心血管终点事件定义
临床研究终点事件
值得注意的是，疾病治疗路线图是当代疾病治疗的优化手段，虽然不具有指南的权威性，但它是通向指南的起点。于是，某些企业推广产品伊始就从此入手。施贵宝公司的博路定上市前后，就推出了慢性乙肝治疗路径中的许多概念，诸如“耐药位点”、“高基因屏障”、“抢先治疗”、“挽救治疗”等，有了这些新名词，即使博路定也是核苷类似物，其作用机理早已被贺普丁讲清楚了，医生还是会感兴趣，渐渐对博路定留下印象，并开出处方。
临床研究终点事件
在各种降压药物的临床研究中，终点事件（硬终点）被作为评价药物疗效的指标，一般包括心血管死亡复合终点、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病或肾小球滤过率下降50%。但在有限的观察期间里，研究人员可能无法得到足够的终点事件反映药物间的差异，有些药物的益处可能要持续治疗6年或更长时间才能显现。已有一些新的观察和衡量措施来判断药物的有效性，如蛋白尿减少、左室肥厚逆转、新发糖尿病减少等，称之为“替代终点”。目前已证明，观察替代终点的变化也可以说明药物的疗效。
对于这样高质量的临床研究结果，权威人士都欢欣鼓舞，有的甚至撰文说：“该研究表明，百普乐治疗2型糖尿病安全有效，患者依从性良好。根据ADVANCE研究结果可以推算出：如果每100万已接受常规降压治疗的2型糖尿病患者加用百普乐治疗5年，可避免1.5万例血管事件，1.33万例冠脉事件，5万例肾脏事件并减少1.3万例死亡。如果将ADVANCE研究中观察到的获益用于全世界半数糖尿病患者，5年期间可避免约150万例死亡。”看看，现在的专家也是营销高手，也会制定指标来预测“治疗”的效果呢。
动脉粥样硬化是以低密度脂蛋白（LDL）为中心的慢性炎症性疾病，也是冠心病最常见的发病原因。流行病学、临床实践、基因学和实验室研究均表明，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高与动脉粥样硬化及冠心病危险升高有关。所以，调血脂药物都以此为“金标准”，处方药全球销售最好的立普妥就以降低LDL-C“最强效”为卖点。
CKD临床试验方案终点事件的确定
动物试验过程中，进行性肾脏病指的主要
是肾脏失去功能肾单位，表现出GFR的下降； 但是，由于SNGFR可以因为肾小球毛细血管 压力的提高和滤过面积的提高（如糖尿病 肾小球肥大）而表现出高滤过，这些SNGFR 的提高抵消了因为肾单位数的减少而导致 的GFR的下降，从而影响到采用GFR作为临 床试验方案的起点和终点的敏感性。（纳 入时间的基础治疗或洗脱期）。
在医学领域，随着生物技术的快速发展，越 来越多的生物学新的手段被用来检测或监测 疾病，这就导致了临床试验或事件中出现了 大量的生物学标志物（临床指标）； 同时，临床医生也越来越意识到对这些生物 学标志物的临床意义进行严格的测试或评价 的重要性，这就导致了更为复杂的生物统计 学要求和手段的出现，以便评价生物学指标 和替代终点。
这种情况在mdrd试验曾经出现过实际上降压治疗的效果在大量蛋白尿患者很明显的fasterprogressors由于许多临床干预可能导致短暂的血流动力学急剧改变从而影响到gfr的短时间内的急剧波动可能引起的gfr变化有5mlmin172m2这对于一个进展较快的临床疾病试验中所表现出的gfr变化可能占进展较慢者gfr变化的较大比例对于疾病进展较快者其引起的gfr比例相对较低
与临床工作有关的研究
零散的（不是大样本的）临床观察报告：是最基础 的临床研究，是各种诊断、预防、治疗新研究的开 端。但是，由于样本量小，观察不够系统（往往根 据病程中几项化验指标的变化），其结论重复性较 差，各家报道意见矛盾，参考价值较低； 循证医学（evidence-based medicine，EBM）：又 称实证医学，其含义为：“有目的、正确地运用现 有最好的科学依据来指导对每位病人的治疗”。它 是一门通过正确利用及合理分析临床资料来制定医 疗卫生决策，规范医疗服务行为，从而能够提供经 济高效医疗服务的科学。
循证医学一级终点时间和二级终点事件
?通常所说的终点，都是指RCT而言，主要终点是和试验目的（比如药物疗效、支架安全性等）有本质联系的结果，比如一个RCT是以心梗为最终目的，那心梗肯定就是主要终点了。
有时候，我们会说需要以某个特定结果为目的的大规模临床试验，这个特定结果就是主要终点。
我记得一级终点也就是主要终点。
次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。
硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。
而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。
比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。
替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。
联合终点呢，所有出现的改变应该都计入统计。
同样是心梗，有时做为硬终点，再多的实在记不得了。
??终末期肾病、肾移植等。
观察这类指标的临床试验所需样本量大，，是指在无法直接测定临床效果时，用于间接反映临床的观察指标。
取决于：替代指标与试验目的在生物学上相关性大小；替代指标对临床结果预后判断价值的流行病学证据；从临床试验中获得的药物对替代指标的影响程度与药物对临床试验结果影响程度相一致的证据。
???在心血管临床试验中的替代指标通常包括：血压、血脂、左室肥厚、左室射血分数、动脉粥样硬化程度、各种心律紊乱的发生率，新发生糖尿病、蛋白尿、血肌酐升高、脑钠肽、高敏感Ｃ反应蛋白等。
观察这类指标的临床试验需要的病例相对较少，观察周期短，易测定。
这类中间指标由于有可靠证据，所以也可反映患者是否得益，但有时不能替代硬终点。
心内科冠心病临床试验终点事件定义
Clinical End Points in Coronary Stent Trials冠状动脉支架试验中的临床终点Background—Although most clinical trials of coronary stents have measured nominally identical safety and effectiveness end points, differences in definitions and timing of assessment have created confusion in interpretation.背景——虽然大多数冠状动脉支架的临床实验已经评价了完全相同的安全性终点和疗效终点，但多种定义以及评估时间的不同已然造成阐述问题时的困扰。
Methods and Results—The Academic Research Consortium is an informal collaboration between academic research organizations in the United States and Europe. Two meetings, in Washington, DC, in January 2006 and in Dublin, Ireland, in June 2006, sponsored by the Academic Research Consortium and including representatives of the US Food and Drug Administration and all device manufacturers who were working with the Food and Drug Administration on drug-eluting stent clinical trial programs, were focused on consensus end point definitions for drug-eluting stent evaluations. The effort was pursued with the objective to establish consistency among end point definitions and provide consensus recommendations. On the basis of considerations from historical legacy to key pathophysiological mechanisms and relevance to clinical interpretability, criteria for assessment of death, myocardial infarction, repeat revascularization, and stent thrombosis were developed. The broadly based consensus end point definitions in this document may be usefully applied or recognized for regulatory and clinical trial purposes.方法和结果——美国学术研究联合会（ARC）是美国和欧洲之间的一个非正式的学术研究机构。
