在中药注射剂安全性再评价工作中践行“质量源于设计”的思考
关于中药注射剂安全性及再评价的探讨
Ｋｅ ｒ ｓ Ｃ ｉｅｅｈ ｒａ ｄｃｎ ｎｅ ｔ ｎ；ｓｆｔ ；ｒ－ｖ ｌａｉｎ ｙｗｏ ｄ ： ｈｎ ｓ ｅｂ ｌｍｅ ｉｉｅｉｊｃｉ ｏ ａｅｙ ｅｅ ａｕ ｔ ｏ
中药 注射剂 的严 重 不 良反 应 和严 重 不 良事 件 ， 近 年 不时有 所发生 ， 其安 全性 受到各 界 的广泛关 注 ， 府 政
国家标准 的 中药 注射剂 有 １９种 ， 中 ５ ０ 其 ０种 为复方 制 剂 ， ３ 以上 中药 的注 射剂 有 ３ 含 种 ４种 ， 的注 射剂 所 有 含 中药多 达 ７～１ ０种 。就 中药 单 味 药而 言 ， 其化 学 成 分 就较 复杂 ， 则 １ 少 ０余 种 ， 则几 十种 ， 多 复方 制剂 的成
有 关 部 门 为 此 出 台 了 一 系 列 管 理 办 法 和 措 施 。 早 在
督， 建立和 完善 中药材 质量评 价体 系。
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中药 注 射 剂 的 处 方 通 常 比 较 复 杂 。 目前 我 国列 入
２０ ０ ６年初 ， 国政 协 的 ２ 全 ０位 医 药 卫 生 界 委 员 就 联 合
Ｄｉｃ ｓｉｎ ｏ ａｅｙ ｏ ｉ ｅｅＨｅ ｂ ｌ ｅ ｉｉ ｅＩ ｊｃｉｎ ｓｕ ｓ ｎ Ｓ ｆｔ ｆＣｈｎ ｓ ｒ ａ ｄｃｎ ｎ ｅ ｔ ｓ ｏ Ｍ ｏ
中药注射剂安全性问题的探讨及防范.doc
中药注射剂安全性问题的探讨及防范中药注射剂的安全性问题，是个复杂的系统工程，也是当前广泛关注的热点和亟待解决的难题，解决的途径需要种植、生产企业、使用单位、药品监督管理部门的共同努力与合作。
中药注射剂；安全现状；风险防范中医药是我国几千年传统文化的结晶，在我国医药产业所占比重很大。
中药制剂品种不断增多，在抗病毒、心血管、跌打损伤等领域应用广泛，疗效也得到充分肯定和广泛赞誉。
但随着应用范围的不断扩大，有关中药及其制剂不良反应的报道越来越多，其安全性已引起国内医药界的广泛关注。
“鱼腥草注射液事件”、“刺五加注射液事件”、“双黄连注射液事件”等给中药注射剂带来极大的挑战，加上一些媒体的误导，使得人们认为原本“安全性”较高的中成药变得“不安全”了。
为使人们能正确认识和对待中药注射剂安全性问题，笔者从人们对中药注射液安全性认知度及中药注射剂研发过程、生产过程到临床应用等方面存在的问题作一探讨与分析，试图找出影响中药注射剂安全性的因素。
第一章中药注射剂安全性现状从2001年11月以来，国家药品不良反应监测中心为保证临床用药安全，在《药品不良反应信息通报》中就通报了清开灵注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液等8个中药注射剂存在严重不良反应，应注意使用方法。
葛根素注射液因发生急性血管内溶血等严重不良反应，国家药品监督管理局也要求对其药品说明书进行修订，增加“偶见急性血管内溶血”，同时暂停对其注册报批。
同时，有人对有关中药引起的392例不良反应病例报告分析，注射剂就有302例，占77.04％；内服中成药有81例，占20.66％；内服草药7例，占1.79％；外用2例，占0.51％。
另有学者对我国1990年～1999年间发生的1291例次中药不良反应的文献分析发现注射剂有718例次，占55.62％[1]。
第二章产生中药注射剂安全性问题的因素2.1药材因素:药材的分布和生产受产地、采收季节、土质等生态条件的影响，不同来源的同一药材质量差别比较大，有效成分及杂质的含量也不同，不但影响中药注射剂的质量控制，同时可能产生不可预知的不良反应。
中药注射剂安全性再评价工作一体化研究思路
