沙利度胺—反应停事件
反应停事件
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反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物， 已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面 也许能发挥一定作用。 英国医学专家发现，反应停对一 种很难治疗的肺癌——小细胞肺癌有疗效，早期试验的结 果“令人鼓舞”。专家认为，反应停能够抑制肿瘤血管生 长，对癌细胞有免疫刺激作用。 在英国癌症研究机构支 持下，伦敦大学学院的科学家将主持一项大规模临床试验， 招募400名病人参加，用反应停结合化疗的方法治疗小细 胞肺癌。 • 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用， 它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇 对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自 60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在 严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。• Βιβλιοθήκη ••••
我们不应该忘记那句老话：凡药都有 三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的 随意滥服。也许会导致严重的后果
反应停事件
• 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界 广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早 期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液 供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。 自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止 吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗 某些癌症、麻疯病等
反应停简介
• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮 太谷山亚胺 太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂。 • 分子式：C13H10N2O4 • 性状：片剂。 • 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神 经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应 疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 • 用法及用量：口服：每日100-200mg，分4次服。对严重反应者， 可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需 要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 • 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风 病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、 面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。
反应停事件
事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长
期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分 析在新药开发中的地位要安全有效地发展新 药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获 得各方面包括药品质量在内的信息是必不可 少的.药物分析涉及范围甚广。 药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂 、中草药(原料药及其制剂)等.
于是，凯尔西要求Merrell公司拿出能证明“
反应停”对孕妇无损害的证据，但是， Merrell公司拿不出来。因此，凯尔西暂时没 有批准“反应停”在美国上市。同时当时美 国著名的医学杂志《柳叶刀》刊登了澳大利 亚产科医生威廉·麦克布里德的报告——“ 反应停”能导致婴儿畸形。当然当时这个女 医生也受到了很多压力，但是就是因为它美 国的孩子免于这场灾难
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他
没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对 于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食 品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种 治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此 后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上 也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错 了地方，它需要我们好好分析出来然后用在 对的地方。
事件背后的思考
对于该事件而言，它是药物审批制度不完善
的产物，由于生厂商急功近利，没有做过人 体试验，对于动物，也只是用小白鼠做了试 验。同时，厂商也可以隐瞒了药物的一些副 作用，便酿成了1.2万畸形儿的悲剧。 历史的教训告诫我们在新药的批准上马虎不 得，这就是国家出台GCP,GMP,GLP等药品 管理法规的原因。也是当今社会对于新药的 研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。
事件过程
沙利度胺，又名反应停，是研究抗菌药物过程原来 是抗过敏的药物，后来发现有治疗妊娠的作用， 上世纪60年代前后，欧美至少有15个国家的医生都 在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药以后 确实不吐了，恶心的症状得得到了明显的改善，于是 它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于 是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就 有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的 销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者 甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。
从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）–Thilidomide的
从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）– Thilidomide 的今天沙利度胺（反应停）致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一，但事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价反应停的时候了。
1965年，以色列医生发现反应停可以有效地减轻麻风病患者病后生长于皮肤的结节疼痛。
80年代的研究进一步显示，反应停能够对免疫系统起良性的调节作用，几乎对免疫系统的每一个环节均有刺激或者抑制作用，使麻风病人症状减轻。
90年代以后进行的一系列临床研究发现反应停对艾滋病并发卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、克隆氏病、白塞氏综合症、多发性骨髓瘤等有积极治疗作用，尤其对多发性骨髓瘤，效果非常明显。
虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停那令人恐怖的副作用，FDA一直未批准反应停的临床应用。
为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家Celegene公司进行了不懈的努力。
终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床试验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风结节性红斑，美国成为第一个将反应停重新上市的国家。
反应停为消旋体药物，其S-(-)异构体具有致畸性，现在临床上使用的为异构体的混合物，因此育龄期妇女绝对禁止接触和服用此药。
Celegene公司为此专门设立了一项名为“反应停健康教育与处方安全”的培训计划，向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。
Celegene公司进一步开发了活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物，2013年2月8日美国FDA审批通过Celegene公司研发的多发性骨髓瘤药物泊利度胺，泊利度胺是沙利度胺的一种衍生物，是继来那度胺和沙利度胺之后获准的第3种此类免疫调节药物。
反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的。
肿瘤坏死因子TNF-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子， 沙利度胺可调节由TNF-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态；通过下调细胞黏附因子的水平来减轻炎症反应。
《沙利度胺反应停事件》
《沙利度胺.反应停事件》沙利度胺在世界药品发展中，曾经臭名昭著！海豹胎事件，也促成了世界药品史上，最著名、最重要的法案《科夫沃--哈里斯修正案》。
1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂，首先合成了沙利度胺，他们本打算开发一种新DNA型抗菌药物，但药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。
在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂ChemieGrünenthal开始投入人力、物力，研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并发现该化合物有一定的镇静催眠作用，还能显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应）。
1957年10月，反应停(沙利度胺，只要服用了,妊娠反应就停了，所以叫反应停)正式投放欧洲市场，不久进入市场.在此后不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。
但在进入美国时，却遇到了麻烦。
美国一家小制药公司梅里尔公司,获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。
当时刚到FDA任职的弗兰西斯.凯尔西，负责审批该项申请。
她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着：人和动物对这种药物，有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估，几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说，该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者，会感到手指刺痛。
她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。
梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。
但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。
正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉.麦克布里德，在英国《柳叶刀》杂志上，报告“骨结构反应停”能导致婴儿畸形。
