培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展(实用课件)
培美曲塞 PPT课件
JMEI N=571
JMEI 多西紫杉醇 vs. 培美曲塞
分层
ECOG PS 0/1 vs. 2 随
分期 III vs. IV
曾化疗次数
对化疗的最佳缓解率 机
上次化疗距今时间
原先含铂方案
原先含紫杉类药物
半胱氨酸水平
化
不同的研究中心
培美曲塞
500 mg/m2 IV q3 w (n=283) 叶酸 350-1,000 µg d VB12 1,000 µg q 9 weeks 地塞米松 4mg bid d-1,0.+1
Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004
患者特征 I
中位年龄(范围) 性别: 男/女
评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好
NSCLC 二线化疗疗效比较
研究
治疗
TAX 317
多西紫杉醇 75 mg/m2 多西紫杉醇 100 mg/m2
TAX 320 多西紫杉醇 75 mg/m2 多西紫杉醇 100 mg/m2
JMEI 多西紫杉醇 75 mg/m2
培美曲塞 500mg/m2
有效率
培美曲塞临床应用进展
主要内容
培美曲塞概述 培美曲塞在NSCLC一线用药 培美曲塞在NSCLC二线用药 培美曲塞对NSCLC维持治疗
培美曲塞概述
培美曲塞(Pemetrexed)
通用化学名 培美曲塞（Pemetrexed），国产品名为 普来乐，抗代谢类抗肿瘤化疗药物
美国FDA批准用于恶性胸膜间皮瘤（2004年2月）和晚 期非小细胞肺癌
培美曲塞对叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括胸苷 酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺 核苷酸转甲酰酶(GARFT)和氨基咪唑羧酰胺核苷甲 酰转移酶(AICARFT)，可以从多个途径抑制嘧啶和 嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤作用。
培美曲塞介绍精品PPT课件
PC方案 （n＝862）
10.3月
4.8月 43.5％ 18.9％ 30.6％
GC方案 （n＝863）
10.3月
5.1月 41.9％ 14.0％ 28.2％
结果比较 两组无差别
Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306
显著延长非鳞癌患者生存期
Study efficacy－Results
试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位 入组时间：2004.07-2005.12 给药周期：每3周为一周期，共六周期。
两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。
JMDB 研究
1725例初始 治疗NSCLC ⅢB、Ⅳ患 者，ECOG
PS:0～1
随 机 分 组
培美曲塞介绍
1
一
概述
二
临床研究
三
临床使用
2
培美曲塞发展历程
✓ 2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法 手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。
✓ 2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症——非小细胞肺 癌（NSCLC）的二线治疗。
✓ 2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺
TS——胸苷酸合成酶
DHFR——二氢叶酸还原酶 GARFT——甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶
Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pfyorlraotelo-r[e2q,3u-idri]npgyreimnziydminees-b[Ja].sCeaanncteifroRlaetse,t1h9a9t7in,5h7i(b6i)t1s1m16u-lt1i1p62le3
培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察
培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察目的分析培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及不良反应。
标签：培美曲塞；非小细胞肺癌；二线化疗肺癌是临床常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤之首。
其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）占80%左右，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术机会。
晚期NSCLC主要以化疗为主，标准一线方案是以三代化疗药（紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨）联合铂类，总的有效率30%～40%，中位生存期10个月[1]。
一线治疗进展后，二线治疗总体有效率<10%。
NCCN指南推荐二线治疗的药物有：多西他赛、培美曲塞、厄洛替尼[2]。
其中培美曲塞是多靶点抗叶酸制剂，2004年8月被美国FDA批准用于晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗。
我科自2011年9月～2013年3月采用单药培美曲塞二线治疗晚期NSCLC24例，取得较好的效果。
1 资料与方法1.1 一般资料晚期NSCLC患者24例（男性14例，女性10例）。
年龄45～75岁，平均64.2岁。
PS0～2分。
所有病例均经病理学或细胞学确诊，经历一线化疗后复发或进展。
其中2例患者曾服用厄洛替尼或埃克替尼靶向治疗。
临床分期：IIIb期10例（41.7%）、IV期14例（58.3%）。
病理类型：腺癌20例（83.3%）、鳞癌4例（16.7%）。
所有病例化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常，近1个月内未接受其他抗肿瘤治疗且有可以客观评价的临床观察指标。
1.2 治疗方案培美曲塞500mg/m2，加入0.9%氯化钠溶液100ml静脉滴注，不少于10min，21d为1周期。
用药前1w开始口服金施尔康，1片/d，直至末次化疗后21d。
使用培美曲塞前1w肌肉注射维生素B12 1000μg/次，9w重复1次，使用培美曲塞前1d、治疗当天、治疗后1d，口服地塞米松4.5 m g/d，2次/d。
化疗过程中给予止吐、护肝等治疗措施。
培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的进展分析
