胃癌基因检测 修改版

赫赛汀的诞生
• 1988 年，乌尔里希在一场学术会上 ，报告分离 Her-2 的故事，听众中 ，有一个叫丹尼斯· 斯拉蒙（Dennis JosephSlamon）的肿瘤学家、肿瘤 专科医生（加州大学），专门研究 病毒和癌症的关系，斯拉蒙知道杀 灭病毒不会治愈癌症，他需要其他 方法来杀死致癌基因，斯拉蒙听了 乌尔里希所述 Her-2 的故事，马上 凭直觉把两者联系起来。 • 乌尔里希有癌基因，基因泰克公司 想要药物，但两者之间欠缺一个环 节。无病可治的药物是无用的。要 成就这种有价值的抗癌药物，需要 Her-2 基因活跃的癌症。而他有一 组癌症可以测试 Her-2 的活跃性。
赫赛汀的诞生
• 纳尔逊事件后，1995年，基因泰克公司的科学家和高管组成的小型代 表团前往华盛顿，会见全国乳腺癌联盟（NBCC）的主席弗朗西斯· 维 斯科。全国乳腺癌联盟是由强大的抗乳癌活动家组成的协会，基因泰 克公司希望该联盟作为中间人牵线搭桥，协调他们和旧金山抗乳腺癌 活动家的关系。维斯科向基因泰克提出了一项建议，基因泰克必须提 供一个赫赛汀的扩大施药方案，该方案将允许肿瘤学家对临床试验之 外的患者实施治疗。而全国乳腺癌联盟将充当中间人，联系基因泰克 和的癌症病人。维斯科愿意加入赫赛汀的第三期临床试验的规划委员 会，并利用全国乳腺癌联盟的网络，广泛招募接受试验的患者。 • 1995年，基因泰克公司在这股它曾经长期抵制的力量的推动下，发起 了三个独立的第三期临床试验测试赫赛汀的效果。这三个试验中最关 键的一个，是标为“648”的试验，它对新诊出罹患转移性乳腺癌的妇 女进行了随机的分配---只进行标准化疗与化疗结合赫赛汀治疗的对照 试验。648试验在世界各地的150家乳腺癌诊室展开，试验将招收469 名妇女，基因泰克为试验投入了1500万美元。
赫赛汀的诞生
• 后来，一名妇科医生尼尔森· 纳尔逊，也是一名癌症复发的乳腺癌患 者，得知赫赛汀的研发现状，申请“特许使用”赫赛汀被拒，不久后 告别人世。 • 纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的 妇女在 1994 年 12 月 5 日不顾一切地闯入基因泰克园区，为这位患者 举行15辆车组成的“送葬” ，车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像 。这是基因泰克公司成立以来最大的一场公关灾难。基因泰克别无选 择：它无法让活动家们闭嘴，只好被迫加入了活动家的行列。 • 学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳 定的三角力量。基因泰克公司随后开展了多项临床研究，包括最著名 的 648 研究。
胃癌的基因检测
2000年4月16日，梅艳芳姐姐梅爱芳因子宫颈癌病逝，终年41岁。 2003年12月30日，梅艳芳因子宫颈癌病逝，终年40岁。 2015年3月11日，梅艳芳二哥梅德明因喉癌病逝，终年62岁。
基因检测
朱莉（2013）曾检查出BRCA1基因缺陷，意味着她拥有87%和 50%的几率罹患乳癌和卵巢癌，再加上拥有癌症家族史，她的母 亲就曾被查出患有乳癌，并最终死于卵巢癌。朱莉当年实施双侧 乳腺切除手术，引发全球关注。2015年朱莉又以公开信的形式正 式宣告，为了避免患癌，继两年前切除乳腺之后，她又接受了卵 巢和输卵管手术
赫赛汀的诞生
临床试验引巨大风波，推动基因泰克重视
• 斯拉蒙得到慈善家 LillyTartikof 和 Ronald Perelman 的资助，这让执着 的斯拉蒙医生有机会把这一临床研究继续下去，他开始寻找能够参加 临床试验的患者。有位叫芭芭拉的乳腺癌患者，在双侧乳房被切除后 ，再次复发，她的医生把她的样本送给正在组织赫赛汀临床试验的斯 拉蒙医生。斯拉蒙亲自给芭芭拉打电话，他告诉芭芭拉关于 Her-2 的 研究，最后，包括芭芭拉在内，共有37名妇女参加试验。 • 遗憾的是，除芭芭拉外，很多患者的效果并不理想。只有5个人坚持 完成了 6 个月的试验，从临床试验的角度看，几乎已经失败了，主要 终点没有达到。 • 虽然临床实验不顺利，但是，芭芭拉的治疗效果却很不错，顺利出院 回家过上了正常的生活。到 1993 年夏天，斯拉蒙进行早期试验的消 息不胫而走，在乳癌患者社群快速扩散。随着一些媒体的炒作，乳腺 癌患者支持团体印制的通讯掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。
