第九章 发育毒性与致畸作用
发育毒性与致畸
细胞凋亡（Apoptosis）
程序性细胞死亡（programmed cell death,PCD) — 程序性细胞死亡
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特别形式的细胞死亡，是生理性、 特别形式的细胞死亡，是生理性、主动性的 “自觉自杀行为”，这种形式的细胞死亡受基因程序控 自觉自杀行为” 制，具有典型的形态学和生化学特征。 具有典型的形态学和生化学特征。
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3、胎儿期
组织分化、生长；生理学的成熟 组织分化、生长； 毒性表现：生长迟缓、特异的功能障碍、 毒性表现：生长迟缓、特异的功能障碍、 经胎盘致癌、死胎（偶见） 经胎盘致癌、死胎（偶见）
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4、围生期，出生后的发育期 围生期，
免疫发育毒性、神经行为发育异常、 免疫发育毒性、神经行为发育异常、 儿童期肿瘤
第九章 发 毒 与 畸
【目的要求】 目的要求】
掌握 畸形、胚胎-胎儿毒性、 畸形、胚胎-胎儿毒性、发育毒性的概念 发育毒性作用的特点 熟悉 致畸物、致畸作用、 致畸物、致畸作用、不良妊娠结局的概念 母体毒性与发育毒性的关系 发育毒性和致畸作用的评价试验 了解 发育毒性的剂量发育毒性的剂量-反应模式 致畸作用的机制
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美国EPA在“可疑发育毒物危险度评价指南”中 在 可疑发育毒物危险度评价指南” 美国 指出： 指出：该试验中造成胎仔死亡的毒物应优先考虑进行 深入的发育毒性试验；影响胎仔生长的毒物次之；该 深入的发育毒性试验；影响胎仔生长的毒物次之 该 试验结果阴性而且试验设计合理者， 试验结果阴性而且试验设计合理者，原则上不做进一 步测试。 步测试。
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发育毒性( 4、发育毒性(developmental toxicity) ： 发育毒性 )
出生前后接触环境因素引起的， 出生前后接触环境因素引起的，子代到达成体之 前出现的有害影响。 前出现的有害影响。 ①畸形 ②生长迟缓 ③功能缺陷 ④死亡
09-发育毒性与致畸作用(081215)
围生期和出生后的发育期
儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，许 多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血 病、神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺 肌瘤等）都可能与出生前接触某些环境因素 有关。 因这一时期细胞增殖快，药物代谢酶的个体 发育不全，免疫监视功能低。
第一节 概 述
发育毒理学（developmental toxicology） 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出 生后、直至性成熟的发育过程中，由于出生 前接触环境有害因素后，导致的异常发育结 局及有关的作用机制、发病原理、影响因素 等。 是毒理学的重要分支学科。
畸胎学（古代）
现代实验畸胎学（19世纪）
母体因素对发育毒性的影响
1. 遗传学 2. 疾病 3. 营养 4. 应激 5. 对胎盘的毒性
（二）母体毒性与胚胎毒性的关系
1. 具有致畸作用，但无母体毒性，称为非共 效应致畸物（non-coeffective teratogen）。 这种外源性化学物的致畸作用具有特定的作 用机制，与母体毒性无关。如反应停。 此种外源性化学物致畸作用往往很强，应特 别加以注意。
器官形成结束（以硬腭闭合为标志）后即进 入胎儿期（人类从妊娠56-58天开始），直到 分娩。 特点：以组织分化、生长和生理学的成熟为 主。
胎儿期
最易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的功 能障碍（如神经、内分泌及免疫系统机能的 改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。 胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽较胚 胎为低，但仍可有一定数目的死产胎发生。
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
发育毒性和致畸作用ppt课件
裂、隐睾症、低出生体重。
6、不良妊娠结局（adverse pregnancy outcomes）：妊娠后不能 产生外观和功能正常的子代。包括所有的不良结果(如流 产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴 幼儿期死亡等)。
• 功能缺陷：胎儿的生理、生化、代谢、免疫、神经活动及 行为的缺陷或异常。
• 发育生物体死亡：由于外来化合物的作用，在胚胎或胎儿 发育期间对胚胎或胎儿产生损害，并致其死亡，具体表现 为自然流产、死产，死胎率增加。
-
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5、出生缺陷（birth defect） ：指婴儿出生前即已形成的发育 障碍。 包括：畸形和功能缺陷。
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6