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4、清开灵注射液药学研究可能存在的问题提示 、 1、水牛角和珍珠母水解情况与动物蛋白和动物成分残留密切相关，需要着重考察。
2、大分子物质可能是清开灵注射液的致敏原之一，过滤工艺要重点考察。 3、处方中的稳定性差，符合《原则》要求的稳定性考察难。
4、由于涵盖植、动、矿物药物大类物质成分和质量研究满足《原则》要求较难，需要
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4、鉴于安评工作的社会性、复杂性、长期性，现在的一定是较高标准，其 、鉴于安评工作的社会性、复杂性、长期性，现在的一定是较高标准， 目的就是让企业知难而退，积极承担责任。 目的就是让企业知难而退，积极承担责任。至于未来的审评标准应该是一个 与时俱进，动态变化的过程。 与时俱进，动态变化的过程。 5、药学物质基础，非临床一般药理，临床剂量探索等基础研究内容是企业 、药学物质基础，非临床一般药理， 在本次安评中必须弥补的最基本功课。但在操作和方案设计中如何按《原则》 在本次安评中必须弥补的最基本功课。但在操作和方案设计中如何按《原则》 要求体现，将挑战研究者的智慧、 要求体现，将挑战研究者的智慧、专家资源的把控和方案与标准对接切口设 计的能力。 计的能力。
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2、生脉注射液工艺优化为例分享系统设计的思路 、
临床数据采集 过敏标本采样
风险信号研究 毒害及过敏模型建立 血清药、毒理 毒害物质及过敏原
分段供试验样品 疑似致敏原或毒害物 物质基础
临床
非临
优化工艺
药学
临床：META、综合评价、采集过敏者血清 临床： 、综合评价、 非临：特异性介质分子、特异性效应细胞、敏感动物、 非临：特异性介质分子、特异性效应细胞、敏感动物、血清药理学 药学：主要指标，吐温－ 、大分子、热原、 药学：主要指标，吐温－80、大分子、热原、毒（害）物质 不同企业相同产品的物质基础和致敏情况研究一个捷径
中药注射剂质量与安全性问题的探讨材料(简单)
意义
避免患者使用过程中引起的疼痛， 避免患者使用过程中引起的疼痛，血 钾偏高，造成电解质平衡失调。 钾偏高，造成电解质平衡失调。 避免患者使用后重金属中毒
备注
有的品种仅有溶 避免药物在使用过程中产生对血管、 避免药物在使用过程中产生对血管、 血检查 肌肉的刺激性， 肌肉的刺激性，避免红细胞溶血和凝 聚现象及毒性反应。 聚现象及毒性反应。
避免药物在使用过程中外来微生物引 起患者发烧、染菌等现象。 起患者发烧、染菌等现象。 检查成品中是否因制剂过程中引入外 来杂质。 来杂质。 保证产品剂量准确，疗效稳定可靠。 保证产品剂量准确，疗效稳定可靠。 控制产品的均一性、 控制产品的均一性、稳定性和可控 从而保证产品的安全、有效。 性。从而保证产品的安全、有效。 新药必须有此项
不 溶 性 微 粒
— — — + +
重 金 属 与 砷 盐
— — — + +
蛋 白 质
鞣 质
树 脂
草 酸 盐
钾 离 子
可 见 异 物
1977 1985 1995 2000 2005
+ + + + +
+ + + + +
— — — + +
— — — + +
— — — + +
— — — + +
— — — + +
二、对现代中药注射液质量控制的认识
1、目前中药注射液质量控制项目的内容分析 、 “安全”、“有效”、“可控”是药品研发的基本 安全” 有效” 可控” 要求，目前中药注射液的全检包括十多个项目，这些检 要求，目前中药注射液的全检包括十多个项目， 查项目的设置，为中药注射液的可控性提供了前提保证， 查项目的设置，为中药注射液的可控性提供了前提保证， 为产品的安全性和有效性奠定了基础。 为产品的安全性和有效性奠定了基础。现将相关项目简 要分析如下。 要分析如下。