肝纤维化和心血管疾病共病机制的研究与治疗进展
肝纤维化和心血管疾病共病机制的研究与治疗进展韩 拓,张春艳,张 岩,王聪霞摘要 心血管疾病是危害人类生命健康的头号杀手,也是非酒精性脂肪性肝病与肝纤维化病人的首要死因,且肝纤维化是心血管疾病发病的重要危险因素,两者之间存在着复杂的共同致病机制㊂综述肝纤维化和心血管疾病共病机制研究及其治疗的相关进展㊂关键词 心血管疾病;肝纤维化;共患病;治疗;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2023.12.016 随着生活方式的改变和生活水平的提高,心血管疾病与代谢性疾病逐渐成为威胁人们生命健康的重要因素㊂其中非酒精性脂肪性肝病(non -alcoholic fatty liver disease ,NAFLD )已超过病毒性肝炎㊁酒精性肝病成为常见的慢性肝病之一,全球约25%的成人患有NAFLD [1]㊂随着疾病的进展,部分NAFLD 病人出现非酒精性脂肪肝炎(non -alcoholic steatohepatitis ,NASH )㊁肝纤维化,甚至发生肝硬化与肝细胞癌[2]㊂心血管疾病(cardiovascular disease ,CVD )是NAFLD病人的首要死亡原因[2]㊂有研究表明,25%~40%的NAFLD 病人合并CVD ,我国NAFLD 病人中CVD 患病率高达55%,其中常见的疾病包括颈动脉粥样硬化㊁高血压㊁冠心病㊁脑卒中及心房颤动等[3]㊂肝纤维化是NAFLD 病人临床不良预后的重要危险因素,且与CVD 发生和心血管死亡风险密切相关[4]㊂现综述肝纤维化和心血管疾病共病机制研究及其治疗的相关进展㊂1 肝纤维化可增加CVD 的发病风险肝纤维化与CVD 发病风险密切相关,且独立于传统心血管危险因素㊂有研究纳入了3512名研究对象,结果显示,其中17.5%心血管风险升高,晚期肝纤维化与CVD 风险升高独立相关[5]㊂另一项研究纳入了898例门诊病人,中位随访时间为41.4个月,心血管终点事件定义为致死性或非致死性心肌梗死与缺血性脑卒中㊁心脏或外周血管重建㊁新发心房颤动及心血管死亡,结果显示,NAFLD 病人心血管事件发生风险增加了2.41倍[HR =2.41,95%CI (1.06,5.47)],肝纤基金项目 国家自然科学基金青年项目(No.82100359);陕西省自然科学基金公关项目(No.2020SF -244)作者单位 西安交通大学第二附属医院(西安710004)通讯作者 张春艳,E -mail :*****************引用信息 韩拓,张春艳,张岩,等.肝纤维化和心血管疾病共病机制的研究与治疗进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(12):2208-2211.维化病人风险增加了4.02倍[HR =4.02,95%CI (1.21,13.38)][6]㊂基于肝活检的研究结果显示,肝纤维化晚期(F3-F4期)是CVD 发生的重要预测因素[HR =2.86,95%CI (1.36,6.04)][7]㊂NAFLD 与肝纤维化可作为颈动脉斑块发展的独立预测因素[8]㊂相较于无NAFLD 人群,高纤维化评分的NAFLD 病人中颈动脉斑块发生风险增加了68%[HR =1.68,95%CI (1.43,1.96)]㊂从无纤维化或纤维化评分较低进展为高纤维化评分的NAFLD 病人,颈动脉斑块风险分别增加了56%与43%[8]㊂在稳定型冠心病病人中,肝纤维化不仅与冠状动脉狭窄程度相关,且与病人远期心血管事件和CVD 死亡风险增加相关㊂有研究纳入了5143例经冠状动脉成像证实的冠心病病人,中位随访7年,共435例病人发生心血管事件[9]㊂其中NAFLD 纤维化评分较高病人的冠状动脉狭窄程度更严重,FIB -4评分与冠状动脉血管病变支数及Gensini 评分呈正相关;多因素Cox 回归显示,NAFLD 纤维化评分和FIB -4评分与心血管事件风险增加独立相关[9]㊂因此,对NAFLD 病人肝纤维化筛查和评估有助于早期识别CVD 高风险人群㊂2 肝纤维化促进CVD 发病的相关机制2.1 胰岛素抵抗 肝纤维化病人,尤其是肝硬化病人中普遍存在胰岛素抵抗㊂有研究显示,肝硬化病人外周血胰岛素水平增加,可能与肝内胰岛素清除率降低有关[10]㊂肝硬化病人出现门体分流,肝体积缩小,导致肝脏对胰岛素摄取和清除减少,外周血胰岛素水平升高,同时肝细胞上胰岛素受体下调,促进胰岛素抵抗发生[11]㊂有研究纳入100例因各种病因导致的肝硬化病人,结果显示,68.5%的病人存在胰岛素抵抗指数(HOMA -IR )定义的胰岛素抵抗,且与肝功能分级和疾病严重程度相关,其中由丙型肝炎和NAFLD 导致的肝硬化病人胰岛素抵抗发生率为100%[12]㊂经胆管结扎造模4~8周的小鼠发生严重肝纤维化,空腹血糖降低,餐后2h 血糖升高,胰岛素敏感性降低,提示发生了胰岛素抵抗,可能与肝内核转录因子(NF )-κB 炎症信号通路激活有关[13]㊂2.2脂代谢异常晚期肝纤维化与肝硬化病人存在显著的血脂异常㊂有研究纳入930例NAFLD病人,其中致动脉粥样硬化性血脂异常患病率为10%,晚期肝纤维化病人血脂异常患病率高于无纤维化病人(31%与19%,P=0.002),合并2型糖尿病的F2-F4期肝纤维化病人高达64%[14]㊂回归分析结果显示,血脂异常与NAFLD病人动脉粥样硬化性心血管事件独立相关[OR=2.05,95%CI(1.07,3.91)][14]㊂一项回顾性研究纳入了117例肝硬化伴有门静脉血栓形成的病人,结果显示,随着肝功能恶化和疾病进展,血清高密度脂蛋白胆固醇水平降低,且与病人死亡率独立相关,可较好地预测病人1年死亡率[15]㊂NAFLD病人致动脉粥样硬化性血脂异常㊁餐后血脂升高及高密度脂蛋白胆固醇功能障碍[16],共同导致CVD发病风险增加㊂2.3凝血功能紊乱慢性肝病病人多存在凝血功能紊乱㊂肝脏是多种凝血因子的重要合成场所,肝硬化病人出现凝血因子合成障碍,引起体内促凝和抗凝机制失衡,导致病人出血或血栓风险增加[17]㊂NAFLD 病人体内凝血功能异常,受到多种因素的相互影响㊂肥胖㊁代谢综合征和NAFLD病人体内的慢性低度炎症㊁内皮细胞功能障碍㊁胰岛素抵抗㊁脂肪因子失衡等,导致机体凝血系统亢进,静脉与动脉血栓风险增加[18]㊂随着疾病严重程度与肝纤维化进展,NAFLD 病人体内促凝状态激活㊂在超重或肥胖的NAFLD病人中,纤维蛋白原㊁凝血Ⅷ因子㊁血管性血友病因子增加,纤溶酶原㊁抗凝血酶Ⅲ降低;纤溶酶原激活物抑制剂1水平增加,且与肝脂肪变性㊁小叶炎症㊁气球样变及纤维化严重程度显著相关[19-20]㊂NAFLD病人体内凝血因子Ⅷ㊁Ⅸ㊁Ⅺ和Ⅻ活性增强,且与肝内脂肪含量和胰岛素抵抗呈正相关,不受年龄㊁性别和体质指数影响,表明NAFLD是血栓形成的独立危险因素[21-22]㊂肝硬化病人中高凝状态与血栓风险进一步加重[23]㊂一项Meta分析结果显示,肝硬化病人静脉血栓风险显著升高,其中深静脉血栓风险增加2.0倍[95%CI(1.82, 2.28)],肺栓塞风险增加1.6倍[95%CI(1.04,2.63)][24]㊂肝硬化病人体内高凝状态可能与血浆凝血因子Ⅷ活性增加和蛋白C水平降低有关[25]㊂肝硬化病人血管性血友病因子生成增加,且与腹水恶化㊁静脉曲张破裂和细菌感染发生率增加及病人总体生存率降低等不良预后相关[26]㊂2.4门静脉高压与肠道菌群易位由于肝小叶纤维化与结构紊乱,肝硬化病人肝窦内血流压力增高,引起 门静脉后高压 ㊂扩血管活性物质,如一氧化氮和胰高血糖素等,扩张肠系膜血管,引起内脏高动力性循环,发生 门脉前高压 ㊂上述两种因素引起肠系膜与胃肠道充血,导致肠道细菌移位和内毒素血症,内毒素刺激炎症细胞因子产生,如肿瘤坏死因子和白细胞介素1β,可抑制心脏收缩能力[27-28]㊂血管扩张激活交感神经系统,过度激活使心脏β肾上腺素受体,最终导致β肾上腺素受体脱敏和心肌收缩功能障碍[27]㊂肝硬化病人常出现血清清蛋白降低,提示营养状态不良,并伴有免疫力低下,易发生呼吸道或其他系统感染,诱发心力衰竭,病情加重[29]㊂肝硬化病人肠道菌群紊乱,破坏肠上皮完整性,使肠道来源的病原体和有害物质大量进入肝脏,肝脏灭活代偿能力降低,如肠道细菌产氨增加,最终引起血氨浓度升高,诱发肝性脑病[30]㊂菌群易位引起自发性腹膜炎,加剧全身系统感染与炎症反应,导致CVD基础疾病病情加重与进展[30]㊂2.5心源性肝硬化与缺血性肝炎心力衰竭引起肝纤维化,尤其是右心衰竭时,上下腔静脉压力增高,被动性地引起心源性肝淤血,肝窦内压力升高,出现肝细胞坏死㊁近小叶中心纤维化,最终发展为肝硬化,甚至肝细胞癌[31]㊂急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重的病人可能出现一过性肝脏转氨酶异常升高,发生急性心源性肝损伤[32-33],即心源性缺血性肝炎[34]㊂正常情况下,肝内血流约占心排血量的20%,当心排血量降低时,门静脉入肝血流相应减少,引起肝实质细胞分泌扩血管物质腺苷增加,扩张肝动脉,增加入肝血流,发挥保护性调节作用㊂低灌注状态持续时,最终引起肝内缺氧,肝细胞发生缺血性坏死及再灌注损伤与炎症反应等[31,33]㊂肝纤维化与CVD相互促进㊁共同致病,使得病人的临床治疗变得复杂㊂3肝纤维化的治疗进展目前,临床尚无已获批的抗纤维治疗药物㊂肝纤维化治疗的目标是尽可能逆转病因,延缓肝硬化与肝功能失代偿发生,同时,一些正在临床试验阶段的药物已显示出良好的应用前景㊂3.1β-catenin/CREB结合蛋白(CBP)通路抑制剂β-catenin/CBP通路激活在肝星状细胞活化与肝纤维化过程中发挥着重要作用㊂动物实验结果表明,β-catenin/CBP通路抑制剂(ICG-001)可有效抑制巨噬细胞浸润㊁肝内炎症与血管生成及趋化因子CXCL12分泌,减轻四氯化碳诱导的慢性肝纤维化[35]㊂另一种β-catenin/CBP通路抑制剂(PRI-724)可有效缓解四氯化碳诱导或胆管结扎小鼠中的肝纤维化,增加肝内F4/80+CD11b+与Ly6Clow