先天性水俣病患者
甲基汞侵入脑神经细胞而引起 的一种综合性疾病
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反应停(thalidomide)事件
孕妇的理想选择？ ➢ 1953年，联邦德国一家名为Chemie Gruenenthal的制
药公司研究人员发现， 反应停（沙立度胺）具有一定的镇 静安眠作用，而且 对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。 ➢ 1957年10月1日该公司将反应停正式推 向市场。
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概 述
畸胎学（古代） 现代实验畸胎学（十九世纪） 发育毒理学（二十世纪）
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2
• Teratology (畸胎学) 来自于希腊语monster (怪胎) ， 即 teras (畸胎) 。
• 1651年，William Harvey提出发育障碍学说：畸形 起因于器官或结构的不完全发育。
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发育毒性和致畸作用
4、围生期和出生后的发育期
此期接触外源性化学物质，主要表现在发育免疫毒性、 神经行为发育异常和儿童期肿瘤。
围生期接触外源化学物，会严重影响胎儿T细胞、B细 胞和吞噬细胞的发育、迁移、归巢及功能，可能暂时甚 至永久性地损伤机体的免疫系统。
动物实验表明，具有致畸作用的化学物至 少有1000种以上
经证实的人类致畸因素只有40种左右
致畸作用因素
电离辐射（放射治疗、放射性碘等） 化学物和药物（镇静安眠药、抗抑郁药、抗惊厥
药、毒品、抗癌药、维生素A类似物等） 病毒细菌感染 吸烟酗酒 母体代谢失调（克汀病、糖尿病、高烧、苯丙酮
尿症、酒精中毒等）
物理化学因素
鸡蛋
畸形小鸡：
神经管缺陷、无脑 畸形、脊柱裂、独 眼畸形、心脏缺陷 等
作用时间在决定畸形类型方面比损伤性质更重要。
发育毒理学(developmental toxicology)
研究出生前暴露环境有害因素导致的异常发育 结局及有关的作用机制、影响因素和毒物动力 学。
对人类具有致畸作用的因素
第九章 发育毒性与致畸作用
目的要求
掌握发育毒性与致畸作用基本概念 掌握发育毒性与致畸作用的特点 熟悉发育毒性与致畸作用实验与评价方法
内容
发育毒性与致畸作用基本概念 发育各阶段发育毒性作用的特点 母体毒性与发育毒性关系与剂量-反应模式 致畸作用机制 发育毒性与致畸作用常用评价方法：动物
➢ 调查显示，孕妇在末次月经后第 34～ 50天是反应
停作用的敏感期。 ➢ 在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的
发育毒性与致畸作用 ppt课件
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(三)胎儿期
器官形成结束后（人类从第56-58天 起），直到分娩的一段时间
以组织分化，生长和生理学的成熟为 基本特色。接触发育毒物很可能对生长和 功能成熟产生效应
➢ 全身生长迟缓 ➢ 特异的功能障碍 ➢ 经胎盘致癌 ➢ 死胎
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三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
母体毒性(maternal toxicity)
➢ 化学毒物对孕母产生的损伤作用 ➢ 增重减慢、功能异常、临床症状、死亡 ➢ 常用增重减慢和死亡率来表示
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1．遗传学
孕母的遗传结构是孕体发育结果的一个 决定因素
如唇腭裂[CI(P)]的发病率依赖于母体的 而非胚胎的基因型，白人中的发病率比黑人 中更高。在两个相关的小鼠品系AJ系和 CL/Fr系中，自发CL(P)率分别为8%-10%和 18%-26%
➢ 对发育、生长、形态、生理功能、生育 力和（或）寿命可产生有害影响
➢ 可以存活也可能死亡
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致畸性（teratogenicity）
致畸作用（teratogenic effect） 在妊娠期（出生前）接触外源性理化
因素引起后代结构畸形的特性或作用
致畸物（teratogen） 在妊娠期接触能引起子代畸形的理化因素
毒理学基础发育毒性与致畸作用
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历史的教训
• 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力 不全、先天性心脏病
• 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童小头畸形、智力低下，一年内 死亡率25%
• 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形 或海豹症（phocomelus）儿童
?总的来说
—不清楚！
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发育毒性的评价方法
• 人群资料：流行病学调查、出生缺陷监 测、有控制的临床研究、个例报道（可 靠）
• 整体动物试验（经典） • 体外试验（筛选、补充、机制研究、替
代？）
.
