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物:环磷酰胺、噻替派2干扰DNA合成的药物:甲氨喋呤、氟尿嘧啶3抗有丝分裂药物:长春碱,紫杉醇4基于肿瘤生物学机制的药物:甲磺酸伊、马替尼、硼替佐米;2.抗肿瘤药的作用原理:①针对肿瘤细胞生长快的特点,作用于细胞进行分裂的过程②选择性差,骨髓抑制,胃肠道反应,免疫抑制;3.为什么环磷酰胺比其它氮芥类药物的毒性小环磷酰胺是利用前药化原理设计出来的药物;由于氮原子上连有吸电子的磷酰基,降低了氮原子的亲核性,因此在体外对肿瘤细胞无效;进入体内后,由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同,导致代谢产物不同,在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物,而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶,代谢途径不同,经逆Michael加成反应生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者经非酶水解生成去甲氮芥,这三个代谢产物都是较强的烷化剂;因此环磷酰胺对正常组织的影响较小,其毒性比其它氮芥类药物小;4.抗代谢抗肿瘤药物的设计原理是什么试举一例药物说明;抗代谢药物的开发思路:抗谢物的结构与代谢物很相似,且大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得,干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用,从而抑制肿瘤细胞生存和复制;代谢拮抗---采用电子等排的原理,改变基本代谢物的结构,使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用,抑制酶的催化作用;或干扰基本代谢物的被利用,形成伪生物大分子,导致致死合成;5.抗肿瘤抗代谢物有哪些种类各举一例药物;1嘧啶拮抗剂如:氟尿嘧啶2嘌呤拮抗剂如:巯嘌呤3叶酸拮抗剂如:甲氨喋呤;6.抗代谢药物的共同点:①结构②作用机制:细胞周期特异性药物③作用特点:主要用于白血病④副作用多:骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制;复方新诺明为什么合用ＳＭＺ与ｔｍｐ主要药理作用是通过双重阻断机制阻断细菌四氢叶酸合成路径来发挥协同抗菌作用SMZ抑制二氢蝶酸合成酶,TMP抑制二氢叶酸合成酶。
年产400吨红霉素的工艺设计
年产400吨红霉素的生产工艺设计制作人：王正红学号：4班级：生物工程091班指导老师：康小虎制作日期：目录一红霉素的研究现状 (3)红霉素的理化性质 (3)红霉素的特性 (4)红霉素的发展阶段 (4)红霉素的发酵发展现状 (4)生产概况 (5)销售概况 (6)前景预测 (6)二．立题依据（提出问题，解决问题） (7)材料与方法 (7)诱变方法 (8)三红霉素的生产工艺 (8)本设计的工艺原则和流程的确定 (8)菌种选择与培育 (9)培养基的种类及各种成分 (9)发酵条件的控制 (12)提取工艺 (14)四物料衡算......................................................... 错误!未定义书签。
总物料衡算............................................................................................... 错误!未定义书签。
发酵车间物料衡算 (15)提取车间物料衡算................................................................................. 错误!未定义书签。
热量衡算................................................................................................... 错误!未定义书签。
五设备选型及尺寸计算 ................................... 错误!未定义书签。
设备结构的工艺设计............................................................................... 错误!未定义书签。
基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告
基于成本理念的琥乙红霉素生产工艺改进研究的开题报告一、研究背景与意义琥乙红霉素是一种广谱的抗生素，已经被广泛用于治疗许多细菌感染。
琥乙红霉素目前仍然是世界上最主要的抗生素之一。
然而，琥乙红霉素的生产成本高，主要原因是生产过程中需要大量使用昂贵的酵母提取物作为营养基质，并且生产过程中还存在一些难以控制的工艺难题，如产生的二次代谢产物、碳源过剩等。
因此，研究琥乙红霉素的生产工艺改进，降低生产成本，具有十分重要的现实意义和科学价值。
二、研究内容本研究将基于成本理念，采用生产工艺优化和代谢调控等策略，改进琥乙红霉素的生产工艺。
具体来说，研究内容包括以下几个方面：1. 优化琥乙红霉素的发酵条件，包括发酵时间、温度、酸碱度、氧气含量等，以提高产量和降低生产成本。
2. 通过改变营养基质组成，如调整碳源和氮源比例，降低代价高昂的酵母提取物的使用量，提高琥乙红霉素的生产效率和经济效益。
