EGFR-TKI在非小细胞肺癌的热点问题 2014
EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌并发相关间质性肺病的诊治
导致 所统计 的 Ｉ Ｌ Ｄ发生率 增加 ； ②诊 断标准 不统 一 。Ｉ Ｌ Ｄ缺
乏特异性的诊 断证 据 ， 容 易导 致漏 诊及 误诊 。 因此 ， Ｉ Ｌ Ｄ诊 断标准和随访时 间的差异均 可能 造成 Ｉ Ｌ Ｄ发生 率统 计 的差
异。
二、 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断 目前 临床 上 没 有对 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ治 疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发 相 关 Ｉ Ｌ Ｄ制定 统 一 的诊 断标 准 ， 其 诊 断 主要 通过 患 者 Ｔ Ｋ Ｉ 用 药 史、 症状 和体征 、 胸部影像 学检查进行综合性判断 ， 见图 １ ， 但 肺组织活检依然 是最重 要 的诊 断依据 。然而 部分 患者 由于 病情危重且进展迅速 ， 通常难 以接受 或耐受纤 维支气 管镜 以 及肺穿刺活检 等有创检 查 ， 因此 症状 、 体 征 以及影 像学 检查 在Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断上具 有重要
・
７ ２・
中华肺部疾病杂志（ 电子版） ２ ０ １ ４年 ２ 月 第７ 卷第 １ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ ＪＩ ａ ｌ ｎ ｇＤ ｉ ｓ （ １ ￣ ｌ ｅ ｃ ｔ ｗ ｎ ｉ ｃ Ｆ Ａ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）Ｆ ｅ ｈ ａ ｍｒ ｙ ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ７， Ｎ ｏ ． １
态性导 致 的基 因易 感 性有 关 ， 但 亦 可能 是 以下 因素 所 致 ： ①研究人群 临床特征 和处 理方 式 的差异 。各 个 临床研 究 的 入排条件并 不相同。排除 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 患者 的研究 ， Ｉ Ｌ Ｄ的 发 生率 较低 。相反 ， 如在 研究 中存 在 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 ， 则 可 能
非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗失败后小细胞肺癌转化
ＮＳＣＬＣ Ｌ ｉ ｕ Ｘｉ ａ ｏ — ｑ ｉ ｎ ｇ ，Ｇｕ ｏ Ｗａ ｎ － ｆ ｅ ｎ ｇ ．Ｄｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｐｕ ｌ ｍｏ ｎ ａ ｒ ｙ Ｏｎ ｃ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，３ ０７ Ｈｏ ｓ ｐｉ ｔ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ Ｌ Ａ，
刘晓晴 郭 万峰
军 事 医 学 科 学 院 附属 解 放 军 ３ ０ ７医 院 肺 部 肿 瘤 科 （ 北京 １ ０ ０ ０ ７ １ ）
【 摘要 】 表皮生长因子受体 ． 酪氨酸激酶抑制剂 （ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 。 Ｔ Ｋ Ｉ ） 治疗晚期非小细胞肺癌 （ Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ ）
的耐 药分 子机 制逐渐 明 了，其 中小细胞 肺癌 （ Ｓ ＣＬ Ｃ） 转 化引发 了学者 极大 关注。 这种表 型转化和
ｅ ｍｐ ｉ ｒ ｉ ｃ ａ ｌ ｉ ｎ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ａｌ ｃ ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ ， ｎ ｏ ｈ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ － ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｅ ｖ ｉ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ｒ ｅ ｃ ｏ ｍｍｅ ｎ ｄ ．