中药注射剂安全性再评价工作一体化研究思路
行业自律机制建设
倡导并推动中药注射剂生产企业建立行业自律机制，自觉遵守国家法律法规和监管要求，确保产品质 量和安全。
鼓励中药注射剂生产企业加强内部管理，完善质量管理体系，提高风险控制能力，确保产品全生命周期 的安全性和有效性。
支持行业协会、学术团体等社会组织发挥桥梁纽带作用，加强行业自律和规范发展，推动中药注射剂产 业的健康可持续发展。
03 一体化研究思路构建
整体框架设计
1 2
明确研究目标
确立中药注射剂安全性再评价的整体目标，包括 全面评估风险、提升质量控制水平、促进临床合 理用药等。
制定研究计划
根据研究目标，制定详细的研究计划，包括研究 内容、研究方法、时间进度、人员分工等。
3
构建评价体系
建立科学、全面、客观的中药注射剂安全性评价 体系，包括评价指标、评价标准、评价方法等。
数据处理
采用先进的数据处理技术和方法，对采集到的数据进行清洗、整理、分析等处理，提高数据的质量和 利用率。
结果分析与解读策略
结果分析
根据评价标准和数据处理结果，对中药注射剂的安全性进行全面分析，包括药品成分Βιβλιοθήκη 疗效、不良反应等方面。解读策略
制定科学、合理的解读策略，对分析结果进行客观、准确的解读，为中药注射剂的安全性再评价提供有力支持。 同时，加强与相关部门的沟通和协作，共同推动中药注射剂的安全性再评价工作。
04 具体实施方案制定
评价标准与方法选择
评价标准
制定科学、全面、客观的中药注射剂 安全性评价标准，包括药品质量、临 床疗效、不良反应等方面。
方法选择
采用多种评价方法进行综合评价，如 文献研究、实验研究、临床研究等， 确保评价结果的准确性和可靠性。
关于中药注射剂用药安全性的思考
关于中药注射剂用药安全性的思考对中药注射剂不良反应发生的原因进行分析和思考,从深化物质基础研究、提高质量标准、加强作用机理研究和临床用药指导以及对中药注射剂的监管等方面,阐述了提升中药注射剂安全性的相关思考,为增强中药注射剂的安全性、质量可控性和临床合理用药提供思路。
标签：中药注射剂;安全性;合理用药随着全球中医药热的兴起,对传统中医药的使用日益增多。
中医药的特有剂型——中药注射剂已广泛应用于临床,并取得了较好疗效。
我国从1954年第一个中药注射剂柴胡注射液问世至今,已批准生产的中药注射剂约109种[1]。
2008年销量前十名的中成药品种中中药注射剂占6种。
目前中药注射剂年销售额已超过200亿元,年使用4亿人次,已成为临床疾病治疗的独特手段[2]。
与此同时,有关中药注射剂引起不良反应及死亡病例的报道也日益增多且呈上升趋势。
2006年以来,中药行业相继发生了鱼腥草、双黄连、刺五加、茵栀黄等产品的严重不良反应事件。
中药注射剂的安全性问题已引起广泛重视。
本文就举国关注的中药注射剂安全性问题阐述几点思考。
1思考之一:不良反应产生的原因1.1药物因素中药材的质量受产地、采收季节、加工炮制、贮藏等多因素的影响。
药材质量的不稳定性,往往造成中药注射剂批次间质量的差异,而其成分的复杂性和致敏源(动植物蛋白质、生物大分子物质、热原等)的多样性又使得质量控制更为复杂。
因此,中药材的质量直接关系到中药注射剂的质量。
中药注射剂往往是由多种中药成分提取精制成的复方制剂,制备过程中的提纯、微粒控制和附加剂的使用等对不良反应的发生有着直接影响[3]。