3. 利用代谢调控策略，包括基因工程、生理学调控等手段，提高琥乙红霉素的合成速率、防止二次代谢产物的生成等，实现琥乙红霉素的规模化生产。
三、研究方法本研究将采用实验室比较法和统计学分析等方法，对琥乙红霉素的生产工艺进行系统地优化和改进。
具体的研究方法包括：1. 构建琥乙红霉素生产菌株，并通过基因工程手段调节琥乙红霉素生物合成途径。
2. 通过批式试验和连续式试验等方法，对琥乙红霉素的发酵条件进行系统的优化和改进。
3. 通过代谢工程手段，实现对琥乙红霉素二次代谢产物的防止和合成速率的提高。
4. 对琥乙红霉素的生产工艺进行成本分析，评价生产过程中的经济效益。
四、预期成果本研究预期能够通过生产工艺优化和代谢调控等策略，实现琥乙红霉素生产工艺的改进，降低琥乙红霉素的生产成本。
具体而言，预期成果包括：1. 建立一套适用于琥乙红霉素生产的高效发酵工艺，实现产量和质量的提升。
2. 通过代谢工程手段，控制二次代谢产物的生成，实现琥乙红霉素的高效合成。
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进入结晶过程的第二个过程— ——晶体成长过程，笔者称 之为慢加过程。即在 70 分钟内根据投料量的不同，均匀加入 一定量的水，防止晶核包藏溶液和杂质，以及晶体磨损现象的 发生。然后搅拌保精一小时，使晶核充分成长为晶体。 结晶过程加水量曲线，如图 1。
定，是因为红霉素的结构中具有脱氧氨基己糖（
）而
显弱碱性所致。因此，在缩合反应过程中，要保持在弱碱性条 件下进行，滴加时要控制 pH≤10，也即要控制好丁二酸单乙 酯酰氯滴加速度和滴加量，防止游离的 CL-和 H+结合使反应 液呈酸性，防止局部酸化，防止 pH＜8。易将 pH 控制在 8～10 之 间为宜，一旦局部酸化，在酸性条件下，红霉素将发生水解。反 应方程式为：
中图分类号：Ｒ９１４．５
文献标识码：Ｂ
文章编号：１６７２－８３５１（２０１４）０３－０１０７－０１
目前，国内琥乙红霉素合成的主要工艺是以硫氰酸红霉 素为起始原料，经水解生成红霉素，红霉素和丁二酸单乙酯酰 氯在具有 K2CO3 的四氢呋喃溶液中进行缩合反应，生成琥乙 红霉素，最后经结晶等工艺制得琥乙红霉素成品。
红霉素 H— —+ —H2→O 脱水红霉素 — —H+—H→2O 红霉素糖胺+红霉糖 笔者在实验中总结出缩合反应滴加丁二酸单乙酯酰氯的 曲线如下：
图 １ 结晶过程加水量曲线 2.2 温度的影响：由于琥乙红霉素的结晶过程是一个放热过 程，要放出大量的结晶热。因此，温度对晶体成长的两个过程 影响较大，温度较高不利于结晶。
2.1 沉淀剂— ——水的影响：结晶过程是固体物质以晶体的状态 [6]国家药典委员会.中国药典[S].第 2 部，卫生部药典委员会，
从蒸气、溶液或熔融物质中析出的过程。琥乙红霉素生产的结 2010.
旦反应温度过高，正反应不完全，有关物质含量将过高。有关 中国抗生素杂质，2008，33（9）：570-573.
物质是琥乙红霉素一项重要检测项目，《中国药典》（2010 版） [3]陈悦.反向 HPLC 分析硫氰酸红霉素的相关物质及主组分含
规定琥乙红霉素有关物质≤5%。所以，控制好缩合反应温度极 量[J].中国药学杂质，2007，42（23）：1822-1826.
热反应，反应生产的氯化氢还会和 K2CO3 发生酸碱中和反应， 参考文献
中和反应也是一个放热反应。反应方程式为：
[1]陈永惠，张珩，等.琥乙红霉素合成研究[J].生物与化学工业，
K2CO3+HCL→H2O+CO2↑+Q
2005，（9）：18-19.
因此，缩合反应温度过高极不利于反应向正方向进行。一 [2]杨亚莉，王晨，等.国产琥乙红霉素组分及有关物质分析[J].
酯酰氯（
）的结构中具有游离的氯离子（CL-）易
和游离的氢离子（H+）结合，而红霉素在弱碱性条件下比较稳
晶过程采用的是“水析”结晶法。也即向缩合反应液中加入水， 使不溶于水的琥乙红霉素，从与水互溶的溶液（四氢呋喃）中 解析出来。因此，作为沉淀剂的水的滴加速度、滴加量、加法对 结晶过程的影响至关重要。
结晶开始时，首先向溶液中加入一定量的水，先使（一定 量）琥乙红霉素从结晶的稳定区跃入介稳区，停止加水，使晶胚 形成晶核，这是成核过程，也称快加过程。在成核过程中采用快 加水的方法以及加水量的多少、加水的时间长短、停止快加时 间的长短，都是根据结晶过程的理论，在实验中总结出来的。
笔者在实验中总结出，结晶过程开始时控制温度不超过 30℃，使温度有一个逐渐降低的趋势。放料前控制温度不超过 18℃为宜。
结晶温度曲线，如图 2。
图 ２ 结晶温度曲线
总之，影响琥乙红霉素合成的因素很多，通过以上控制，
琥乙红霉素收率达到了 96%，质量符合《中国药典》（2010 版）
1.2 反应温度的影响：缩合反应是一个可逆反应，又是一个放 的规定。
为重要。
[4]柳小强.红霉素的发酵液过滤工艺的研究与改进[J].西北大
笔者在实验中总结出，易将反应温度控制在 15～30℃之间 工程硕士论文，2008：11.
为宜，在此之间温度越低越好。
[5]崔亚放.陶瓷膜集成技术处理红霉素发酵液实验研究[J].科
2 结晶过程的影响
技传播，2010，7（上）：87-88.
北方药学 2014 年第 11 卷第 3 期
107
·医药论Байду номын сангаас·
影响琥乙红霉素合成的主要因素
徐小安 任 静（西安利君制药有限责任公司 西安 ７１００７７）
摘要：揭示国内琥乙红霉素合成的两个主要环节，缩合反应和结晶过程。进一步揭示影响两个环节的主要因素，并总结绘制出坐标图。 关键词：琥乙红霉素合成 主要因素