【 Ｋ ｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ】Ｎ ｏ ｎ － ｓ ｍａ ｌ ｌ － ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； Ｅ ＧＦ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ； Ｓ ｍ ａ ｌ ｌ － ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； Ｄ ｒ ｕ ｇ ｅｓ ｒ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ
ｅｖ ｒ ｅ ａ ｌ ｅ ｄ ｇ ｒ ａ ｄ ｕ ａ ｌ ｌ ｙ ， ｏ ｎ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅｍ ｗａ ｓ ｓ ｕ ｒ ｐ ｒ ｉ ｓ ｉ ｎ ｇ － ＮＳＣＬ Ｃ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏｒ ｍａ ｔ ｉ ｏｎ ｉ ｎ ｔ ｏ ｓ ｍａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ
伏美替尼治疗EGFR基因突变非小细胞肺癌的研究进展
全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。
1 伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。
EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。
如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。
伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。
2 伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。
NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。
当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
非小细胞肺癌EGFR—TKI耐药预测生物标志物研究进展
ｌｎ ａｃｒ Ｎ Ｃ Ｃ 最具前景 的研究领域 。其 中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑 制剂 （ ｐ ｅ ｌ ｇｏ ｔ ｆｃ ｒ ｅｅｔ ｒｓ ｅ ｕ ｇｃｎｅ， Ｓ Ｌ ） ｅｉ ｒ ｒｗｈ ａｔ ｃｐｏ ｔ ｏｉ ｄ ｍａ ｏｒ ｒｙ ｎ ｋｎｓ ｈｂ ｏ， Ｇ Ｒ Ｔ Ｉ可延长患者无进展生存期并明显提高患者生活质量 ， ｉａｅｉ ｉｉ ｒ Ｅ Ｆ －Ｋ ） ｎ ｔ 然而耐药 已成为影响该类药物临床应用 的最 大障碍。因此对 Ｅ Ｆ －Ｋ 耐药机制 的研究 已成 为关注 的热点。现 已发现其耐 药可 能与受体 突变 、 Ｇ ＲＴ Ｉ 细胞 内信号 转导 相关蛋 白、 Ｇ Ｒ以外 的 Ｔ ＥＦ Ｋ受体介导 的通路活化等有关 。文 中就 Ｎ Ｃ Ｃ对 Ｅ Ｆ ．Ｋ 耐药机制 的最新研究进展进行综述 。 ＳＬ Ｇ ＲＴ Ｉ
Ｃ ｍ ａ ｄ 尸 ， ｕｈ ｕ３ ０２ ， ｕ ａ ， ｈｎ ） ｏ ｍ ｎ ， Ｊ Ｆ ｚｏ ５ ０５ Ｆｊ ｎ Ｃ ｉ ｉ ａ
［ ｂｔ ｃ ］ Ｗ ｔ ｄｅｅ ｉ ｉ ｔ ｉｏ ｈ ａ ｏ ｎｓ ｎ ｉｏｉ ｅａｉ ｎｅ， ｏ ｃｌ ｒ ｔ ｅ ｐ ａ ｂ— Ａ ｓ ａｔ ｉ ｅ ｒｎ ｇ ｓｎ ｅ ｔ ｇ ｅｓ ｄｂ ｌ ｃ ｂｈｖ ｒ ｆ ａｃｒ ｍ ｌ ｕ ｒａ ｅ ｄｔ ｒ ｙ ｓ ｅ ｒ ｈ ｐ ｓｈ ｔｔ ｐ ｈ ｅ ｉａ ｏｇａ ｌ ｏｏｃ ｅ ａｔｇｅ ｈ ａ ｈ
ｔｒ ｓ ｅｋｎ ｓ ｈｂｔｒ ｙ ｏｉ ｉａｅｉ ｉｉ ｎ ｎ ｏ
ＴＩ ＡＮ ｎ ｈ ａ ｒｖｅ ｎ Ｙａ — ｕ ｅ ｉｗｉ ｇ，ＹＵ ｎ — ａ ｇ，ＯＵＹＡＮＧ Ｚｏ ｇ ｙ ｎ Ｘｕｅ ｎ ｎ ｈ ｃ ｉ ｇ — ｏ ｇ ｃ ｅ ｋｎ
EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是针对EGFR突变的靶向治疗药物，在临 床治疗中具有重要作用。
egfr基因突变与TKI治疗的关系
01
EGFR基因突变可以促进肿瘤细胞的增殖、存活和转 移，与肺癌的发生和发展密切相关。
针对EGFR基因突变，不断研发新的TKI药物，提高疗效和降低副作用是未来的重要研究 方向。
开发多靶点抑制剂
针对肺癌中其他重要驱动基因如ALK、ROS1等开发多靶点抑制剂，以满足不同突变类 型的肺癌患者的治疗需求。
个体化治疗策略的优化
深化基因突变与疗效关系 的研究
进一步研究不同EGFR基因突变类型与TKI疗 效的关系，为个体化治疗提供更精确的依据 。
详细描述
点突变通常以单个碱基替换的形式出 现，如L858R和E746-A750del等。 这些突变与肺癌、结直肠癌等多种肿 瘤的发生和发展密切相关。