如:在制备过程中常有少量的淀粉、色素、鞣质、蛋白质、绿原酸等杂质难以除尽,会以胶体形式存在于药液中,进入机体后极有可能作为半抗原与血浆蛋白结合成全抗原,引起过敏反应;为提高有效成分的溶解度、稳定性而加入的助溶剂、稳定剂等,也是发生不良反应的原因之一;此外,生产过程中由于操作环境洁净度不符合要求、操作不规范等,致使中药注射剂可能带入白点、白块、纤维等未被滤出的粒子,静脉注射后易导致刺激性炎症、刺激抗原性反应、微血管阻塞等不良反应的发生。
关于中药注射剂的质量和安全性的探讨
关于中药注射剂的质量和安全性的探讨摘要中药注射剂在我国临床上应用广泛。
但是，随着近年来有关中药注射剂的不良反应报告日益增多，由其引发的安全性问题也受到了社会各界的广泛关注。
本文通过分析中药注射剂的特点和发展现状，以期为提高中药注射剂的安全性提供可以借鉴的参考。
关键词中药注射剂安全性不良反应中药注射剂在《中国药典》中的定义是“药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂”。
中药注射剂可以说是我国独创的新剂型，它的出现改变了中药的传统给药方式，并在心血管疾病、抗肿瘤和抗感染治疗方面取得了较好的疗效[1]。
近年来，随着中药注射剂的发展及在临床上得到越来越广泛的应用，其相关不良反应的报道也开始逐渐增多。
例如，“鱼腥草注射液”、“复方蒲公英注射液”和“复方丹参注射液”等多个中药注射剂就曾因发生严重不良反应而被停止或暂停销售与使用[2]，中药注射剂相关安全性问题已引起社会各界的广泛关注。
本文希望通过分析中药注射剂的质量和安全性，为完善中药注射剂的质量标准和用药安全提供一些参考。
1 发展历史及现状中药注射剂最早出现于20世纪40年代，八路军野战卫生部卫生材料厂研制的“柴胡注射液”是已知投入临床应用的第一个中药注射剂。
临床实践表明，该药对流行性感冒等病症治疗有显著疗效。
20世纪50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种，《中国药典》1963年版二部也收载了2个中药注射剂品种（作为西药）。
20世纪70年代后，全国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除《中国药典》1977年版一部收载了23个中药注射剂品种之外，各省、市卫生部门还各自陆续制定了一些中草药制剂规范及标准，内收集了大量中药注射剂品种，仅见有资料报道的就达700余种[3]，但大部分为医院自制制剂，现几乎已全部淘汰。
20世纪80年代中期至90年代，中药注射剂研制再掀热潮并取得了可喜的成果。
中药注射剂安全性问题及对策
中药注射剂安全性问题及对策标签：中药注射剂；安全因素；研发思路中药注射剂是根据中药理论及中医临床实践证明确有疗效的药物或方剂，经提取和纯化制成的一种新剂型。
中药注射剂改变了中药传统的给药方式，药物直接进入肌肉或血液，发挥药效较快，便于临床应用，特别是在急重症及疑难疾病的治疗中取得了显著的临床疗效。
然而，近年来逐渐增多的不良反应事件，使民众对中药注射剂的质量甚至疗效产生了质疑?因此，开展中药注射剂不良反应调查分析，提出解决问题的思路与技术就显得十分必要。
1 中药注射剂安全性分析由于中药注射剂成分复杂，不少品种的有效成分尚不清楚，加之中药注射剂的组成多为复方，给产品制备和质量控制带来不少困难，严重影响了中药注射剂的临床安全性。
笔者通过调研分析，发现中药注射剂的不良反应与以下几个因素有关。
1.1 患者患者的个体差异是导致中药注射剂不良反应的首要因素[1]。
1.1.1 体质由于中药中含有蛋白质等成分，具有产生变态反应的基础，少数过敏体质的患者用了中药注射液后会产生严重的不良反应，甚至死亡。
有报道，复方丹参注射液引起的104例不良反应患者中有变态反应史的18例，其中17例有对其他药物（青霉素、链霉素、706代血浆等）发生变态反应的病史，1例患者在口服复方丹参片时曾发生口腔溃疡，但未予重视，数月后应用复方丹参注射液静脉滴注，导致过敏性休克[2]。
