2021年妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展(全文)

2021年妊娠期肝内胆汁淤积症的研究进展（全文）妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期妇女特有的严重并发症之一，临床上以皮肤瘙痒和血清胆汁酸升高（＞10μmol/L）为主要特征，重症可伴有黄疸和肝酶升高，常发生于妊娠中晚期。

分娩后ICP的临床症状和实验室异常指标常可自动恢复正常，对孕妇危害不大，主要在孕期危及胎儿，容易引发胎儿宫内缺氧、羊水污染、早产、新生儿呼吸窘迫等并发症，严重者可造成胎死宫内或死产。

ICP病因十分复杂，目前发病机制尚不明确，可能与遗传、雌激素水平及环境等因素相关。

产前检查时对ICP高危孕妇筛查肝功能和血清胆汁酸水平，有利于ICP的早期发现和诊治。

本文主要阐述近年来ICP发病机制及其临床诊断和治疗的研究进展。

1 流行病学与危险因素据报道，孕期ICP的发病率为0.2%～2%，因种族和地理位置的不同而有很大差异，多见于南美和北欧的一些国家和地区。

其中，智利的发病率为3%～5%，欧洲的发病率为0.5%～1.5%，美国的发病率为0.3%～1.0%。

我国ICP的发病率为1.2%，以四川、重庆等长江流域发病率最高。

流行病学调查显示，影响ICP发病的危险因素主要包括产妇高龄（＞35岁）、口服避孕药史、个人或家族性ICP病史、多胎妊娠和高雌激素生育治疗史等。

若ICP孕妇同时并发和合并子痫、高血压、糖尿病等，更容易发生不良妊娠结局。

此外，有研究显示丙型肝炎、胆石症和非酒精性脂肪肝也可增加ICP的发病风险。

ICP容易复发，再次妊娠复发率高达40%～70%，并且患者远期罹患胆囊结石、胰腺炎、肝硬化或其他肝胆疾病的风险也会增加。

2 病因与发病机制虽然ICP首次报道至今已有100余年，对本病研究也不断深入，但其确切病因和发病机制至今仍不完全清楚，目前认为主要与遗传、激素和环境等多种因素有关。

2.1 遗传因素ICP发病的家族聚集性、种族和地理差异以及ICP 孕妇肝胆转运蛋白编码基因突变的发现，表明ICP具有遗传易感性。

据报道，与ICP相关基因位于人2号染色体的p23区。

在ICP孕妇中发现肝磷脂转运蛋白MDR3的编码基因ABCB4、磷脂酰丝氨酸翻转酶FIC1的编码基因ATP8B1以及胆盐输出泵（BSEP）的编码基因ABCB11都发生了突变。

Ⅲ类多药耐药p-糖蛋白（MDR3）由ABCB4基因编码，是一种作用于胆汁磷脂酰胆碱排泄的磷脂转运蛋白，具有保护肝细胞免受胆盐侵害的作用。

约16%法国白种女性ICP孕妇在ABCB4基因编码序列中发现存在变异。

ABCB4基因突变可导致MDR3蛋白缺陷及功能障碍，与ICP孕妇胆汁内磷脂水平降低和胆固醇饱和指数增高有关。

当胆汁中缺乏磷脂时，胆汁酸的毒性作用会引起肝细胞损伤及胞内胆汁的淤积。

BSEP是三磷酸腺苷（ATP）结合盒超家族成员之一，是人类肝细胞向胆汁分泌胆盐的主要转运蛋白。

ABCB11基因突变所致的BSEP 蛋白缺陷可引起胆盐分泌障碍，导致胆汁酸淤积于肝细胞内，对肝脏产生毒害作用。

BSEP的表达受NR1H4基因编码的核受体法尼酯X 受体（FXR）信号通路严格调控，影响胆汁酸在肝细胞内的稳态和转运。

目前在ICP中共发现了4种法尼酯X受体罕见的杂合变异。

大多数存在MDR3蛋白缺陷的ICP患者血清γ-谷酰基转肽酶（GGT）表现为高水平，而存在BSEP蛋白缺陷的ICP患者血清GGT呈低水平。

编码MDR3和BSEP基因的联合突变可能与ICP严重表型的表达有关。

在少数ICP患者中发现存在ATP8B1基因突变，其编码蛋白为磷脂酰丝氨酸翻转酶（FIC1），这些变异的功能意义尚不清楚。

此外，Wang 等的研究发现，其他编码胆汁酸转运蛋白的基因如OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3在ICP患者胎盘中表达下调，提示其可能在ICP 的发病机制中发挥作用。