CD11b+巨噬细胞比例,促进中性粒细胞中基质金属蛋白酶(MMP)-2㊁MMP-9和MMP-8表达,从而降解细胞外基质,减少胶原纤维沉积[36]㊂3.2法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)激动剂FXR主要表达在肝脏与肠道,参与胆汁酸合成㊁转运与重吸收过程㊂FXR激动剂奥贝胆酸可改善肝纤维化,抑制肝星状细胞活化㊂一项多中心随机对照试验纳入了931例肝纤维化F2-F3期的NASH病人,结果显示,相较于安慰剂组,奥贝胆酸每日25mg治疗72周可有效缓解肝纤维化进展(P=0.0002),常见的不良反应是皮肤瘙痒,不良反应发生率高于安慰剂组(51%与19%)[37]㊂3.3C-C趋化因子受体2型(CCR2)/C-C趋化因子受体5型(CCR5)双重拮抗剂炎症趋化因子及其介导的巨噬细胞浸润在肝纤维化发生与进展中具有重要作用㊂CCR2和CCR5通过与其配体CCL2和CCL5之间相互作用,募集循环中单核/巨噬细胞并向肝内浸润,激活肝星状细胞㊁促进纤维化形成[38]㊂Cenicriviroc (CVC)是一种口服的CCR2/CCR5双重拮抗剂,其抗炎㊁抗纤维化作用已被广泛报道和研究[39]㊂基于NASH人群的Ⅱb期临床试验结果表明,CVC治疗组病人1年后NAFLD活动度积分(NAS)评分改善和NASH消退的病人比例与安慰剂组接近,但纤维化减轻的病人比例多于安慰剂组(20%与10%,P=0.02)[40]㊂基线时,疾病活动度和纤维化程度越严重的病人,治疗获益越大,病人继续治疗并随访至第2年结束,CVC 病人(尤其是对肝纤维化晚期病人)抗纤维化的作用持续[41]㊂3.4胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide1, GLP-1)受体激动剂有研究报道,肝硬化病人循环中GLP-1水平降低[42-43],尽管其他一些研究中报道了相反的结果[44],均证实了肝硬化病人中肠促胰岛素作用减弱㊂利拉鲁肽属于GLP-1类似物,NASH病人Ⅱ期临床试验结果显示,利拉鲁肽治疗组出现NASH组织学缓解的病人比例高于安慰剂组(39%与9%),肝纤维化进展的病人比例降低(9%与36%)[45]㊂另一项基于NASH病人的Ⅱ期临床试验表明,GLP-1受体激动剂司美格鲁肽治疗组病人NASH缓解率高于安慰剂组,但在改善肝纤维化程度与安慰剂组比较,差异无统计学意义(43%与33%,P=0.48)[46]㊂GLP-1类似物或受体激动剂在肝纤维化中的治疗作用有待进一步深入探讨㊂4小结随着肥胖㊁2型糖尿病与代谢综合征患病人群增加,越来越多的CVD病人可能合并NAFLD㊁脂肪肝炎及肝纤维化㊂肝纤维化与CVD的发生和心血管死亡密切相关,两者存在着诸多共同致病机制㊂目前临床尚无针对肝纤维化的治疗药物,缺乏对肝纤维化病人CVD风险的监测与评估㊂参考文献:[1]YOUNOSSI Z,TACKE F,ARRESE M,et al.Global perspectives onnonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis[J].Hepatology(Baltimore,Md),2019,69(6):2672-2682. 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中性粒细胞百分比
㊃临床研究㊃中性粒细胞百分比/血红蛋白比值对重症慢性心力衰竭患者1年全因死亡的影响王欣㊀张媛㊀刘佳㊀刘佳梅㊀陈牧雷㊀史琳影100020首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心㊁北京市高血压研究重点实验室注:王欣和张媛为共同第一作者通信作者:史琳影,电子信箱:sly197965@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2024.02.007㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探究入院中性粒细胞百分比/血红蛋白比值(NPHR)对重症慢性心力衰竭(CHF)患者1年全因死亡率的预测价值㊂㊀方法㊀回顾性研究㊂连续入选2011 2016年就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院心内科的重症CHF患者622例,收集其入院24h内的NPHR,对患者进行电话和门诊随访,终点事件定义为患者出院后1年的全因死亡㊂根据患者NPHR中位数分为高NPHR组(ȡ53.8,312例)和低NPHR组(<53.8,310例)㊂应用Kaplan-Meier生存曲线比较不同水平的NPHR对重症CHF患者1年全因死亡率的影响㊂采用多因素Cox比例风险回归模型分析NPHR对重症CHF患者1年全因死亡率的预测价值㊂绘制受试者工作特征曲线评估NPHR对患者1年全因死亡率的预测效能㊂㊀结果㊀622例患者随访期间无失访,共计死亡122例,死亡率为19.6%,低NPHR组死亡33例,死亡率为10.6%,高NPHR组死亡89例,死亡率为28.5%㊂Kaplan-Meier生存曲线显示,高NPHR组患者1年全因死亡率显著高于低NPHR组(Log-rankχ2=31.24,P<0.001)㊂多因素Cox回归分析发现,NPHR是重症CHF患者1年全因死亡率的独立预测因子(HR=1.03,95%CI:1.01~1.04,P=0.001)㊂受试者工作特征曲线分析显示,NPHR能够预测重症CHF患者1年全因死亡率,曲线下面积为0.697,最佳临界值为56.07,该指数预测的敏感度为69.7%,特异度为63.8%(P<0.001)㊂㊀结论㊀入院NPHR与重症CHF患者1年全因死亡率显著相关,是重症CHF患者1年全因死亡率的独立预测因子㊂ʌ关键词ɔ㊀慢性心力衰竭;㊀贫血;㊀中性粒细胞百分比/血红蛋白比值;㊀1年全因死亡率;炎症反应基金项目:中华国际医学交流基金会心血管多学科整合思维研究基金(2021-N-15)Effect of neutrophil percentage/hemoglobin ratio on1-year all-cause mortality of patients with severechronic heart failure㊀Wang Xin,Zhang Yuan,Liu Jia,Liu Jiamei,Chen Mulei,Shi LinyingHeart Center,Beijing Key Laboratory of Hypertension Research,Beijing Chaoyang Hospital Affiliated toCapital Medical University,Beijing100020,ChinaWang Xin and Zhang Yuan are co-first authorsCorresponding author:Shi Linying,Email:sly197965@ʌAbstractɔ㊀Objective㊀To evaluate the effect of neutrophil percentage/hemoglobin ratio(NPHR)on1-year all-cause mortality in patients with severe chronic heart failure(CHF).㊀Methods㊀This was a retrospective study.A total of622patients with severe CHF admitted to the Department of Cardiology inBeijing Chaoyang Hospital affiliated to Capital Medical University from2011to2016were continuously enrolled.NPHR values within24hours of admission were collected,and patients were followed up by telephone and outpatient.The endpoint event was defined as1-year all-cause mortality after discharge. According to the median NPHR,patients were divided into high NPHR group(ȡ53.8,312cases)and lowNPHR group(<53.8,310cases).The Kaplan-Meier curve was used to explore the effect of NPHR on1-year all-cause mortality in patients with severe CHF and multivariate Cox proportional hazard regressionmodel was used to verify the predictive value of NPHR.Receiver Operating Characteristic(ROC)curve wasused to evaluate the predictive power of NPHR for1-year all-cause mortality.