抗结核药物治疗进展

复合剂有杀菌剂与抑菌剂，杀菌剂与增效剂等多种形式。
力排肺疾是最为成功的一个品种，用特殊方法将2NH、PAS分子化学混合，动物实验结果显示，此合剂较同剂量ZNH的效果高5倍。耐药性良好，我国生产的有结核清、异肼、力康结核片和力克肺疾等。
七、耐多药结核病的治疗
（一）耐多药结核病的意义
指结核病人其痰或其它标本分离出的结核杆菌至少耐ZNH、RFP，两种主要抗结核药物或两种以上的药物。
地区患病差异大
一、结核药物历史
结核化疗是人类控制结核病的主要手段，结核化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。
结核药物历史
1944年SM问世，
当时单用SM治疗肺TB2-3月后可使肺TB临床症状和X线影像得以吸收，并可痰菌阴转。
1946年发现PAS加用SM，治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分枝杆菌产生耐药。
B菌群：生长缓慢结核菌群，巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中，P2A对其有灭菌活性，RFP次之，ZNH对有抑制活性。
C菌群：间隙生长菌群，常存在于闭合干酪灶内，氧供应差的环境内，仅RFP对其有杀菌活性。
D菌群：完全休眠菌群，各种抗结核药物均无效。
（四）抗结核药物的早期杀菌作用
早期杀菌作用指在治疗开始0-14天内，尤其0-2天内杀灭生长旺盛菌的活性。
Jandnni等观察肺结核病人在治疗过程中0-14天中结核菌活菌数的变化，发现在开始治疗的2天痰菌量迅速下降，以后12天则十分缓慢，不同药物间有显著差异，其中以ZNH最强，其次为RZP、SM等。
（五）抗结核药物灭菌作用
指尽可能杀灭病灶中的结核菌（B菌群及C菌群）的活性。
临床上根据化疗2月未痰菌培养阴转率以及化疗停止后的复发率而决定其灭菌活性，RFP、P2A具有最强灭菌活性。
1952年ANH发现后，逐渐形成了著名的“标化”化疗方案，既INH+AM+PAS，疗程18个月-2年。并可根据药源和患者的耐药性将PAS替换为EMB。
70年代RFP在临床应用，及PZA重新认识出现了短程化疗。
二、抗结核药物的分类
1、基本抗结核药物：WHO提倡用的基本药物有INH、RFP、PZA、SM、EMB、TB1（氨硫脲）。
2、二线抗结核药物：卡那霉素（RM）、丁胺卡那霉素（AK）、卷曲霉素（CPM）、对氨柳酸（PAS）、乙硫异烟胺（ETH）、丙硫异菸胺（PTH）、环氨酸（CS）、以及抗结核新药。
三、短程化学治疗
（一）英国胸科学会的研究显示2HR2S or 2HR2E的强化期继之4月HR持续期，2年复发率各为1/125例，3/132例，我国全国结核病化疗研究协作组也进行了多批临床研究，取得同样结果，得到职上共识：
SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分枝杆菌活性较高的品种，MIC为0.25ug/ml，MBC0.5ug/ml较OFLX或CPLX强2-4倍，亦优于LVFV，临床口服400ng/d。
LMLX对结核分枝杆菌亦具活性，抗结核剂量400mg。
付作用无毒性
5、莫西沙星：（MXFX），属第三代喹诺酮，对结核分枝杆菌的MIC为0.25mg/L，对结核治疗有一定开发潜力。
免疫治疗是起辅助疗法，只能调整好免疫功能，其疗效期望不高。
肺结核外科治疗
当MDR-TB病人肿内病变的不可逆性，如厚壁空洞且病变较局限，心肺功能尚可者，可考虑外科治疗，术后坚持有效化疗至少12-18个月。
Lseman等报告57例MDR-TB手术治疗后50例长期存活，49例痰菌长期阴转。
例一、含左氧氟沙星及卷曲霉素方案治疗耐多药肺TB近期疗效分析：
口服剂量600mg，4h后的峰值浓度仅为0.49ug/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍，但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2、苯并恶嗪利福福霉素-1648（KRM-1648），为苯并恶嗪利福霉素5种衍生物之一。
优点：
①比RZ宾MIC强16-32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3mg/kg的疗效明显优于RFP 10mg/kg；
（二）氟喹诺酮类
1、氧氟沙星（OFLX），对结核分枝菌的MIC约0.5-2ug/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1-2ug/ml，在大呼吸道的组织浓度还高于血清浓度，人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，常用300mg 2次/日。
2、环丙沙量（CPLX）对结核分枝杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但有人认为该药在试管内和RFP一起应用有作用，临床报道不多。
2HR2ES/6H3R3E3
2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3
六、抗结核药物研究进展
最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物。