胃癌遗传风险评估
• 家族中具有已知胃癌易感基因突变 • 有2名一级/二级亲属中患胃癌且其中之一诊 断时年龄<50岁， • 或有3名一级/二级亲属中患胃癌处于任何年 龄，或一人患胃癌和乳腺癌且其中之一诊 断时年龄<50岁，或患者患胃癌，其1名一 级/二级亲属中患乳腺癌且诊断时年龄<50岁 。
胃癌遗传风险评估
• 风险评估/遗传咨询
• 大部分的胃癌考虑为散发，据估计，大约有5%-10%具有家庭因素， 3%-5%与遗传性肿瘤易感综合征相关（2015NCCN）
---详细的家族史
---详细的医学和手术治疗史 ---相关的表现进行直接检查 ---风险咨询 ---教育支持 ---遗传检测讨论 ---知情同意
案例
案例
案例
胃癌的化疗
• 药物基因组学研究显示一些药物的疗效和 毒副作用和个体的基因差异存在密切关系 。对相关基因位点多态性及mRNA表达进行 检测，预判药物对病人产生的效果及不良 作用，从而对不同病人准确筛选敏感化疗 药物，并确定其使用剂量，提高患者在化 疗过程中受益率。
胃癌的化疗
名称 奥沙利铂 分类 DNA交联 作用机制 类烷化剂 对细胞周期敏感 半衰期 细胞周期非特异性 40h
案例
无痛胃镜： 食管管腔通畅，色泽正常，蠕动良好。齿状线清晰，贲门粘膜光滑，收缩 与舒张良好。胃底粘膜光滑，色泽正常。粘液湖浊，液体量中等。胃体下 部粘膜皱襞消失，表面粗糙不平，结节样改变，蠕动消失，较僵硬，局部 片状发红，活检3块。胃窦变形，近幽门侧小弯及前后壁粘膜增厚，表面 粗糙不平，有糜烂白苔，胃壁僵硬，蠕动消失，粘膜脆易出血，活检基底 硬，共4块；胃角及幽门受累。十二指肠球部及球后粘膜光滑，色泽正常， 蠕动良好。病理：胃窦部腺癌,低分化
胃癌遗传风险评估
Lynch综合征：
• 遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合症）是一 种家族性遗传性疾病,基因突变DNA错配(错配修 复)是引起该病的主要原因。 • Lynch综合征大肠癌患者多在45岁以前发病，发病 部位多在右半结肠，组织学上多为低分化黏液腺 癌或印戒细胞癌 • Lynch综合征（LS）的患者有1%-13%的几率发生 胃癌，且亚洲人群风险高于西方人群。胃癌是这 类人群结肠外第二常见伴发肿瘤部位，仅次于子 宫内膜癌(NCCN2015版指南)
顺铂
5-FU 卡培他滨 表柔比星 伊立替康
DNA交联
DNA前体 DNA前体 拓扑异构 酶抑制剂 拓扑异构 酶抑制剂
类烷化剂
嘌呤类似物 嘌呤类似物 抑制拓扑异构 酶II+DNA嵌入 抑制拓扑异构 酶I
细胞周期非特异性 55-73h
S期 S期 S期 S期 10min S-1 13h 3-4h 40h 6-12h
胃癌遗传风险评估
遗传学弥漫型胃癌： NCCN2015版指南关于遗传学检测CDH1突变 的标准：
• 家族中两成员患胃癌，其中一确诊为弥漫型胃癌 （DGC）且诊断时年龄<50岁， • 或有3名一级/二级亲属中患DGC，发病时任何年 龄或患DGC诊断时年龄<40岁且具有家族史 • 或具有DGC和小叶型乳腺癌的个人或家族史，其 中之一诊断时年龄<50岁
综合征 基因 遗传方式
遗传性弥漫性胃癌 CDH1
Lynch综合征 （LS） EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
常染色体显性
常染色体显性
幼年性息肉病综合 SMAD4 ， BMPR1A 征（JPS） Peutz-Jeghers 综合 STK11 征（PJS） 家族性腺瘤样息肉 APC 病（FAP）/轻表型 FAP(AFAP)
胃癌遗传风险评估
Lynch综合征：
• 错配修复基因的主要功能是纠正DNA复制时单个 核苷酸的错误配对，其发生突变引起微卫星不稳 定(microsatellitesinstability，MSI)，DNA复制不能 正常进行或遗传信息发生错误传递。 • MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常见发生突变 的四个错配修复基因。大约70%的Lynch综合征患 者是由MSH2和hMLH1突变所致（NCCN指南建 议进行胃癌筛查），其余30%多由MSH6和PMS2 突变所致。