Chen等的研究认为，钠-牛磺胆酸盐共转运多肽（NTCP）功能缺陷也可能是ICP的致病因素之一。

NTCP是肝细胞从血浆中摄取结合胆盐的主要转运蛋白，由溶质载体家族10成员1（SLC10A1）基因编码，在肝细胞基底外侧膜上高表达，对胆盐的肠肝循环起重要作用。

SLC10A1基因突变引起的NTCP结构缺陷和功能障碍可导致血清胆汁酸水平增高。

研究显示，两个无相关性的男性婴儿均为SLC10A1基因双等位突变的纯合子，其NTCP结构和功能存在异常，两者血清总胆汁酸的浓度高于正常水平。

经检测两个男婴的母亲也均为SLC10A1基因突变的纯合子，并在妊娠晚期出现皮肤瘙痒、胆汁酸水平增高等表现且被诊断为ICP。

因此，怀疑SLC10A1基因突变所致的NTCP缺陷可能是ICP的致病因素，甚至是引起胎儿窘迫导致剖宫产的原因。

2.2 激素因素研究已证实，雌激素在ICP的发病机制中起重要作用。

在雌激素水平较高时，本病更为常见。

例如在妊娠晚期、多胎妊娠及口服高雌激素含量避孕药等情况下，妇女体内雌激素处于高水平状态，发生肝内胆汁淤积症的频率也较高。

雌激素导致肝内胆汁淤积可能由于孕产妇高水平的雌激素有损害肝脏硫酸盐化的作用进而影响胆汁酸的正常转运而致病。

当胎儿娩出后，孕产妇雌激素水平下降，ICP患者皮肤瘙痒、黄疸等症状随之消失，血清胆汁酸水平也逐渐降低至正常水平。

Song等认为雌激素代谢物17β-雌二醇可通过激活雌激素受体α直接抑制FXR，从而抑制ABCB11的转录，导致BSEP的表达下调，引起胆汁酸在肝细胞淤积。

除雌激素外，孕酮在ICP的病因学中也具有重要意义，孕酮代谢物可通过降低胆汁酸受体的功能而破坏肝内胆汁酸的稳态。

一方面，孕酮代谢物可竞争性抑制NTCP功能影响肝细胞对胆汁酸的摄取，从而减少BSEP介导的胆盐分泌；另一方面还可作用于胆汁酸信号通路，进而对胆汁淤积表型产生影响。

部分代谢物还可作为FXR的激动剂，通过抑制FXR调控通路而引起孕妇肝脏胆汁淤积症。

此外，有些代谢物在ICP孕妇血清胆汁酸增加之前就已升高，有可能成为早期诊断ICP 的标志物。

2.3 环境等其他因素2.3.1 季节因素ICP冬季发生率高于其他季节，这种季节性变化被认为与孕妇的低硒饮食有关。

调查显示，智利冬季ICP的发生率最高，此时孕妇血清硒水平最低。

1990—2000年的10年间，随着智利非妊娠妇女血清硒水平的不断提高，这一比率有所下降。

孕妇低硒饮食可引起机体血清硒水平降低，使谷胱甘肽过氧化物酶活性减低，导致自由基形成，破坏肝细胞膜，使排泄胆汁的能力降低。

谷胱甘肽过氧化物酶有6种类型，都是硒蛋白，具有抗氧化作用，对激素、免疫和炎性反应都有重要影响。

此酶可维持细胞膜的稳定性，激活前列环素抗炎活性及保护脂质、脂蛋白和DNA免受氧化破坏。

妇女妊娠期缺硒可能导致硒蛋白抗氧化作用受损，引起毒性胆盐在肝细胞内过度积累，最终进入母体和胎儿循环导致ICP。

2.3.2 地理因素流行病学调查显示，ICP在不同国家和地域发病率显著不同，最常见于南美和北欧地区，证明地理位置可能是影响ICP 发病的另一因素。

此外，在火山活动频繁的地区，如智利和芬兰，土壤和食物中严重缺硒，可导致当地妇女硒的摄入长期不足，也可能是导致ICP多发的原因之一。

2.3.3 代谢因素近年来越来越多的人认识到ICP还可能与患病妇女的代谢异常有关，包括葡萄糖耐量受损、血脂异常等。

Martineau 等的回顾性病例对照研究显示，在2005年2月至2011年6月的57 724例妊娠中，143例合并ICP（0.25%），4880例合并妊娠期糖尿病（GDM）（8.5%），19例同时合并ICP和GDM。