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生殖发育过程的六个阶段
• 1、交配前到受孕：检查成年雄性和生殖功能、配子的发生与成熟、交配行 为、受精；
• 母体毒性（maternal toxicity） • 母体因素对发育毒性的影响：遗传、疾病、
应激、胎盘毒性
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基本概念
• 胎儿毒性与母体毒性的关系（4种情况，P.160） 1、具有胚胎毒性，但无母体毒性 2、出现胚胎毒性，也出现母体毒性 3、具有母体毒性，但没有致畸作用 4、在一定剂量下，既无母体毒性，也无胚胎毒性
毒理学基础
第九章 发育毒性与致畸作用
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第一节 概述
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发育毒理学
• 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有 害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制（mechanisms）、发病 原理（pathogenesis）、影响因素和毒物动力学等（Klaassen, 《Toxicology》6th edition）。概念的前后延伸
卫生毒理学发育毒性与致畸作用PPT课件
定 等特点。
外源化学物发育毒性的评价
发 ❖ 剂量分组
育
一般应先进行预试，目的是找出引起母体中毒的剂
毒 量。最少设3个剂量组，另设对照组。原则上最高剂量
性 组，可以引起母体轻度中毒，即进食量减少、体重减
及 轻、死亡不超过10%。最低剂量组不应观察到任何中毒
其 症状；中间剂量组可以允许母体出现某些极轻微中毒
其
评
相同的现象，即为变异。
定
致畸作用的毒理学特点
发
育 ➢ 器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感
毒 性
➢ 剂量与效应关系较为复杂
及 ❖ 剂量效应关系复杂的表现及原因
其 ❖ 致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭
评 定
❖ 致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见
致畸作用的毒理学特点
发 育 ➢ 物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显 毒 ❖ 在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸 性 形的类型也不一致。 及 ❖ 种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差 其 评 异，在致畸作用中也极明显。 定
致畸作用机理
发
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，
育 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改
毒 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补
性 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不
及 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研
其 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 评 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 定 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修
第九章 发育毒性与致畸作用
卫生毒理学教研室
第一节 发育毒性及其评定
➢ 基本概念 ➢ 致畸作用的毒理学特点 ➢ 致畸作用机理 ➢ 外源化学物发育毒性的评价
发育毒性与致畸作用
2.基因突变与染色体畸变
3.损伤细胞和分子水平的翻译-干扰核酸 功能和有丝分裂 4.细胞凋亡
5.干扰细胞-细胞交互作用
6.通过胎盘毒性引起发育毒性 7.干扰母体稳态：缺氧或营养缺乏
8.内分泌干扰作用
9.干扰酶的活性
第四节 发育毒性和致畸作用试验与 评价
①环境流行病学资料； ②控制下的临床研究； ③动物毒性试验； ④体外试验。
发育毒性四大类表现中死亡、畸形、生 长迟缓易判断，功能不全研究相对较少， 因为往往出现较迟，较难检查出，常被 忽视。
发育阶段 着床前期 胚胎期
毒性作用重要表现 胚胎死亡 畸形、胚胎死亡
胎儿期
生长迟缓、功能不全、胎儿 死亡，经胎盘致癌
生长迟缓，神经系统、免疫 系统、内分泌系统功能不 全，儿童期肿瘤
疱疹病毒I和II 高热 风湿病和先天性心脏 传导阻滞 委内瑞拉马脑炎病毒 Virilizing肿瘤
苯丙酮尿症和Sjogren`s综合征 香豆素（抗凝剂）
3,5,5-三甲基-2,4-
可能的人类致畸物
酰胺咪嗪 香烟 秋水仙素 双疏仑（戒酒疏） 维生素A（大剂量）
铅
普萘米东
新生儿期
三、母体毒性与发育毒性
（一）母体因素对发育毒性的影响
母体毒性（maternal toxicity）是 指化学毒物对孕母产生的损伤作 用．表现为增重减慢、功能异常、临 床症状，甚至死亡。
1.遗传学：孕母的遗传结构已知是孕 体发育结果的一个决定因素。
2.疾病
3.营养：营养缺乏对妊娠有不利的影响。
