胃癌的多种相关基因

胃癌的多种相关基因

研究发现胃癌与基因有些密切的关系，胃癌患者体内的某些特定基因与正常人的基因出现了不同的变化，★西安国医肿瘤医院★分析认为这些基因可能是导致胃癌的真正元凶。

核黏蛋白是胃黏液的主要组成成分，可由多种上皮细胞合成，直接或以膜包颗粒的形式分泌至细胞外，主要起保护细胞，参与细胞间黏附和免疫识别的作用。目前，已成功分离并鉴定出12种编码人类核黏蛋白的基因(MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6-8、MUC11-12、MUC13)。Ho 检测正常、肠化生及胃癌的胃黏膜细胞黏蛋白基因表达情况，发现正常胃黏膜表达MUC1、MUC5、MUC6黏蛋白，肠化生胃黏膜表达MUC2和MUC3黏蛋白，而胃癌组织中则有MUC3、MUC4黏蛋白基因的高表达和MUC5、MUC6的低表达。提示胃黏膜癌变过程中黏蛋白基因的表达变化，可作为一项监测胃黏膜病变发展的指标。

研究人员检测了MUC1基因核心蛋白的表达，结果为正常胃黏膜均有MUC1基因的表达(100%)，而肠化生为75.9%，胃癌为63.0%，这些结果可能预示MUC1基因在人胃黏膜向肠化生病变、胃癌的演进中的表达率是减少的。MUC6基因的检测表明，正常胃黏膜(100%)，而肠化生(138%)，异型增生(70%)，胃癌为(7%)，可能提示MUC6基因在胃黏膜的癌变过程中是下调衷达的，尤其是在肠化生和胃癌组织中更明显。

应用免疫组织化学sP法对正常胃黏膜、肠化生、不典型增生、囊性扩张黏膜以及胃癌组织中MUC5AC核黏蛋白的表达进行检测发现，正常胃黏膜的浅表1/3范围内广泛分布MUC5AC核黏蛋白(100%)，而肠上皮化生、不典型增生、囊性扩张黏膜和胃癌组织中的阳性率分别为29.6%、100%、83.3%、40.0%，这一结果提示MUC5AC基因在胃黏膜的癌变过程中（正常胃黏膜—肠上皮化生—异型增生—胃癌）是下调表达的，正常黏蛋白基因表达的大量丢失，与胃癌发生可能相关，至少提示胃癌的恶变过程中涉及黏蛋白的基因的分子改变。总之，在胃癌的发生发展过程中，MUC基因表达异常有三种，第一种为正常核黏蛋白基因表达的丧失，第二种为某些核黏蛋白基因表达的异常增强，第三种为表达了在相应正常胃黏膜中不表达的核黏蛋白基因。

环氧合酶同工酶(Cox)是由两种基因型，即Cox-1和Cox-2组成的催化前列腺素样物质合成的关键性酶。Cox-1在大多数组织和细胞中表达，被称为管家基因，有多种生理功能；而Cox-2mRNA和蛋白质在大多数正常组织检测不到，是一种诱导性即刻反应基因，可由多种因素所诱导，如细胞因子、生长因子、促癌剂。Smith等发现，在胃腺癌中Cox-2的表达明显高于正常和肠化生组织(P <0.00l)及异型增生(P=0.01)。国内学者的研究亦发现，Cox-2在浅表性胃炎(18.2%)、异型增生(33.3%)及胃癌(65.5%)中的表达呈平行性递增趋势，且在胃癌与胃炎中的表达有显著差异(P<0.01)，Cox-2表达的明显上调，提示其可能参与肿瘤的形成，可能是胃癌形成的早期事件。

多药耐药基因（MDR1基因）编码170000的跨膜糖蛋白，对该基因的研究多集中在与疗效和预后的关系方面。但Volirath对MDR1基因产物P-糖蛋白在非肿瘤性胃黏膜中的表达进行检测，发现Ⅲ型肠化生区域的上皮细胞中有表达(7/12)，认为是在细胞出现

肠型分化时，MDR1基因去抑制，表达P-糖蛋白。这一研究结果提示：MDR1基因不仅是一个疗效判定指标，而且是胃癌癌前病变的肠化生阶段出现的多种基因异常之一，其在肠型胃癌发生的早期阶段中是否起作用值得今后工作进一步探讨。