1.1.2 年龄与性别不同年龄、性别的个体对药物的吸收、分布、排泄和代谢不同。
一般来说，女性比男性的不良反应发生率高。
小儿尤其是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用及肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统及血脑脊液屏障发育尚未完善，因而易发生不良反应。
老年人的不良反应发生率较青年人高，且随着年龄的增加而增加，其原因与多种因素有关，如肝、肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感性增高；另外，老年人一般病种较多，合并用药也多，导致不良反应的发生几率增加。
1.2 生产过程目前，我国中药注射剂在生产过程中与安全性相关的因素主要有以下几方面[2]。
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ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ １ ８ ４ ２ ／ ｗ ｓ ｔ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ６ ． ０ ３ ４
质 量 源 于设 计 关键 质 量属 性
渐 认 识 到 质 量 不 能 仅 仅 通 过 检 验 来 保 证 药 品 的 质 量， 而 应 首 先 根 据 临 床 要 求 赋 予 药 品 特 定 的质 量 属
性， 然 后 在 深 入 了 解 生 产 工 艺 的基 础 上 ， 采 取 有 效
的 控 制 策 略 确 保 产 品质 量 。 Ｑ ｂ Ｄ 的基 础 是 科 学 认 知 和 风 险管 理 ，与 中 药 注 射 剂 安 全 性 再 评 价 的核 心 要 求 不 谋 而 合 。它 首先 强化 了从业 者 的风险 意识 ， 在研发 、 生 产 及 监 管 中 始 终 关 注 如 何 避 免 患 者 受 到 不 必 要 的伤 害 。其 次 ， Ｑ ｂ Ｏ提 供 了 一 套 方 法 学 ＾ ＾ ， 包 括 如 何 确 定 药 品关 键
摘 要 ： 现代制 药工业的质 量控 制理念从 “ 检验 放行 ” 经 历“ 过程 控制 ” 发展 到“ 质 量 源 于设 计 ”
（ Ｑ ｂ Ｄ） 。但 如 何 将 Ｑ ｂ Ｄ应 用 于 中 药研 发 、 生产和监管 ， 目前 尚 无 成 功 案例 。 中 药 注射 剂安 全 性 再 评 价 工作 客 观 上 为 系统地 践 行 Ｑ ｂ Ｄ创 造 了有 利 条 件 。本 文从 中药 注 射 剂 关键 质 量属 性 的 确 定 ， 关 键 物 料 属 性 和 关键 工 艺参 数 的识 别 ， 设 计 空 间 的 开发 ， 控 制 策 略 的制 定 以及 持 续 改进 ５个 方 面探 讨 了如 何 运
年 以来 ， 随着 Ｉ Ｃ Ｈ Ｑ ８ 、 Ｑ ９和 Ｑ１ ０相 继 发 布 ， 业 界 逐
开 发 设 计 空 间 ，如 何 制 定 有 效 的控 制 策 略 。最 后 ，
Ｑ ｂ Ｄ还 整 合 了 先 进 的质 量 工 具 ， 包 括 过 程 分 析 技 术 （ Ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ Ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｓ ｉ ｓ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｐ Ａ Ｔ） 、 试验设 计 、 统 计
设计 空 间
中图分 类号 ： Ｒ ２ ８ ８
文 献标 识码 ： Ａ