培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的进展分析一、培美曲塞简介培美曲塞（Pembrolizumab）是一种抗PD-1单抗药物，可以通过抑制免疫抑制信号通路，从而恢复机体对肿瘤的免疫反应。
其通过与PD-1（程序性死亡蛋白1）结合，阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，从而恢复T细胞的活性，促进机体对肿瘤的免疫反应，达到抗肿瘤的效果。
目前，培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的临床研究主要集中在三个方面：一线治疗、晚期治疗和辅助治疗。
1. 一线治疗针对晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，国际上已经进行了多项临床试验。
其中最具代表性的是KEYNOTE-024和KEYNOTE-042两项临床试验。
KEYNOTE-024试验是一项随机、双盲、对照、多中心的临床试验，研究了培美曲塞与化疗在未接受化疗的PD-L1表达高的非小细胞肺癌患者的一线治疗中的疗效和安全性。
结果显示，培美曲塞治疗组的总生存期显著延长，无疑证实了培美曲塞在非小细胞肺癌一线治疗中的有效性。
而KEYNOTE-042试验则是在PD-L1表达比较广泛的晚期非小细胞肺癌患者中开展的一项研究，结果也证实了培美曲塞在一线治疗中的疗效。
2. 晚期治疗对于晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞也是一个备受关注的治疗选择。
多项临床试验显示，培美曲塞在晚期非小细胞肺癌患者的治疗中可以显著延长患者的生存期，改善患者的生存质量，并且在一些患者中还可以获得持久的疗效。
培美曲塞已经被纳入了晚期非小细胞肺癌的治疗指南，成为了治疗晚期非小细胞肺癌的重要药物之一。
3. 辅助治疗三、培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中的优势和局限1. 优势2. 局限尽管培美曲塞在非小细胞肺癌治疗中有着明显的优势，但其也存在一些局限。
个体差异较大，不同患者对培美曲塞的疗效有所不同，因此需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。
培美曲塞的治疗成本相对较高，对患者的经济负担也较大。
一些临床研究还需要更多的数据来证实培美曲塞的长期疗效和安全性。
培美曲塞在肺癌治疗中的新进展
培美曲塞在肺癌治疗中的新进展口广东省医学科学院广东省人民医院广东省肺癌研究所廖日强吴一龙当含铂双药方案成为晚期非小细胞肺癌标准治疗的同时，化疗药物对ｔ１１４，细胞肺癌的疗效也迅速进入平台期。
寻找新药的途径可从两方面考虑：其一，另辟蹊径，不再纠缠于细胞毒性药物，而是根据肿瘤的生物学特点开发出靶向治疗药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、吉非替尼和厄洛替尼等；其二，顺着细胞毒药物研究的传统方法研制出毒性更小的药物，以提高患者的乍活质量。
培美曲塞（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ，Ａ１ｉｍｔａ，力比泰）是一种多靶点抗代谢的细胞毒药物，与多西紫杉醇等药物相比毒副反应更轻，作为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶（ＴＳ）、二氢叶酸还原酶（Ｄ盱Ｒ）４６ｌ中国处方药２０１００３№∞和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶（ＧＡＲＦＴ）等叶酸依赖性酶，通过干扰胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的牛物合成，从而达到抗肿瘤的目的。
２００４年２月５日ＦＤＡ首先批准培美曲寨作为“孤儿药”与顺铂联用治疗一种少见的肿瘤——恶性胸膜间皮瘤。
同年８月，ＦＤＡ批准其用于非小细胞肺癌的二线治疗。
２００８年９月培美曲塞被批准与顺铂联用，作为晚期非小细胞肺癌的一线化疗，但不建议用于鳞癌。
本文将培美曲塞在肺癌中的治疗进展作‘综述。
非小细胞肺癌１．二线化疗Ｈａｎｎａ等（ＨａｎｎａＮ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔａ１．２００４）将５７１例既往接受过含铂化疗的ｔＰ，Ｊ，细胞肺癌患者，随机分为两组，一组接受多西紫杉醇７５ｍｇ／ｍ２，另一组接受培美曲塞５００ｍｇ／ｍ２，均为３周方案，两组的有效率分别为８．８％和９．１％，中位无进展生存期均为２．９个月，中位生存期分别为７．９个月和８．３个月：一年生存率两组相同，均为２９．７％。
与培美曲寒相比，多两紫杉醇的血液学毒性和脱发更严重：ＩＩＩ～Ⅳ度中性粒细胞减少的比例分别为４０．２％和５．３％（尸＝０．００１），发热性中性粒细胞减少分别为１２．７％和１．９％（尸＝０．００１），中性粒细胞减少合并感染则分别为３．３％和０．０％（Ｐ＝Ｏ．００４），接受多西紫杉醇化疗的患者脱发也更加常见（３７．７％ｙｓ．６．４％，Ｐ＝Ｏ．００１）。
2011 培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究进展
ａ生存率分别为４３．５％和４１．９％，ＯＲＲ分别为３０．６％和
［１］压∞Ｒ，衄Ａ。Ｔｍｉ
ｗｉｔｈ ８６２．
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２８．２％。在不良反应方面两组的耐受性均较好，但除恶心外 培美曲塞联合顺铂组不良反应发生率显著低于吉西他宾联 合顺铂组。亚组分析显示。培美曲塞联合顺铂组与吉西他宾
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ｔｉｌｌ＇ＩｒｉＳ＂［Ｊ】．１～！ｏｌ Ｐｈａｒｍ，２００８，７４（３）：８≯・
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联合顺铂组相比在腺癌和大细胞癌中０ｓ显著延长，腺癌分
别为１２．６个月和１０．９个月，大细胞癌分别为１０．４个月和 ６．７个月。而在鳞状细胞癌中结果相反，两组的ＯＳ分别为 ９．４个月和ｌＯ．８个月。鉴于此试验及其亚组分析的结果。 培美曲塞联合顺铂被批准应用于非鳞状细胞非小细胞肺癌 的一线治疗¨引。 ２００９年ＡＳＣＯ报道了一项培美曲塞联合顺铂对比培美 曲塞联合卡铂辅助治疗非小细胞癌的临床试验。结果培美 曲塞联合顺铂及培美曲塞联合卡铂较其他辅助化疗方案有 更好耐受性。两组治疗３／４度毒性反应发生率均较低，但有 关疗效的结果尚在观察中。正在进行的ＥＣＯＧ Ｅ１５０５是关 于贝伐单抗加化疗进行辅助治疗的临床研究，培美曲塞联合 顺铂是非鳞状细胞癌辅助化疗的备选方案之一。一项研究 培美曲塞联合顺铂对比长春瑞宾联合顺铂辅助治疗非小细 胞肺癌的多中心Ⅱ期临床试验目前正在进行。预计２０１３年 将得到结果。总之，目前关于培美曲塞联合铂类在非小细胞 肺癌辅助治疗中的应用还缺乏有力的循证医学数据。 最近一项Ｍｅｔａ分析显示，培美曲塞联合吉西他宾一线 治疗进展期非小细胞肺癌有效且耐受性好。一项Ｉ／Ⅱ期临 床试验显示了培美曲塞联合长春瑞宾治疗非小细胞肺癌的