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《毒理学基础》教案
第九章 发育毒性与致畸作用
教学目的与要求
掌握：外源化学物发育毒性与致畸作用的一些基本概念，发育各阶段毒性作用的
特点，母体毒性与发育毒性关系，剂量－反应模式；
熟悉：观察外源化学物发育毒性与致畸作用的基本方法及评价；
了解：致畸作用机制，发育毒性的替代试验。
学时数 3
教学内容（要点）及时间分配
一、 研究简史（15分钟）
1、人类畸胎学：杂交理论和发育障碍学说。
2、现代实验畸胎学：用物理因素和化学因素处理鸡蛋，产生了各种类型的畸形
小鸡，发现作用时间在决定畸形类型方面比损伤的性质更为重要。
3、发育毒理学：以反应停事件为案例来介绍，重点围绕结构异常、生长发育改
变、发育生物体死亡、功能缺陷等研究内容。
二、 基本概念（20分钟）
1、发育与生殖：为研究方便，前者围绕子代，而后者围绕亲代。
2、发育毒性：结构异常、生长发育改变、发育生物体死亡、功能缺陷。
3、发育毒理学：一门毒理学与组织胚胎学相交叉的学科。
4、致畸敏感期：指从胚泡着床至继发硬腭闭合这段时期。
5、致畸带：指从NOAEL到胚胎死亡剂量之间的剂量范围。
三、 不同发育阶段的发育毒作用特点（30分钟）
1、着床前期：主要是着床前丢失。
2、器官形成期：致畸作用，其特点为种属差异明显、剂量反应关系特殊和器官
形成期敏感。
3、胎儿期：主要可能发生生长发育改变、功能缺陷、经胎盘致癌和死胎。
4、围生期和出生后的发育期：可能发生发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿
《毒理学基础》教案
童期肿瘤。
四、 发育毒性与致畸作用机理（20分钟）
1、母体因素：营养不良、疾病状态或中毒等。
2、胎盘因素：营养和气体交换、屏障功能、代谢内分泌功能障碍。
3、胎儿因素：基因表达改变、基因突变和染色体畸变、胚胎细胞凋亡和增殖改
变以及细胞交互作用障碍等。
五、 发育毒性评价方法（35分钟）
1、动物发育毒性实验：三阶段实验，如一般生殖发育毒性实验、传统致畸评价
实验和围生期毒性实验。从实验流程图、目的、动物选择、染毒方式、剂量
与分组、观察项目和总体评价。
2、生殖流行病学调查研究；描述性和分析性研究，是人类发育毒物确定的最精
确方法。
3、发育毒物初筛和替代实验：大鼠全胚胎培养、小鼠胚胎干细胞实验、胚胎细
胞微团培养等。
讲课重点和难点
重点：发育毒性的概念和致畸作用的特点；
难点：发育毒性的作用机理。
讲授的专业英语词汇
developmental toxicology、teratology、developmental toxicity、adverse
pregnancy outcomes、preimplantation loss、developmental toxicant、malformation、
variation、embryotoxicity、fetoxicity、birth defect、critical period、target windows、
resorption、abortion、materna1 toxicity、paternal birth defect、Fetal Alcohol syndrome、
teratogenic zone.
如何启发学生思维方法与指导学生自学
1. 结合自身科研经历，以“活性氧在细菌脂多糖致畸中的作用”为例，讲述发
育毒性作用机理探讨的基本思路；
2. 课堂分组讨论：请大家叙述身边中有哪些化学物质是人类可能发育毒物？若
《毒理学基础》教案
不做发育毒性的毒理学安全性评价，其后果是什么？
3. 课后思考：从毒理学角度来看，你如何确定人类发育毒物？
教具准备
CAI课件名称：PowerPoint课件和部分pdf文档。
备课主要参考书目、文献
1、 主要参考书籍：王心如，周宗灿，庄志雄．毒理学基础．第四版．北京：人
民卫生出版社，2007；
2、 辅助参考书目
周宗灿．毒理学教程．第三版．北京：北京大学医学出版社，2006；
顾祖维．现代毒理学概论．第一版．北京：化学工业出版社，2005；
王心如，周宗灿．毒理学基础．第四版．北京：人民卫生出版社，2003；
夏世钧，吴中亮．分子毒理学基础．第一版．武汉：湖北科学技术出版社，
2001；
张桥．卫生毒理学基础．第三版．北京：人民卫生出版社，2000；
Hood RD. Developmental and Reproductive Toxicology. 2nd ed., Florida: CDC
Press, Taylor & Francis Group, 2006；
Klaassen CD & Watkins Ⅲ JB. Casarett & Doull’s Essentials of Toxicology. 1st
ed., New York: The McGraw-Hill Companic. Inc., 2003；
Lu, CF & Kacew S. Lus’ Basic Toxicology. 4th ed., Hemisphere: Taylor & Francis
Co., 2002；
Ballantyne B et al. General and Applied Toxicology. 2nd ed., London: MacMillan,
1999；
Klaassen CD. Casarett & Doull’s Essentials of Toxicology. 7th ed., New York:
The McGraw-Hill Companic. Inc., 2007；
Hodgson E. A Textbook of Modern Toxicology. 4th ed. New Jersey: John Wiley &
Sons, Inc., 2010.