海豹胎在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿，患有一种以前很罕见的畸形症状：海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，这些产妇都曾经服用过“反应停”。
反应停、糖脂宁事件
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度 胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显 示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一 步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢 神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作 用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957 年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所 以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后 的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美 洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为 “孕妇的理想选择”。
反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可 选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可 高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%， 对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。 通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种 属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大 鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可 观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其 胎儿100%发生海豹肢畸形儿。 有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不 同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34一38天(受孕第20一24 天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一45天服药，可引起 心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致；但在停经 50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主 要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。
反应停事件
《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药
品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾 病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或 者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中 药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、 生化药品、放射 药品、 血清疫苗、血液制品和诊 断药品等根据。
再者，就是应该从人出发，药品它的本质是 要为人服务的商业性产品，而不是单纯为了 赚钱的产品
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他 没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对 于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食 品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种 治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此 后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上 也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错 了地方，它需要我们好好分析2092318徐梦惠 2012092319章郑垚
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事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长 期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分 析在新药开发中的地位要安全有效地发展新 药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获 得各方面包括药品质量在内的信息是必不可 少的.药物分析涉及范围甚广。
药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂 、中草药(原料药及其制剂)等.
单就合成药来说,合成新药过程中要有分析数 据证实合成方法的可靠性,证明化学结构是否 和所设计的相符,如属未知物,还需通过各种检 定手段肯定其结构式.合成规模、合成路线的 改变、原料的不同来源可能产生新问题,又需 通过药物分析来观察并解决它.药物处方设计 前及研究过程中要及早了解因化学或物理因 素所造成的稳定性问题药品，
“反应停”事件
1961年，（“反应停”被发 现第四年）麦克布雷德医生发 现，他经治的3名患儿的海豹 样肢体畸形与他们的母亲在怀 孕期间服用过“反应停”有关。
1959 ~1961年，德国“海豹胎” 的出生几率从1/10万升至1/500， 增加了200倍。 自“反应停”后有1万到1· 2万 名因母亲服用“反应停”而导致出 生缺陷的婴儿
“反应停”学名沙利度胺
该化合物具有一定的镇静催眠作用，还何副作用的抗妊娠反应的OTC药物”上 市销售，随即便成为了“孕妇的理想选择”。
（“反应停”被使用第三年） 1960年，有医生发现欧洲新生儿畸 形比率异常升高，当这一数据引起 大多数人注意之后，便展开了流行 病学调查，发现新生儿畸形的发生 率与沙利度胺的销售量呈现相关性
视频：“反应停”事件
“反应停”所造成的胎 儿畸形，成为20世纪最 大的药物导致先天畸形 的灾难性事件
然而大量临床实验证明，”反应停”确实对某些严重威胁人类健 康的疾病有治疗作用。目前医学界已经尝试将”反应停”用于治疗 50多种疾病。 在中国，“反应停”在21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙 利度胺”。在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和 肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。
手性药物
手性药物手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。
1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。
两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。
后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。
到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。
就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。
目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。
像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。
手性是宇宙的普遍特征。
早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。
因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。
绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。
很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。
除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。
研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。
左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。
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作用机制
1.免疫调节作用 2.抗炎作用 3.抗血管生成作用 4.调节细胞黏附
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药理作用
为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经 痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻 风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同 用以减少反应。
口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～100mg/次，症状控制后减量，维持量为 25mg～50mg/日，可较长期服药。 1.健康人口服200mg以后血浆峰浓度0.8~1.4ug/ml。 2.平均达峰浓度为4.4小时 3.吸收半衰期为1.7小时左右。 4.排除半衰期为4---28,平均8.7小时左右
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致畸作用
全球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的 患者，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸 形死亡
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德国Grunenthal 公司直至50年后才为反应停致畸事件道歉， 研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿 西德马克的赔偿，被迫倒闭。
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不良反应
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在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四 肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐 受，停药后可以消退。
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anks.
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沙利度胺是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的 沙利度胺片药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为 镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效 显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。
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剂量用法
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谢谢观赏！
成员：董超圣 李小炜 林