（一）利福霉素类
是利福霉素类新衍生物，但杀菌都不如RZP。
1、利福布丁（RFB）
优点：亲脂性，透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP。
缺点：早期杀菌不如RFP。
方法：将177全ห้องสมุดไป่ตู้DR-PTB患者分为治疗组88例和对照组29例。
治疗组：左氧氟沙星、卷曲霉素联合利福喷汀、异烟肼、对氨基对杨酰钠，吡嗪酰胺。
对照组：链霉素、乙胺丁醇、联合药物同上。
结果：
二组痰菌阴转情况比较
3、左氧氟沙星（LVFX），1986年开发约OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8-128倍，在7H12培养其中对耐感菌及耐药菌的MIC为0.25-1ug/ml，比OF2X强1倍。抗结核分枝杆菌的活性也是OFLX的2倍，正逐步替代OFLX而成为耐药肺结核治疗主要药物。
4、司氟沙星（SPFX）与洛美沙星（LMLX）
我国疫情特点
1、高感染率：结核分枝杆菌感染率为
0.72%/年，
全国近半的人口曾受结核分枝杆菌
感染
2、高肺TB患病率：2000年活动肺TB
2000年全国结核病流行病学抽样调查
率病例数
肺TB患病率367/10万500万
涂阳肺TB患病率122/10万150万
菌阳肺TB患病率160/10万200万
疫情
死亡人数多13万/年
1、新发初治涂阳病例方案
HR2ECS/4HR
2HR2ES/4H3R3
2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3
应用2个月未，痰菌仍阳性，则应延长1个月强化方案，同时缩短1个月继续期方案。
2、新发涂阴病例方案
2HR2/4HR
2HR2/4H3R3
2H3R3Z3/4H3R3
3、复治涂阳病例方案
2HR2ES/6HRE
抗结核治疗新进展
概述
自1882年，Koch发现结核分枝杆菌是结核病的致病菌以来
已有一个多世纪
但结核病至今仍是一个全球性的公共卫生问题。
概述
AIDS的流行
耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR—TB）的增多
贫困
人口增加
移民
全球疫情：
1、全球有三分之一的人曾受到结核分枝杆菌的感染。
2、印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家列为结核病高负担、高危险性国家，80%结核病例集中在这些国家。
四、间隙治疗
实验证明，结核菌与抗结核药物短时间接触后，结核菌可有一段时间不能生长繁殖，为间歇治疗提倡了理论依据，因此化疗全程采用每周2-3次用药，均可取得良好疗效，但间歇治疗时用药剂量需量增加。
五、制定合理化疗方案原则
（一）原则
早期、联合、适量、规律、全程。
（二）化疗方案
国家卫生部审定的《全国结核病防治工作手册》准药的国家统一化疗方案。
6月方案是高效的、可行的、安全的、HR2是短化疗强化期的核心药物，必要时也可加用EMB or SM，如因各种原因不能使用P2A者，则疗程以8-9月为宜。
(二)结核化疗微生物学目的
1、杀灭繁殖跃菌以控制疾病，减少住染性——早期杀菌作用（Early bactericidal cativity, EBA)。
2、杀灭慢性生长菌，减少复发至最低限度——灭菌作用（Steriliaing activity)。
3、预防药物耐药性产生。
（三）化学治疗生物学机制
结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D群。
A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，INH、RFP，对其有强杀菌活性，SM次之。
（三）氨基糖苷类
1、阿朵卡星（AMK）：已逐渐代替卡那霉素，注射1h后平均血的峰浓度为21ug/ml，美国胸科学会（TS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg，并将此药列入治疗MDR-TB的主要药物中，AMK对年老患者的肾脏和第八对
（四）复合制剂
复合制剂主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。
（二）治疗
WHO耐多药结核病治疗指南规定，根据既往用药史及耐药性测定结果，选用4-5种药物，其中至少选用三种从未用过的药物和新药，如P2A、卡那霉素、卷曲霉素、氟喹诺酮类等，疗程可长至18-24个月。
例一，在后面
结核病的免疫治疗
结核病免疫治疗有数十年历史，但无独特的特异性免疫治疗，对肝炎、肿瘤有效的免疫治疗剂，大都可以用于结核病的免疫治疗
②对RFP具有耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用（日本、纲谷良一认为，由于KRM-1648 46RFP有更强的杀菌作用，才发挥上述效果）。
3、利福喷丁（RF）又名环戊基嗪利福霉素，1976年由意大利Leptit公司首先报道，77年我国研制，并于84年用于临床。
试管中抗菌活性比RFP高2-10倍，半衰期较RZP延长4-5倍，是一种高效、长效抗结核药，每周顿服或每周2次服用RFT500-600mg，疗程结束时痰菌阴转率，病变有效率和空洞关闭率与每日服RFP一致。