㊀Results㊀During the follow-up period,622patients were not lost to follow-up,and a total of122patients died,with a mortality rate of19.6%;33patients died in the low NPHR group,with a mortality rate of10.6%;89patients died in thehigh NPHR group,with a mortality rate of28.5%.The Kaplan-Meier curve showed that1-year all-causemortality in the high NPHR group was significantly higher than that in the low NPHR group(χ2=31.24,P<0.001).Multivariate Cox regression analysis found that high NPHR was an independent predictor of 1-year all-cause mortality(HR=1.03,95%CI:1.01~1.04,P=0.001).ROC curve analysis showed that, NPHR could predict1-year all-cause mortality,and the area under an ROC curve was0.697,the optimal cutoff was56.07,with sensitivity of69.7%and specificity of63.8%(P<0.001).㊀Conclusions Admission NPHR is significantly associated with and may be an independent predictor of1-year all-cause mortality in patients with severe CHF.ʌKey wordsɔ㊀Chronic heart failure;㊀Anarmia;㊀Neutrophil percentage/hemoglobin ratio;㊀1-year all-cause mortality;㊀Inflammatory responseFund program:China International Medical Foundation Cardiovascular Multidisciplinary Integrated Research Fund(2021-N-15)㊀㊀慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是多种心血管疾病的终末期表现㊂目前,我国大约有890万的心力衰竭(heart failure,HF)患者,且随着我国高血压㊁冠心病等心血管疾病人群的不断上涨,预计未来CHF患病率仍会持续上升[1]㊂CHF患者的临床预后很差,特别是重症CHF患者,其5年死亡率超过50%㊂识别CHF的敏感预后指标可以帮助医生区分高危患者,以便及早实施适当的治疗措施㊂因此,寻找早期生物标志物,探寻其对CHF患者预后的影响值得深入研究㊂既往研究发现,炎症反应是参与HF始末的基本而持久的机制之一㊂机体营养不良状态也与HF患者不良预后相关[2]㊂中性粒细胞百分比/血红蛋白比值(neutrophil percentage/hemoglobin ratio,NPHR)是临床上简便易得的炎症/营养状态相关因子,其是否与重症CHF 患者不良预后相关尚待探究㊂因此,本研究旨在探索不同水平的NPHR对重症CHF患者1年全因死亡率的影响,评估其对重症CHF患者1年全因死亡率的预测价值㊂1㊀对象和方法1.1㊀研究对象本研究为回顾性研究㊂连续入选2011年1月至2016年12月于首都医科大学附属北京朝阳医院心内科收治的重症CHF患者622例㊂根据2016年欧洲心脏病学会急慢性HF诊疗指南,CHF定义为出现HF症状和(或)体征,伴有N末端B型利钠肽原(N-amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)升高,伴有/不伴有左心室射血分数的降低㊂重症HF定义为纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ~Ⅳ级㊁HF症状重㊁合并多种疾病㊁NT-proBNP明显升高[3]㊂排除标准:(1)急慢性感染性疾病;(2)肿瘤;(3)自身免疫性疾病;(4)肝胆疾病;(5)血液系统疾病;(6)无完整记录者㊂本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会批准(伦理批号:2022-科-465),所有入组患者对本研究知情并签署知情同意书㊂1.2㊀研究方法收集患者入院时的临床资料,包括年龄㊁性别㊁身高㊁体重㊁血压㊁心率㊁心血管危险因素㊁手术史等㊂于患者入院后24h内清晨采集肘前静脉血液,测量全血细胞计数㊁血液生化指标㊁心脏标志物NT-proBNP和心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)等㊂中性粒细胞百分比为中性粒细胞占白细胞数量的百分比,由分析仪自动计算㊂NPHR为中性粒细胞百分比除以血红蛋白,计算公式=中性粒细胞百分比(%)ˑ100%/血红蛋白(g/dl)㊂所有患者入院后48h内均使用VV5超声仪行常规超声心动图检查,采用Simpson法计算左心室射血分数,定量评价左心室收缩功能㊂在住院期间,所有患者均按照指南接受标准药物治疗,包括利尿剂㊁地高辛㊁血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂㊁β受体阻滞剂和螺内酯(禁忌证除外)㊂1.3㊀随访和终点事件通过电话/短信或门诊进行患者随访,记录患者从出院当天至死亡时间或截至出院后12个月的生存状态,全部随访截止到2018年1月31日㊂研究的主要终点事件定义为CHF患者出院后1年的全因死亡㊂所有终点事件均由非研究者在内的独立的终点委员会成员裁决㊂1.4㊀统计学方法采用SPSS26.0软件分析所有数据㊂符合正态分布的计量资料采用 xʃs表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料用M(Q1, Q3)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以百分构成比表示,组间比较采用χ2检验㊂采用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析NPHR对重症CHF患者1年全因死亡率的预测价值㊂Kaplan-Meier生存分析绘制生存曲线,评估高低NPHR指数组的生存率㊂绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线并计算曲线下面积(area under the curve,AUC),评估NPHR预测患者发生出院后1年全因死亡的效能㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1㊀两组患者基线资料比较622例CHF患者NPHR为27.5~137.3,中位数为53.8(46.0,64.1),根据其中位数分为高NPHR组(ȡ53.8,312例)和低NPHR组(<53.8, 310例),两组患者基线特征见表1㊂与低HPHR组相比,高NPHR组患者年龄㊁糖尿病㊁冠心病㊁慢性肾脏病以及冠心病置入支架比例更高,而体质指数更低,差异均有统计学意义(均为P<0.05)㊂高NPHR 组收缩压㊁外周血中性粒细胞百分比㊁肌酐㊁NT-proBNP㊁高敏C反应蛋白水平均显著高于低NPHR 组(均为P<0.05),而白蛋白㊁血红蛋白㊁低密度脂蛋白胆固醇水平显著低于低NPHR组(均为P< 0.05)㊂心功能方面,低NPHR组具有更低的左心室射血分数及更大的左心室舒张末径(均为P< 0.05)㊂用药方面,低NPHR组具有更高的地高辛使用率(P=0.015),在其余指南指导的药物治疗方面,两组差异无统计学意义㊂表1㊀两组不同NPHR水平重症CHF患者基线特征比较项目总数(622例)低NPHR组(NPHR<53.8)(310例)高NPHR组(NPHRȡ53.8)(312例)Z/χ2/t值a P值aNPHR[M(Q1,Q3)]53.8(46.0,64.1)46.0(41.1,49.9)64.0(57.6,73.5)21.581<0.001年龄[M(Q1,Q3),岁]70.0(58.0,77.0)65.0(55.0,75.0)74.0(63.0,78.0) 6.426<0.001男性[例(%)]431(69.3)223(71.9)208(66.7) 