培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展ppt课件
19
培美曲塞一线治疗NSCLC
1.卡铂＋紫杉醇
2.顺铂＋紫杉醇 3.顺铂＋长春瑞滨 4.顺铂＋吉西他滨 5.顺铂＋多西他赛
III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解 率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上 略有差异。 2008年NCCN的观点
20
培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究
培美曲塞：超强抑制活性
培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半 衰期延长 培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸 化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度 多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制 活性增加
7
培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性
patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Conclusions
培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整 体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似，但治疗非鳞型非
小细胞肺癌疗效优于吉西他滨，这是第一项报告，不
同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导 致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治
Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s317
26
培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究
2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLC－Results
较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显较轻，
培美曲塞相关背景知识介绍PPT培训课件
)
肿瘤治疗评价指标的变迁
WHO实体瘤疗效评价标准
完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD） 进展（progressive disease，PD）特点是对肿瘤大小的测量采用双径乘积的治疗前后对比，且近期疗效均要维持4周以上
，受 试者只要“肿瘤恶化”或“死亡”二者其一先发生，则达到研究的终点。
二、常用抗肿瘤药物介绍
药品市场概况 常用抗肿瘤药物分类 常用药品介绍及培美曲塞优势介绍
中国医药市场容量
抗肿瘤药物市场份额
2009年数据
培美曲塞二钠市场份额（2008年数据）
2008年培美曲塞占整个抗肿瘤药物医院市场容量的1.17%， 排在抗肿瘤代谢药物的第三位
铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应
DNA分子中N原子有孤对电子，与金属铂离子的空穴轨道配位，形成 稳定的络合物，形成链内或链间化合物，从而阻止DNA的复制。
铂类药物作用机制
顺铂特点
优点
（1）抗癌作用强，抗癌活性高 （2）毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍 （2）与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于联合用药 （3）有较广的抗癌谱
疗不可缺少和替代的重要内科手段
SCLC
NSCLC
多数NSCLC诊断时已呈晚期病变
WHO将肺癌的组织学表现分为五类
1、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：简称鳞癌。多见于中央型肺癌 （占30%-35%）。
2、腺癌（adenocarcinoma）：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管 肺泡癌三个亚型。中央型和周围型均可发生，以后者多见 （占35%-40%）。
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2020-11-19
8
培美曲塞概述 培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究 培美曲塞的使用方法 总结
目录
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非小细胞肺癌 (NSCLC)
2020-11-19
10
非小细胞肺癌诊断时的分期情况
2020-11-19
大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变
16.7% Stage I/II
24.5% Stage III
III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费 用上略有差异。
2008年NCCN的观点
2020-11-19
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培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究
1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Methods
比较项目 总生存期
PC方案 （n＝862）
10.3月
GC方案 （n＝863）
10.3月
结果比较
无进展生存期 12个月生存率 24个月生存率 有效率 腺癌生存期 大细胞癌生存期 鳞癌生存期
度 多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加
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7
培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性
多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此—— 培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性 培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻 培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药 物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。