扩增
总结词
EGFR基因扩增是指EGFR基因在染色体上的拷贝数增加，导致EGFR蛋白过度表达，从而促进肿瘤生长和扩散。
详细描述
EGFR基因扩增在非小细胞肺癌中较为常见，尤其在腺癌患者中。EGFR基因扩增与TKI药物的耐药性发展也有关。
评估患者在使用TKI治疗过程 中的不良反应和耐受性，以 确保治疗的安全性和可持续 性。
疗效监测方法
影像学检查
通过CT、MRI等影像学检查，定期监测肿瘤大小的变化 ，以评估TKI治疗的疗效。
组织学检查
在条件允许的情况下，通过组织学检查对肿瘤进行病理诊 断和分子分型，有助于指导TKI治疗的选择和评估疗效。
感谢观看
特点
非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展
中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。
微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。
本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。
【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。
非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展
节 p21
-RAS 信号 传 导 通 路。NF
1通过增加鸟苷三磷酸降
[]
T790M 原 发 性 突 变 7 。 原 发 性 T790M 突 变 通 常 与
子 的 功 能 是 通 过 限 制 正 常 细 胞 中 的 RAS 活 性 而 发 生 的。
突变。1 1% 的 患 者 没 有 经 过 EGFR-TKI 治 疗 之 前 就 有
t
hnon
sma
l
lc
e
l
ll
ungc
anc
e
rF
i
r
s
t
r
a
t
i
on
g
gn
gene
EGFR-TKI sucha
sge
f
i
t
i
n
i
bande
r
l
o
t
i
n
i
b o
rs
e
c
ond
r
a
t
i
onEGFR-TKI sucha
sa
f
a
t
i
n
i
band
gene
da
c
omi
t
i
n
i
b a
r
ee
f
f
e
c
t
i
vei
nt
道不良反应加大,而且总体生存率方面并没有显 着 改 善
。
[
4]
奥希替尼 是 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 唯 一 批 准 的 第 三 代
EGFR 胞 内 酪 氨 酸 激 酶 被 EGFR-TKI
抑制后,其他酪氨酸 激 酶 受 体 形 成 异 源 二 聚 体, 代 偿 激 活
2014年NCCN非小细胞肺癌(NSCLC)指南解读
2014年NSCLC指南更新解读美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南不仅是美国肿瘤领域临床决策的标准，也已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。
目前2014年NCCN非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南已经更新到第三版（2014.V3），较2013年指南更新内容更广泛，通过这些更新也看到NSCLC的个体化治疗更加趋于规范和完善。
现邀请了解放军307医院刘晓晴教授和郭万峰副主任医师、北京大学肿瘤医院陈克能教授、朱广迎教授和于会明副主任医师分别就NSCLC指南中综合诊断和内科治疗、外科治疗及放射治疗部分的主要更新点进行解析。
一、诊断、随访更新及表述改变分子诊断2014年NCCN指南更强调分子诊断。
建议用足够的组织进行分子亚型分类，如可能，必要时考虑重复活检。
对于较少的组织样本，尤其是晚期NSCLC，免疫组化（IHC）检测应让位于分子诊断。
多数情况下，检测一个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1（TTF-1）]即足够。
对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐。
对ALK重排的人群特点删去了“倾向存在于年轻和晚期NSCLC患者中”，检测也不仅局限于肺腺癌。
建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK作为NSCLC 多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者（图1）。
对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它突变检测。
作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的L861突变和外显子18的G719突变。
TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。
图1 转移性NSCLC组织学亚型的确定随访大于10mm非实性或部分实性结节，低剂量CT随访3~6个月后，考虑外科切除的条件除大小增加外，补充了“实性成分增多”的内容。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
治疗新模式: FAST ACT-II 主要终点 – PFS (2012/6/22更新)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 GC-E (n=226) GC-P (n=225)
HR=0.57 95%CI=0.47-0.69 P<0.0001
PFS
6.0
0 0 2 4 6
7.6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 时间 (月)
法国生物标志物研究：对前10,000例NSCLC患者进行 常规EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA突变检测 和EML4-ALK基因融合评估的结果
患者特征 男性 N=10000 (%) 63.8
基因
EGFR HER2 KRAS BRAF
突变率 (或融合率) (%)
9.4* 0.9 26.9 1.6 2.6 4.0 0.9
吉西他滨(d1,8)+顺铂/卡铂 (d1)+安慰剂(d15-28); q4wks x 6个周期
安慰剂
PD
● 主要终点：PFS (独立审查委员会评估)
● 次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16 周未进展、安全性、QOL
Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
治疗新模式: FAST ACT-II OS (2012/6/22更新)
1.0 GC-E (n=226) GC-P (n=225) HR=0.79 95%CI=0.64-0.99 P=0.0420
0.8
0.6 OS
0.4
0.2 0 0 2 4 6 15.2 18.3
治疗新模式:FAST ACT-II研究设计
筛查 治疗 治疗后
既往未经治疗 的IIIB/IV期 NSCLC (n=451)
1 R 1
吉西他滨(d1,8)+顺铂/卡铂 (d1) +厄洛替尼(d15-28); q4wks x 6个周期
厄洛替尼 150mg/d
PD 研究后
分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案
(曾)吸烟者
IV期 腺癌
83.3
64 76.1 27.1 28.1 24.2
样本来源
支气管镜检查 手术 经胸活检
ห้องสมุดไป่ตู้
PI3KCA EML4-ALK 双重突变
● 18.6%的患者可获得治疗数据，其中56.9%接受了根据分子特性的治疗 结论： • “法国生物标志物”是晚期NSCLC迄今开展的最大规模的生物分子学研究 • 为全国NSCLC患者生物标志物筛查政策的价值提供了充分的数据 *包括0.8%为EGFR耐药突变
0 风险人数 厄洛替尼 GC 82 72
5 81 68 73 60
10
15 64 53
时间 (月) 20 50 45
25 40 39
30 20 19
35 3 3
40 0 0
GC = 吉西他滨/卡铂
OS (GC 组) 根据研究后EGFR TKI治疗情况进行分层
1.0
接受TKI治疗 N 事件 中位值 n (%) (月) 95% CI
Bariesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000.
目
录
EGFR突变一线TKI治疗：PFS还是OS？
化疗和TKI的组合，序贯还是同步？ 第四个EGFR EGFR
TKI药物
TKI对野生型NSCLC二线的疗效？
EGFR突变一线TKI治疗：PFS和OS
PFS
51 25 (49) 31.44 27.50–NR
0.8
未接受TKI治疗 21 17 (81) 11.66 7.26–22.83
Log-rank p<0.0001
总生存率
0.6
0.4
0.2 11.66 0 0
NR = 未达到
31.44 15 20 生存时间(月) 25 30 35 40
5
10
补充分析: EGFR TKI以及化疗对OS的影响
OPTIMAL研究设计
特罗凯 150mg/天
未接受过化疗 IIIB/IV期NSCLC EGFR活化型突变(外显子19缺失或外显 子21的L858R突变) ECOG PS 0–2 (n=165) 分层因素 • 突变类型 • 组织学类型 • 吸烟状态
R
1:1
卡铂 (AUC5 d1) + 吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8) q3w,最多4个周期
Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.