2.0290.200女性[例(%)]191(30.7)87(28.1)104(33.3) 2.0290.200体质指数[M(Q1,Q3),kg/m2]24.8(22.0,27.5)25.5(22.8,27.9)23.8(21.3,27.2) 4.152<0.001高血压[例(%)]435(69.9)207(66.8)228(73.1) 2.9380.097糖尿病[例(%)]280(45.0)124(40.0)156(50.0) 6.2820.013高脂血症[例(%)]338(54.3)159(51.3)179(57.4) 2.3180.147冠心病[例(%)]394(63.3)175(56.5)219(70.2)12.644<0.001心房颤动[例(%)]236(37.9)120(38.7)116(37.2)0.1550.698吸烟[例(%)]315(50.6)126(40.6)131(42.0)0.1160.745慢性肾脏病[例(%)]169(27.2)47(15.2)122(39.1)36.168<0.001冠状动脉支架置入术后[例(%)]140(22.5)61(19.7)79(28.0) 5.6840.020冠状动脉旁路移植术后[例(%)]80(12.9)32(10.3)48(15.4) 3.5550.072收缩压[M(Q1,Q3),mmHg]130.0(115.0,150.0)130.0(110.0,150.0)134.0(120.0,150.0) 2.1700.030舒张压[M(Q1,Q3),mmHg]80.0(70.0,90.0)80.0(70.0,90.0)80.0(70.0,84.8) 1.9340.053心率[M(Q1,Q3),次/min]80.0(70.0,97.0)81.0(70.0,98.0)80.0(70.0,95.8)0.8670.386中性粒细胞百分比[M(Q1,Q3),%]67.3(61.0,73.2)62.1(55.6,67.1)72.2(67.4,78.5)13.604<0.001白蛋白( xʃs,g/L)33.9ʃ4.735.2ʃ4.432.7ʃ4.6 6.840<0.001血红蛋白[M(Q1,Q3),g/dl]125.0(107.0,137.0)136.0(127.0,147.3)110.5(99.0,124.0)15.630<0.001肌酐[M(Q1,Q3),μmol/L]97.9(78.8,134.9)91.6(77.3,114.3)108.4(81.0,181.8) 5.134<0.001尿酸[M(Q1,Q3),μmol/L]410.6(333.6,504.1)404.7(327.1,499.0)413.2(341.3,513.7)0.6040.546 LDL-C[M(Q1,Q3),μmol/L] 2.09(1.60,2.65) 2.21(1.80,2.76) 1.97(1.50,2.42) 4.330<0.001肌钙蛋白I[M(Q1,Q3),ng/ml]0.03(0.00,0.09)0.03(0.00,0.08)0.03(0.00,0.09) 1.1030.270 NT-proBNP[M(Q1,Q3),pg/ml]3277.0(1540.0,7950.0)2536.0(1195.3,5044.5)5508.0(2123.0,12283.0)7.120<0.001糖化血红蛋白[M(Q1,Q3),%] 6.4(5.9,7.2) 6.4(5.9,7.2) 6.5(5.9,7.2)0.3290.742高敏C反应蛋白[M(Q1,Q3),mg/L] 6.7(2.5,12.4) 5.1(2.0,11.0)9.4(3.4,13.2) 4.518<0.001左心室舒张末期内径[M(Q1,Q3),mm]56.0(50.0,63.0)59.0(51.0,65.3)54.0(49.0,59.8) 5.492<0.001左心室收缩末期内径[M(Q1,Q3),mm]44.0(34.0,52.0)48.0(36.3,54.0)41.0(32.0,48.0) 5.360<0.001左心室射血分数[M(Q1,Q3),%]43.0(33.0,63.0)39.0(32.0,56.3)47.0(35.0,63.0) 3.810<0.001β受体阻滞剂[例(%)]138(41.1)89(43.8)49(36.8) 1.6270.214 ACEI/ARB[例(%)]121(36.0)76(37.4)45(33.8)0.4530.562醛固酮受体拮抗剂[例(%)]108(32.1)65(32.0)43(32.3)0.0040.952他汀类药物[例(%)]111(33.0)63(31.0)48(36.1)0.9280.345地高辛[例(%)]74(22.0)54(26.6)20(15.0) 6.2560.015㊀㊀注:a为低NPHR与高NPHR组比较;NPHR:中性粒细胞百分比/血红蛋白比值;CHF:慢性心力衰竭;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;NT-proBNP:N末端B型利钠肽原;ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂表2㊀重症CHF患者出院后1年全因死亡的Cox比例风险回归分析危险因素㊀㊀㊀单因素分析㊀HR值(95%CI)㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀P值㊀㊀㊀㊀㊀多因素分析HR值(95%CI)㊀㊀㊀㊀㊀㊀P值㊀年龄 1.04(1.02~1.06)<0.001 1.02(1.00~1.04)0.056体质指数0.92(0.89~0.96)<0.0010.97(0.92~1.02)0.199冠心病 2.30(1.48~3.53)<0.001 1.92(1.15~3.22)0.013慢性肾脏病 2.62(1.84~3.74)<0.001 1.97(1.23~3.18)0.005收缩压0.99(0.98~0.99)0.0170.98(0.97~0.99)0.001中性粒细胞百分比 1.04(1.02~1.06)<0.001 1.03(0.98~1.09)0.764白蛋白0.94(0.91~0.97)0.0010.99(0.95~1.04)0.685血红蛋白0.98(0.97~0.99)<0.0010.98(0.95~1.01)0.224肌酐 1.00(1.00~1.00)0.004 1.00(1.00~1.00)0.142 LDL-C 1.12(1.03~1.22)0.012 1.34(1.05~1.71)0.019 NT-proBNP 1.00(1.00~1.00)<0.001 1.00(1.00~1.00)0.001高敏C反应蛋白 1.02(1.00~1.04)0.012 1.00(0.98~1.02)0.897 NPHR 1.03(1.02~1.04)<0.001 1.03(1.01~1.04)0.001㊀㊀注:CHF:慢性心力衰竭;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;NT-proBNP:N末端B型利钠肽原;NPHR:中性粒细胞百分比/血红蛋白比值2.2㊀重症CHF患者1年全因死亡率影响因素的预测对622例患者进行出院后为期1年的随访,随访期间无失访,入组患者共计死亡122例,死亡率为19.6%,其中低NPHR组死亡33例,死亡率为10.6%,高NPHR组死亡89例,死亡率为28.5%㊂如表2所示,单因素Cox回归分析结果显示,年龄㊁体质指数㊁慢性肾脏病病史㊁冠心病病史㊁收缩压㊁中性粒细胞百分比㊁白蛋白㊁血红蛋白㊁肌酐㊁低密度脂蛋白胆固醇㊁NT-proBNP㊁高敏C反应蛋白㊁NPHR是重症CHF患者1年全因死亡的危险因素(均为P<0.05),且患者1年全因死亡率随NPHR 增加而升高(HR=1.03,95%CI:1.02~1.04,P< 0.001)㊂在多因素Cox风险回归分析中,将单因素Cox回归分析中有统计学意义的变量进行校正,进一步检验,发现NPHR仍与患者1年全因死亡率独立相关(HR=1.03,95%CI:1.01~1.04,P=0.001)㊂Kaplan-Meier生存分析显示,高NPHR组患者1年全因死亡率显著高于低NPHR组(Log-rankχ2= 31.24,P<0.001),见图1㊂2.3㊀NPHR预测1年全因死亡风险本研究以重症CHF患者1年全因死亡率作为结果变量,以NPHR作为预测其1年全因死亡风险的检验变量,进行ROC曲线分析比较其预测能力㊂结果表明NPHR对重症CHF患者1年全因死亡风险具有显著的预测价值,AUC为0.697,最佳临界值为56.07,其预测1年全因死亡的敏感度为69.7%,特异度为63.8%,约登指数为0.335(P<0.001),见图2㊂NPHR:中性粒细胞百分比/血红蛋白比值图1㊀高㊁低NPHR组1年全因死亡的Kalpan-Meier生存分析NPHR:中性粒细胞百分比/血红蛋白比值;CHF:慢性心力衰竭; ROC:受试者工作特征图2㊀NPHR对重症CHF患者1年全因死亡风险预测的ROC曲线3 