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N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d] 吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨 酸 (培美曲塞)
3
培美曲塞的作用机制
同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶 1.胸核苷酸合成酶(TS) 2.二氢叶酸还原酶（DHFR ） 3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）
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培美曲塞安全性显著优于多西他赛
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小结
培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。 培美曲塞二线治疗NSCLC，血液学毒性显著低于多西他赛。
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培美曲塞一线治疗NSCLC
1.卡铂＋紫杉醇 2.顺铂＋紫杉醇 3.顺铂＋长春瑞滨 4.顺铂＋吉西他滨 5.顺铂＋多西他赛
培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究 进展
感谢您的阅览
培美曲塞作用机制 培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究 培美曲塞的使用方法
目录
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2
培美曲塞
一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
培美曲塞的 化学结构式 分子量：516.41
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培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究
1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLC－Results
对照组（吉西他滨＋顺铂，GC方案）： 吉西他滨：1250mg/m2，d1、d8；顺铂：75mg/m2，d1
给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松。 主要终点：总体生存期（OS）
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Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306
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力比泰与其他培抗美叶曲酸塞药的物作比用较机：制三靶点协同抑制作用
赛珍 赛珍
赛珍
赛珍
赛珍 赛珍 赛珍
赛珍
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培美曲塞：超强抑制活性
培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长 培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓
试验设计：随机对照，非劣效性临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位
入组时间：2004.07～2005.12
受试例数：1725例（试验组862例，对照组863例） 受试者： 初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC；ECOG PS:0～1
用药方案：试验组（培美曲塞＋顺铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1
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研究设计
注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-2
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培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当
培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析
生 存 患 者 比 例
(%)
总体生存期（月）
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15
10 8 6 4 2 0
• 三线治疗 • 埃罗替尼 • 吉非替尼
2020-11-19 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology – v.2.2006
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培美曲塞 vs. 多西他赛 二线治疗NSCLC的III期临床试验
Hanna N等
Hanna2N020,-S11h-1e9 pherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589
2020-11-19
培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当
9.1
8.8
p=0.105 培美曲塞 多西他赛
16
培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛
14 月
12 10
8
9.3个月
P＜0.05
中位生存期
培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛
2020-11-19
培美曲塞 多西他赛
13.7% Unstaged
45.1% Stage IV
National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.
11
晚期NSCLC治疗方案
• 一线治疗： • 含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移） • 含铂二联方案
• 二线治疗 • 培美曲塞 • 多西他赛 • 吉非替尼 • 埃罗替尼