EGFR酪氨酸激酶(TKI)
突变的EGFR 增强了ATP的 结合，因此其对厄洛替尼或吉 非替尼的亲合力相对于野生型
而言提高了 (5-10倍)
功能性抑制对EGFR信号依赖
的肿瘤能够带来显著的肿瘤应
答
Eck et al Biochim.Biophys.Acta 2010;1804(3):559-66
EGFR TKI组
IPASS (N=261)
OS
HR 0.48
P ＜0.001 EGFR TKI组
化疗组 6.3
化疗组 21.9
HR 1.00(0.76-1.33)
9.5
21.6
NEJ002 N=194
WJTOG3405 N=172
10.8
5.4
0.36
P ＜0.001
27.7
26.6
0.89(0.63-1.24)
研究 方案 TC + 吉非替尼250mg INTACT I1 TC + 吉非替尼500mg TC GP + 吉非替尼250mg INTACT II2 GP + 吉非替尼500mg GP RR (%) 30.4 30 28.7 51.2 50.3 47.2 TTP （月） 5.3 4.6 5 5. 5.5 6 p=0.056 p=0.456 P值 OS （月） 9.8 8.7 9.9 9.9 9.9 10.9 p=0.638 p=0.763 P值
5
20 0
2 0
吉西他滨/卡铂 72
PFS亚组分析
HR (95% Cl) 总体 IV期疾病 IIIB期疾病 女性 男性 年龄≥65 年龄<65 PS 0–1 PS 2 从未吸烟 当前/曾吸烟 腺癌 非腺癌 0 0.5
厄洛替尼占优
n 154 138 16 91 63 38 116 144 10 109 45 134 20
0.16 (0.10–0.26) 0.18 (0.11–0.28) 0.27 (0.06–1.16) 0.13 (0.07–0.24) 0.26 (0.14–0.50) 0.17 (0.07–0.43) 0.19 (0.11–0.31) 0.16 (0.10–0.26) 0.21 (0.04–1.28) 0.14 (0.08–0.25) 0.21 (0.09–0.49) 0.17 (0.11–0.28) 0.22 (0.06–0.73) 1.0 HR 1.5
EGFR-TKI 在非小细胞肺癌 的热点问题
EGFR突变: 一种驱动癌基因
● 21号外显子位于激活环中，而19 号外显子则删除了C螺旋的残端 ● 在这些位点的突变改变了活性的 平衡态，令其更倾向于激活的状 态 ● 激活状态能导致下游的促生存和 促凋亡活性 ● 因此肿瘤细胞的存活依赖于 EGFR信号
5
10
15
20 时间 (月)
25
30
35
40
*仅化疗，无EGFR TKI: GC组中不接受后续治疗(n=16)或进一步化疗(n=5)的患者 ‡仅EGFR TKI only，无化疗: 厄洛替尼组中继续接受治疗(n=7)、不再接受治疗(n=25)以及重新治疗(n=1)的患者 §EGFR TKI+化疗: 从厄洛替尼组转入化疗组(n=43)以及从化疗组转入厄洛替尼组(n=51)的患者
TRIBUTE3
TC + 厄洛替尼 150 mg
TC
22
19 32 30
5.1
p=0.36 4.9 5.5 5.7 p=0.74 HR=0.98
10.6
10.5 10 10.2
p=0.95 HR=0.995
TALENT4
GP + 厄洛替尼 150mg GP
p=0.49 HR=1.06
1. Giaccone, et al. JCO 2004; 2. Herbst, et al. JCO 2004 3. Herbst, et al. JCO 2005; 4. Gatzemeier, et al. JCO 2007
Pfizer, data on file
中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基于50%
中国1
腺癌 = 370
未知 29% BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4% C-MET Amp 5% PTEN M+ 6% KRAS 7% EGFR M+ 40%
KRAS 15% 未知 22% EGFR 50%
日本2
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 时间 (月)
Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.
治疗新模式:FAST ACT-II EGFR突变亚组的PFS与OS
PFS
1.0 0.8 0.6 PFS GC-E (n=49) GC-P (n=48) HR=0.25 (0.16-0.39) P<0.0001 RR: 83.7% vs 14.6% OS 0.8 0.6 20.6 31.4 1.0