讨论本研究发现,较高的入院NPHR水平与重症CHF患者1年全因死亡风险显著相关㊂在对几个混杂因素进行校正后,入院NPHR也被证实是重症CHF患者1年全因死亡风险的独立预测因子㊂NPHR简便快捷㊁临床易得,有望成为早期评估重症CHF患者临床预后的重要预测因子㊂HF的发生发展是一个复杂的病理生理过程㊂炎症反应很可能参与HF过程始末㊂中性粒细胞是大多数哺乳动物外周血中最丰富的一种白细胞㊂中性粒细胞是机体先天免疫系统中的重要因子,它可以促进炎症消退和参与宿主的防御机制[4]㊂在心脏损伤或感染的早期阶段,中性粒细胞作为关键的效应细胞,是清除心肌中死亡心肌细胞碎片或侵袭性病原生物的第一反应者㊂然而,如果短寿命的中性粒细胞在病变部位停留或迁移时间过长,在心脏损伤或感染后,死亡的中性粒细胞就会将颗粒成分释放到细胞外环境中,造成炎症反应延长并促进晚期HF形成[4]㊂此外,Tang等[5]研究发现,输注血管紧张素Ⅱ可以激活中性粒细胞的Kruppel样因子2/中性粒细胞细胞外捕获(neutrophil extracellular traps-osis,NETosis)信号通路,引发心肌微血栓形成,导致心肌缺氧和肥厚㊂此外,免疫血栓失调可能也是中性粒细胞诱导HF的另一机制㊂临床中可经常观察到急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)和急性HF患者早期外周血中性粒细胞水平明显升高㊂此外,AMI后12h内较高的中性粒细胞水平预示着CHF的发生,并与AMI患者的不良预后显著相关[6-7]㊂Yang等[8]发现,外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值是老年CHF合并心房颤动患者MACE的独立预测因素㊂也有研究发现,中性粒细胞/血小板计数比值对接受连续性肾脏替代治疗的心血管疾病危重患者住院期间全因死亡率有预测价值[9],均与本研究的结论相似㊂无论何种类型㊁病因或疾病分期的HF患者都会发生贫血㊂HF患者贫血的患病率为22%~37%不等[10-11]㊂HF合并贫血的患者,生活质量及心功能更差,且主要MACE㊁再住院率及死亡率更高㊂在预后相关性方面,MAGGIC数据库纳入了13295例HF患者,研究表明贫血是射血分数降低的心力衰竭和射血分数保留的心力衰竭患者的独立预后预测因子[12]㊂血红蛋白也被证实是代谢运动心肾指数(MECKI)评分中HF患者总死亡率和心血管死亡率的6个独立预测指标之一[13]㊂研究表明,血红蛋白不仅是CHF的独立预测因子,更是重要的预后影响因素,这与其反映机体营养不良㊁参与炎症反应及异常神经激素激活相关㊂贫血患者代谢组织的供氧减少会引发一系列血流动力学㊁神经激素和肾脏改变,导致心肌负荷增加,这可能导致不利的左心室重构和左心室肥厚[14]㊂此外,HF和贫血的患者有多种合并症,包括慢性肾脏疾病㊁心脏恶病质相关的营养状况不良和低白蛋白15],所有这些都可能使患者预后恶化㊂有研究发现,肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素6及诸多促炎因子㊁C反应蛋白等在HF 患者中均显著升高,且与血红蛋白水平呈负相关,这些神经激素和促炎细胞因子激活很可能有多种有害后果,最终导致HF恶化[16-17]㊂据我们所知,本研究是首次使用NPHR来探讨其与我国重症CHF患者全因死亡风险之间关系的研究㊂NPHR结合了两种常规血液检查的信息来衡量HF患者预后,这些信息很容易获得,临床上使用起来经济方便㊂我们发现,高NPHR水平与重症CHF患者的1年全因死亡率显著相关,且是患者不良预后的独立预测因子㊂中性粒细胞百分比以及血红蛋白水平变化均可能代表HF的多种病理过程,如炎症反应㊁营养缺乏㊁神经激素异常激活等,可以解释其与HF临床结果的关系㊂HF非单一疾病,而是具有多种表现的临床综合征㊂因此,HF的病理生理过程复杂和高度可变,存在许多重叠的致病机制,其重要性各不相同㊂在心脏结构和功能正常的患者中,需要严重的心脏损伤如急性心肌炎才能引起HF的临床表现㊂在本身就有心脏结构或功能异常的患者中,轻微变化如心房颤动或心肌缺血就可能导致HF的发生㊂无论患者基础心脏情况如何,只要各种 放大机制 持续存在,最终就可能导致心脏功能失代偿,而这些机制就包括神经激素和炎症激活等㊂综上所述,我们可以看到中性粒细胞百分比以及血红蛋白似乎始终参与多种影响HF预后的 放大机制 ,这正是我们想要探索NPHR与重症CHF患者死亡风险相关性的原因㊂对HF患者进行早期评估并给予积极有效的治疗可以很大程度上降低患者死亡率㊂本研究发现, NPHR可以用来预测重症CHF患者的全因死亡风险,当NPHR为56.07时其诊断的灵敏度及特异度最高,因此临床医生在HF的预后管理和随访中,应密切关注NPHRȡ56.07的HF患者㊂本研究存在一些局限性㊂这是一项单中心回顾性研究,不可避免存在的偏差可能会影响结果的真实性㊂其次,虽然我们已经尽最大努力使用多变量模型来控制偏差,但仍然可能缺少影响因素或存在混淆因素影响研究的准确性㊂本研究尚需进行大规模㊁多中心的研究进一步验证㊂综上所述,入院NPHR与重症CHF患者1年全因死亡率独立相关㊂入院NPHR是重症HF患者全因死亡风险的独立预测因子㊂早期评估NPHR可能有助于对CHF患者进行风险分层,早期识别出NPHRȡ56.07的高风险患者,及早实施适当的治疗措施,有助于改善HF患者的临床预后㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Wang Z,Ma L,Liu M,et 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循证医学-一级终点时间和二级终点事件
通常所说的终点，都是指RCT而言，主要终点是和试验目的（比如药物疗效、支架安全性等）有本质联系的结果，比如一个RCT是以心梗为最终目的，那心梗肯定就是主要终点了。
有时候，我们会说需要以某个特定结果为目的的大规模临床试验，这个特定结果就是主要终点。
我记得一级终点也就是主要终点。
次要终点包括很多了，也有人叫二级终点的，和试验目的相关的结果都可以列入次要终点，比如肾功能不全，许多高血压试验都包括这项终点，它是和高血压肾脏损害多少有点关系的临床表现，但非本质性的东西，就列入次要终点。
硬终点是指直接来自于病人的结果，比如生存、死亡，再比如功能改变（住院率等）。
而替代终点，顾名思义，是硬终点做不出来的时候，做为一种可替换选择，把实验室得出的结果也作为一种终点。
比如做一个药物的临床研究，发现结果很好，病人得到了有效的治疗，左等也死不了，右等也死不了，医生都要白了头发，病人可能还活得悠哉悠哉，怎么办啊？弄个替代终点出来，实验室的改变足以说明问题，就不要所谓硬终点了。
替代终点唯一的问题是假阳性可能会略多一些，需要严加控制。
联合终点呢，也是把与实验目的相关的结果统统作为试验目的，因为药物治疗带来的结果肯定不是单一的，所有出现的改变应该都计入统计。
同样是心梗，有时做为硬终点，有时做为替代终点，有时做为联合终点，完全是与试验目的以及实验方法相关的。
再多的实在记不得了。
2006年7月，美国马里兰大学医学院肾内科主任Matthew R Weir教授来华，就临床医生对高血压最关注的问题作了专题报告。
介定了：一楼提出的问题A和二楼回复的“硬终点”和“替代终点”之间的关系。
我个人认为是比较准确的。
在分析临床试验结果时，首先要看试验设计时是如何确定疗效指标的，这些指标与我们的临床治疗目的是否一致。
在心血管疾病的临床试验中，疗效指标通常分硬指标、中间指标及其他指标三大部分。
心血管事件的硬指标（即主要终点）通常包括心血管病死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、全因死亡、心衰住院、心脏性猝死、需要ＰＴＣＡ／ＣＡＢＧ、终末期肾病、肾移植等。
临床终点的定义
临床终点的定义临床终点，是指在临床研究或临床实践中，用来评估药物、治疗或干预措施效果的关键指标。
这些指标通常与患者的健康状况和疾病进展密切相关，是医生和研究人员关注的重点。
在药物研发过程中，临床终点是评估药物疗效和安全性的核心要素。
例如，对于抗肿瘤药物，临床终点可能包括患者的生存期、肿瘤缩小程度、无病生存率等；对于心血管药物，临床终点可能包括心血管事件发生率、死亡率等。
通过对临床终点的科学、合理设计，以及对数据的严谨分析，可以得出关于药物疗效和安全性的可靠结论，为患者提供更有效的治疗选择。
除了药物研发，临床终点在临床实践中也具有重要意义。
例如，对于某些慢性疾病，如糖尿病、高血压等，控制临床终点对于患者的长期健康至关重要。
通过监测和优化临床终点，医生可以为患者制定更个性化的治疗方案，提高治疗效果和生活质量。
值得注意的是，临床终点的选择应基于疾病的自然病程、当前治疗手段的效果以及科学依据。
不同疾病的临床终点可能存在差异，同一疾病的不同阶段也可能需要不同的临床终点来评估治疗效果。
因此，在选择临床终点时，应充分考虑疾病的特性和研究目的，确保所选的临床终点具有科学性、合理性和可行性。
此外，为了确保临床终点评估的准确性和可靠性，还需要建立和完善相关的监测和评估体系。
这包括制定标准化操作流程、培训专业人员、建立数据管理系统等。
通过这些措施，可以确保临床终点数据的可靠性，为医生和研究人员提供更准确、更有价值的信息。
总之，临床终点是评估药物和干预措施效果的重要指标，对于患者、医生和研究人员都具有重要意义。
在药物研发和临床实践中，应科学、合理地选择临床终点，并建立和完善相关的监测和评估体系，为患者提供更有效的治疗选择和更高质量的治疗服务。
随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，相信临床终点的应用将越来越广泛和深入，为人类健康事业的发展做出更大的贡献。