而且，在所有合并ICP的病例中，ICP未发病时GDM的发生率为13.4%，ICP发病后GDM的发生率上升至30%，表明ICP可增加妊娠妇女患GDM 的风险，并且ICP与GDM之间存在一定的相关性。

一项人群调查研究显示，妊娠中期高三酰甘油（TG）与ICP的发生率显著相关，高三酰甘油血症可被认为是ICP的重要预测因素。

并且，在妊娠晚期妇女血清TG浓度每升高1mmol/L，其发生ICP的风险也随之增加。

2.3.4 应激因素王海臻等认为内质网应激介导的滋养细胞凋亡在ICP的发病机制中可能起重要作用。

内质网应激是细胞对自身的一种自我保护反应，但长期或过度的内质网应激则会造成细胞损伤甚至导致细胞调亡。

研究表明，高浓度的胆酸可以引起ICP患者胎盘组织凋亡相关蛋白表达增加以及绒毛滋养细胞过度凋亡。

这些变化可导致胎儿窘迫、呼吸窘迫等不良妊娠结局的发生。

去氧胆酸是ICP患者升高的血清总胆汁酸的主要成分，促进滋养细胞内质网应激相关基因信使RNA（mRNA）和蛋白质的表达有一定的浓度依赖性。

高浓度的去氧胆酸可引起ICP患者胎盘滋养细胞内质网应激激活以及滋养细胞过度凋亡，导致母体与胎儿间胆汁酸的正常转运受到干扰，进而对胎儿产生不利影响。

因此，怀疑内质网应激介导的滋养细胞凋亡与ICP的发病密切相关。

3 主要临床表现3.1 皮肤瘙痒皮肤瘙痒是ICP最常见的首发症状，在妊娠早期少见，超过80%的患者在妊娠30周后出现。

瘙痒常呈持续性，程度不一，昼轻夜重，一般始于手掌和脚掌，随后逐渐向肢体近端、脐腹部延伸，甚至可发展到面部。

ICP引起的瘙痒多无皮疹或其他特异性皮损，仅少数患者可见搔抓所致的伤痕。

此症状一般持续3周，也有达到数月者，多于分娩后24～48h后缓解。

3.2 黄疸14%～25%的患者可出现黄疸，多于瘙痒2～4周后发生，表现为轻度黄疸，于分娩后1～2周内消退。

部分妇女的尿液呈深色，粪便呈浅色。

3.3 其他症状包括厌食、乏力、体重减轻、上腹部不适、脂肪吸收不良所致的脂肪泻、脂溶性维生素吸收不良等，其中维生素K相关凝血因子缺乏有可能增加产后出血的风险。

3.4 辅助检查实验室检查主要的异常为血清胆汁酸水平的升高（＞10μmol/L），当胆汁酸水平＞40μmol/L时，胎儿和新生儿不良结局的风险显著增加。

多达60%的ICP患者可观察到肝酶的轻度升高，丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）的水平一般不超过正常妊娠上限值的两倍。

少数ICP患者还可能出现高胆红素血症，但很少达到102.6μmol/L。

ICP孕妇血清碱性磷酸酶（AP）水平可升高至正常水平的4倍，但对诊断帮助不大，因为妊娠期间胎盘也可产生大量AP，其水平增高没有特异性。

虽然ICP孕妇超声检查肝实质表现无异常征象，胆管也无扩张，但有助于排除胆石症等其他肝胆疾病。

ICP孕妇很少进行肝活检，仅在一些诊断难以确定的病例中进行，病理组织学表现为肝内胆汁淤塞，胆小管增宽，肝实质无炎症。

4 ICP诊断和治疗的变迁4.1 ICP的诊断依据典型的临床症状和实验室检查，ICP的诊断难度不大。

主要依据包括：出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒,血清随机总胆汁酸＞10μmol/L，丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶水平轻、中度升高，皮肤瘙痒和实验室检查异常在产后自行恢复等。