CD44为细胞表面跨膜糖蛋白，参与细胞与细胞、细胞与基质之间的特异性粘连。Hi．gashikawa发现含有内含子的变异型CD44存在于所有胃、结肠的癌和腺瘤中，而与淋巴结和远处转移无关。进一步发现在60%的肠化生黏膜中含有内含子9的变异型转录拼接CD44，提示CD44的异常可能与胃癌的发生亦有关系。

金属硫蛋白（metallothionein，MT）是细胞内一种低分子量的对各种重金属（如锌、铜）有高度亲和性的蛋白，有4种MT基因（MT I-Ⅳ），定位于16号染色体。其编码蛋白被认为有助于如金属铁等复合物的解毒和代谢。有研究表明，在脑肿瘤、胃癌和乳腺癌中，MTa的过表达与预后差有关。其他研究表明，除癌细胞外，在增殖的正常细胞和再生细胞也有MTs的表达。国外学者运用差异显示技术，鉴定出编码MTⅡa mRNA的一个cDNA片段。运用抗MT的单克隆抗体对34例胃癌组织和20例健康人胃组织进行免疫组化检测，以决定MT在胃

癌中的表达和定位。用RT-PCR方法评估胃癌病人、其一级亲属及健康人胃组织MT的表达。用NoIthem blot证实胃癌组织中MTⅡa的过表达。在正常胃组织，MT的免疫反应发生在胃腺体的颈部。而在胃癌细胞有强烈的反应，其与肿瘤分期、分化程度、肿瘤类型无关。而且，在异型增生和肠化生区也有强烈的MT免疫反应。

RT-PCR证实与健康人相比，胃癌患者的一级亲属有MT la的频繁表达(P(0 01)，MT在胃癌的过表达及MT在肠化生、异型增生及胃癌患者一级亲属胃黏膜的表达，说明其在胃黏膜恶性转化的早期阶段起作用。

胃泌素被认为是肠型胃癌的一种生长因子。对90例萎缩性胃炎、肠化生、轻中重度异型增生、肠型胃癌进行免疫组化研究发现，胃泌素及其受体表达于萎缩性胃炎、肠化生、异型增生及肠型胃癌组织中。因而认为胃泌素可能是胃癌发生的一个重要生长因子。

端粒酶通过合成端粒DNA，阻止端粒丢失，维持端粒长度而使肿瘤细胞获得永生化。近来研究发现多种肿瘤存在其活化，Kuniyasu研究发现所有肠化生黏膜均有端粒酶活性，且Hp感染的程度与端粒酶mRNA表达和端粒酶阳性程度呈平行增长，表明Hp感染可在肠化生黏膜中强有力地触发端粒酶mRNA过表达，并由此引起端粒酶复活。杨仕明等采用端粒末端重复序列扩增技术(TRAP)对端粒酶进行检测，采用RT-PCR法检测端粒酶亚单位(TP1、hTR、hTRT)。发现在慢性萎缩性胃炎、肠化生、异型增生及胃癌中端粒酶阳性率分别为24.6% (14/57)、38.9%(7/18)、37.5%(3/8)及92.3%(60/65)，正常胃黏膜未检测到端粒酶活性，与以上各病变组织有显著性差异(P<0.05—00l)，而慢性萎缩性胃炎、肠化生和异型增生组织中端粒酶阳性率亦明显低于胃癌组织(P(001)；RT-PCR 检测发现端粒酶亚单位hTR和TP1在大多数胃黏膜中都有表达，而hTRT主要在胃癌及部分癌前组织中高表达，且在胃癌中hTRT的表达与端粒酶活性之间具有明显的相关性(P(001)。结果提示，端粒酶不仅在胃癌组织中高表达，在部分癌前组织中也有表达。说明端粒酶在胃癌的发生过程中可能具有重要作用。

微卫星不稳定性（nucrosatelⅡlite instability，MSI）是指DNA中基因以外的核苷酸（一般小于4bp）重复序列发生突变，导致这些核苷酸重复序列的长度改变。Semba等发现，微卫星不稳定存在于33%的胃癌和33%的肠化生中，提示

微卫星不稳定性可能是胃癌发生的早期事件。