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Standard End Point Definitions in Cardiovascular TrialsKaren A. Hicks, M.D.Medical OfficerDivision of Cardiovascular and Renal Products (DCRP), Center for Drug Evaluation and Research (CDER),Food & Drug AdministrationOn behalf of the Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials InitiativeCDISC WebinarFriday, November 19, 20101:00 p.m. –2:00 p.m.Key Events Leading to the Need for Standards in Cardiovascular Trials z Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (July 2008)z Diabetes Cardiovascular Guidance (December 2008)z Advisory Committee Meetings (April 2009)2July 2008 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committeez Discussed the role of cardiovascular assessment in the premarketing and postmarketing settingsz Recommended requiring sponsors to conduct a long-term cardiovascular trial (VOTE: 14 “YES”, 2 “NO”)z If an anti-diabetic therapy demonstrated a concerning cardiovascular (CV) safety signal during Phase 2/3developmentORz If no signal existed (and sponsor could not provide other equivalent evidence to rule out unacceptable cardiovascular risk)3Diabetes Cardiovascular Guidance z Final guidance published in December 2008 z Guidance for Industry: “Diabetes Mellitus—Evaluating Cardiovascular Risk in NewAntidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes”z Identifies HbA1c as the primary efficacy end point for glucose reductionz Asks sponsors to demonstrate that new type 2 diabetes agents do not unacceptably increase cardiovascular risk4March 2009z Draft proposal for cardiovascular end points, definitions, and case report formsz Internal and external discussion on best path forward5Advisory Committee Meetings(April 2009)z Cardiovascular adverse events were not prespecified or predefinedz Missing data (key data elements never collected)z Limitations of retrospective analysis (Broad SMQ MACE, Custom MACE)z Cardiovascular adverse event rates appeared to be low (low risk populations)6Why Data Standards?z To improve the quality and efficiency of cardiovascular trialsz To provide end point definitions so that events are clearly characterized by objective criteria and reported uniformlyz To standardize data collection to capture key data elementsz To simplify analysis of events in drug development programs or among different clinical trials and to more easily identify trends and other safety signals7Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative: Goals z Standardized Definitionsz Standardized Data Collection/Case ReportFormsz Integrate withz CDISC (Clinical Data Interchange StandardsConsortium)z SDTM: Study Data Tabulation Modelz HL7 (Health Level 7, Inc.)z FDA Data Warehouse of CardiovascularTrials8Stakeholders -1z FDA (CDER, CDRH, Office of Women’s Health)z CDER Data Standards (Jay Levine,Ana Szarfman)z Critical Path Initiative (Leonard Sacks)z Academiaz American College of Cardiology (ACC) (James Tcheng, Dan Roman, Maria Isler, Susan Fitzgerald)z Association of Clinical Research Organizations (ACRO) (Doug Peddicord, Christine Clark, Jean Morgan, Barbara Tardiff)9Stakeholders -2z Clinical Data Interchange Standards Consortium (CDISC) (Bron Kisler, Rebecca Kush, Chris Tolk, Brian McCourt (DCRI))z Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) (Judith Kramer, Martin Landray)z Health Level 7, Inc. (HL7) (Charles Jaffe)z NHLBI (Mike Domanski)z Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) (Alan Goldhammer)z Pharmaceutical Industry Representatives (Paul Burton (J & J), and Yale Mitchel (Merck)10Academiaz Cleveland Clinic (Drs. Steve Nissen, Mike Lincoff)z Duke Clinical Research Institute (Drs. Ken Mahaffey, Chris O’Connor, James Tcheng)z Mount Sinai School of Medicine (Dr. Roxana Mehran) z Harvard Clinical Research Institute (Drs. Don Cutlip, Laura Mauri)z Harvard Medical School (Dr. Michael Jaff)z TIMI (Drs. Steve Wiviott, David Morrow, Ben Scirica) z Brigham and Women’s Hospital (Drs. Scott Solomon, Akshay Desai, Eldrin Foster Lewis, Marc Pfeffer,John McMurray (Glasgow,Scotland))z St. Louis University (Dr. Bernard