基因检测的概念
基因：遗传信息 基因检测是通过组织、体液或细胞对个体遗 传信息进行检测的技术，其检测的信息可以 是由DNA、RNA、蛋白质等物质承载。通过 不断进步的生物信息学技术手段链接遗传学 、表观遗传学、蛋白质组学，不断加深人们 对于生命的物质本质的认识。
基因检测的概念
基因检测应用举例： 遗传病产前检测 遗传病检测 肿瘤个体化治疗 个体化用药 检测未知病原体
胃癌的诊断与治疗
• • • • • • 循证医学提供高等级治疗证据 对疾病发生发展的全流程把控 MDT治疗 详实的临床资料 医师的临床经验 患者的理解与配合
胃癌的诊断与治疗
• • • • • 胃癌与基因检测 （1）为筛查提供依据 （2）尽早诊断 （3）为治疗方案提供优化 （4）指导用药
胃癌遗传风险评估
研发不被重视，科学家艰难前行
• 此时，基因泰克公司正处于快速发展期，因设计 出先进的基因重组药物生产技术而备受关注，但 是缺少新药。公司制度订了“目标发现”计划， 开发新药，计划成员之一，德国科学家阿克塞尔· 乌尔里希（Axel Ullrich），重新发现了温伯格的 neu 基因，但是基因泰克也不知道要用它做什么。
著名靶点 HER-2 的发现
• 1982 年，罗伯特· 阿伦· 温伯格（Robert Allan Weinberg）和来自孟买的博士后 科学家拉克希米· 查戎· 帕代，从老鼠神 经母细胞瘤中分离出另一种致癌基因 ，温伯格将其命名为 neu 基因，也就是 后来成就赫赛汀的著名靶点 HER-2。 但当时两位科学家并没有认识到这个 基因的价值，对他们来说，neu 代表了 理解神经母细胞瘤的基本生物学路径 ，从而错过一个潜在的抗癌药物，继 续执迷于癌细胞的基本生物学研究。
多西他赛
纺锤体毒 素
阻止微管分开
有丝分裂期
11h
Fra Baidu bibliotek
胃癌的靶向治疗
胃癌靶向治疗
• • • • • HER2单克隆抗体——曲妥珠单抗（赫赛汀） EGFR（HER1）单克隆抗体 ——西妥昔单抗 VEGF单克隆抗体——贝伐单抗 VEGFR受体2拮抗剂——雷莫芦单抗 多靶点酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼、舒尼替 尼、索拉菲尼
案例
• 姓名：AA ，性别：女，年龄：33岁 • 主诉：反复中下腹腹胀，腹痛2周，加重伴 恶心、呕吐，停止排气、排便10小时 • 查体：腹部略膨隆，腹软，中下腹压痛、 无反跳痛及肌紧张……肠鸣音减弱，2次/分 ，可闻及气过水声。 • 家族史：其母因胃癌于54岁过世。
案例
全麻下进镜约至4cm，肠腔狭窄，镜身无 法通过，所见粘膜充血、增厚、粗糙， 取病理。直肠指诊食指不能通过。
常染色体显性
常染色体显性 常染色体显性
胃癌遗传风险评估
遗传学弥漫型胃癌： • 这是一种常染色体显性遗传的综合征，特 点是在年龄小时发生弥漫型（印戒细胞） 胃癌 。CDH1基因编译细胞粘附分子ECadherin, 在30-50%的病例发现了此基因突 变。在整个生命过程中，至80岁发生胃癌 的概率男性预计为67%女性为83%。胃癌发 病年龄平均为37岁。女性具有CDH1突变其 患小叶乳腺癌明显增高
他们的项目的经费很少，只能一点一点地推 进，几乎不为基因泰克高管所知。后来，又 有免疫学家迈克· 谢泼德，基因泰克的成员 “人化大师”保罗· 卡特的协助。1990 年夏 天，他们终于做成了人源化 Her-2 抗体，起 名为Herceptin，名字融合了Her-2、拦截 （intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英 文单词。
胃癌遗传风险评估
幼年性息肉病综合征：
• 幼年性息肉病综合征（JPS）波及上消化道时生命 过程中有大约21%的概率发生胃癌。 Peutz-Jeghers综合征 • Peutz-Jeghers综合征（PJS）有大约29%的概率发 生胃癌 家族性腺瘤样息肉病 • 家族性腺瘤样息肉病（FAP）的患者，加上轻表 型FAP(AFAP) 生命过程中有大约1-2%的概率发生 胃癌