现 代 制 药 工 业 的 质 量 控 制 理 念 正 在 发 生 深 刻 变革 ， 从“ 检验放 行 ” 经历 “ 过程 控制 ” 发展 到“ 质 量 源于设计” （ Ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ ｂ ｙ Ｄ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ，Ｑ ｂ Ｄ） …。特 别 是 ２ ０ ０ ５
价基本 技术要求》 、 《 中药注射剂 安全性再评 价质量
ｋ
科 学技 术部 国家“ 重 大新 药创 制” 科技 重 大 专项 （ ２ ０ ０ ９ Ｚ Ｘ ０ ９ ３ １ ３ — ０ ３ ６ ） ： 先进 适 用技 术改 造 传统 中药产业 的技 术 平 台 ， 负责人 ： 瞿 海斌 。 通讯作 者： 刘雳 ， 高级工程 师， 主要 研 究方 向： 中药制药工程及质量控制技 术。
过程控制和风险管理等 。 中 药 行 业 有 其 自身 特 点 和 规 律 ， 不 能 机 械 地 套 用 化 学 药 品和 生 物 制 品 的做 法 。Ｑ ｂ Ｄ的 理 念 虽 然 得 到 业 界 的 广 泛 关 注 ，但 如 何 从 中 药 行 业 的 实 际 出 发， 在研发 、 生 产 和监 管 中 实 践 ， 尚无 成 功 案 例 。具 体来说 ， Ｑ ｂ Ｄ 涉及 到 ３个 核 心 问题 ： 其一 ， 如 何 将 临 床需 求转化 为 Ｃ Ｑ Ａ ｓ ；其 二 ，如 何 确 定 Ｃ Ｐ Ｐ ｓ和 Ｃ ＭＡｓ ， 并建 立 它们 与 Ｃ Ｑ Ａ ｓ 之 间 的关 系 ， 识 别 安 全 边界 （ 设计 空 间 ） ； 其三 ， 如 何 确 保 生 产 体 系 的 运 行
Ｃ ＭＡ ｓ以及 设 计 空 间 也 （ Ｃ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｐ ｒ ｏ ｃ ｅ ｓ ｓ Ｐ ａ ｒ ａ ｍ ｅ ｔ ｅ ｒ ｓ 。Ｃ Ｐ Ｐ ｓ ）
和 关 键 物 料 属 性 （ Ｃ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ Ａ ｔ ｔ ｒ ｉ ｂ ｕ ｔ ｅ ｓ ．
质量属 性 （ Ｃ ｒ ｉ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｑ ｕ ａ ｌ ｉ ｔ ｙ Ａ ｔ ｔ ｒ ｉ ｂ ｕ ｔ ｅ ｓ ， Ｃ Ｑ Ａ ｓ ） ， 如 何 确
始终处 于设计空 间 内。 目前 ， 多数 中成药 临床定位 不 清晰 ， 安 全 风险不 明确 ， 质 量标 准 与临床 用药 的 安 全 有 效 关 联 不 足 ，难 以确 定 Ｃ Ｑ Ａ ｓ ，因而 Ｃ Ｐ Ｐ ｓ 、
２ ０ １ ３ 第十五卷
第六期
＊Ｖ ｏ １ ． １ ５ Ｎ ｏ ． ６
在 中药注射剂安全 性再 评价工作 中 践 行“ 质 量源于设计＂ 的思考六
刘 雳 ， 瞿海斌 。
（ １ ． 正大 青 春宝 药 业 有 限公 司 杭 州 ３ １ ０ ０ ２ ３ ；２ ． 浙 江 大学 药 学 院 杭 州 ３ １ ０ ０ ５ ８ ）
Ｃ Ｍ Ａ ｓ ） ， 如何建立 Ｃ Ｐ Ｐ 、 Ｃ Ｍ Ａ与 Ｃ Ｑ Ａ 的关 系 ， 如 何
收稿 日期 ： ２ Ｏ １ ２ —１ ｌ 一１ ３
２ ０ １ ３ － ０ ９ －１ ７ 修 回 日期 ：
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２ ０ ０ ９年 国家 局 正 式 启 动 了 中 药 注 射 剂 安 全 性 再评 价 工作 ， 先后发 布 了《 中 药 注 射 剂 安 全 性 再 评