Chaitman)z Yale University School of Medicine (Dr. Alexandra Lansky)z Beth-Israel Deaconess Medical Center (Dr. C. Michael Gibson)11Neurology Working Groupz FDA Stroke Teamz Drs. Billy Dunn, John Marler,Heather Fitter, and Kachikwu Illohz Cathy Sila, M.D. (Case Medical Center)12Standardized Data Collection forCardiovascular Trialsz July 22, 2009: Draft definitions releasedz September 11, 2009: Meeting of Major Stakeholdersz February 5, 2010: Internal Working Group Meetingz March 26, 2010: Meeting of Major Stakeholdersz Multiple meetings with FDA Senior Managementz Ongoing communication with the Universal Definition of MI Working Group14Standardized Data Collection forCardiovascular Trials –Next Stepsz Posting of Definitions on CDISC website (November 17, 2010) for 30 days of public commentz Links to definitions provided to professionalsocieties to facilitate commentsz Formal testing of Definitions (Drs. Roxana Mehran and Stephen Wiviott)z Creation of Standardized Case Report Forms for Cardiovascular End Point Eventsz Integration with CDISC / HL715Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials –Other Stepsz FDA is working with ACC and other professional societies to harmonize ACC and CDISC data elements(Dr. Chris Cannon)z Goal is for data to be CDISC ready forsubmissionz Sentinel Initiative16Acknowledgementsz Robert Temple, M.D. (CDER)z Norman Stockbridge, M.D., Ph.D. (DCRP)z Shari Targum, M.D. (DCRP)z Ellis Unger, M.D. (DCRP)z Steve Grant, M.D. (DCRP)z Jim Hung (Director, Division of Biometrics I)z Andrew Farb, M.D., Bram Zuckerman, M.D., Steve Brooks, M.D., Ken Cavanaugh, M.D. (CDRH)z Mary Parks, M.D. , Hylton Joffe, M.D., M.M.Sc, Ilan Irony, M.D.(DMEP)z Rachel Hartford, RPM (DMEP)/Lori Wachter, RN, BSN, OCN Project Manager (DCRP)/ Anna Park, R.Ph Project Manager(DCRP))z Chuck Cooper, M.D. (OTS/OB/DBVI)z FDA Stroke Team (Billy Dunn, M.D., John Marler, M.D., Heather Fitter, M.D., Kachikwu Illoh, M.D.)17Next StepsBrian McCourtAssociate Director, Clinical Research InformaticsClinical Data IntegrationDuke Clinical Research Institute1819Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative: Goals z Standardized Definitions z Standardized Data Collection/Case Report Forms z Integrate withz CDISC (Clinical Data Interchange Standards Consortium)z SDTM: Study Data Tabulation Modelz HL7 (Health Level 7, Inc.)z FDA Data Warehouse of Cardiovascular Trials9Sept2011Key Considerationsz Standard end point definitions are critical, but not sufficient to meet the quality, efficiency or analysis objectivesz End point data is clinical data, standardize at the sourcez Coordinate various cardiology standards efforts to collaboratively produce a single set of work products20Collect Once, Repurpose ManyTimesClinical DataResearch Clinical Decision Support Public & Population HealthQualityMeasurement& PatientSafety Business,Operations/AdministrationDon Mon, AHIMACollaborating Organizationsz American College of Cardiology Foundation (ACC)z Clinical Data Standards Interchange Consortium (CDISC) z Duke Clinical Research Institute (DCRI)z Duke Translational Medicine Institute (DTMI)z US Food and Drug Administration (FDA)z Health Level Seven (HL7)z National Cancer Institute (NCI)z National Cardiovascular Research Infrastructure (NCRI) Partial funding provided by NHLBI Award 1RC2HL101512-01Work ProductsHealthcareResearch Use cases and patient scenariosCardiovascular Domain Analysis Model Data elements and clinicaldefinitionsActivity diagramsInformation modelHealthcare (HL7 RIM)representationHL7Sample data collection formsCDISC CDISC (CDASH, SDTM)representationsCDISC Electronic metadata publication(NCI EVS/caDSR)HL7 and CDISCProcess & Milestonesz Identification and development of common data elementsz CV CDASH Domains, Related artifactsz Preparatory work started, growing CDISC & HL7activityz CDISC Public Commentz Target: 2nd Quarter 2011z HL7 Ballot (Cardiology DAM, R2)z Target: September 2011 Ballot Cyclez Publish Metadata (NCI EVS/caDSR)24Standardized Data Collection for Cardiovascular TrialsComing Soon25。