双重作用机制卟啉靶向给药体系的研究进展
卟啉类显色剂在铅的光度分析中的研究进展
卟啉类显色剂在铅光度分析中的研究进展摘要：介绍了近十年来卟啉试剂在铅的光度分析当中的研究进展，总结了目前国内显色体系改善方法，简述了卟啉试剂的合成现状，同时展望了卟啉试剂在铅的光度分析当中的发展方向。
关键词：铅；卟啉；光度分析The Research Progress of Porphyrin Reagents in Photometric Analysis of LeadAbstract: The research progress of organic chromogenic reagents porphyrin in photometric analysis of lead in ten years was introduced, including the current state of the ways to improve the function of porphyrin reagents. The synthesis situation of domestic porphyrin reagents was summarized. The development trends of lead analysis using porphyrin as a chromogenic reagent was also introduced.Key words: lead; porphyrin; spectrophotometry铅是一种很常见的毒物，在地壳中含量为0.0016%。
铅及其化合物被广泛应用于应用于军工、原子能技术、冶金、化工、电子、轻工、农药、医药、石油等行业。
由于工业污染控制措施及职业卫生标准执行不力，整个生物圈中铅的浓度已远远超出自然界应有的水平，对人类健康造了成严重威胁，如山西凤翔血铅超标事件、四川隆川铅中毒事件。
铅可通过废水、废气、废渣进入环境后，直接或者间接被人们吸入体内。
金属卟啉仿生催化剂的研究进展
金属卟啉仿生催化剂的研究进展顾来沅【摘要】本文综述了近年来金属卟啉化合物的类型、制备方法及在催化剂方面的应用,以及仿生催化氧化机理的研究情况.迄今为止,已报道的金属卟啉催化剂大部分是小分子,在使用时难分离、不易回收且容易失活从而限制了其发展和应用.此外,有关其催化氧化机理的研究也报道甚少.该领域的发展趋势在于开发出可用于固载金属卟啉的新型材料和新的修饰组分,以及拓展金属卟啉在催化反应尤其是空气氧化体系中的应用.【期刊名称】《化工中间体》【年(卷),期】2012(009)006【总页数】6页(P9-14)【关键词】金属卟啉;仿生催化剂;催化机理;新型材料【作者】顾来沅【作者单位】中北大学理学院,太原030051【正文语种】中文【中图分类】O631金属卟啉(MPs)是一类重要的仿生催化剂。
它能够模拟细胞色素P450 单充氧酶, 在温和条件下活化分子氧, 使烃类物质在空气作用下高效率、高选择性、环境友好地得以催化氧化[1-2], 从而得到各种有机合成中间体, 满足工业生产的需求。
1979 年 Grove[3]首次将人工合成的金属卟啉催化剂应用于有机底物的催化氧化,目前国内外对卟啉类化合物的研究非常活跃,特别是金属卟啉。
金属卟啉在催化反应中存在氧化分解、自聚、失活, 以及难以回收等缺点，限制了在合成化学和工业领域的应用[4]。
近年来, 将金属卟啉通过各种方法固载在各种载体表面, 形成化学结构和功能非常明确的固体催化中心, 从而把均相催化反应转化为多相催化反应,最终解决催化剂的回收问题, 目前已经取得了一系列研究成果。
因此，本文综述了近年来金属卟啉仿生催化剂的研究进展，主要包括卟金属卟啉的类型、制备方法及其应用，以及仿生催化氧化机理，并展望了它的发展趋势。
卟吩是由四个吡咯环通过次甲基键连形成的具有18个π 电子的大共扼体系。
卟吩分子中4个吡咯环的8个β位和4 个中位(meso-)的氢原子均可被其他基团所取代，生成各种各样的卟吩衍生物，即卟啉，其中心的氮原子与金属原子配位形成金属卟啉配合物，金属卟啉的分子。
卟啉
中国科学B辑:化学 2009年 第39卷 第3期: 253~268 《中国科学》杂志社SCIENCE IN CHINA PRESS卟啉超分子的组装合成及其应用新进展詹海莺, 刘海洋*, 胡军, 江焕峰*华南理工大学化学系, 广州 510641* 通讯作者, E-mail: chhyliu@; jianghf@收稿日期：2008-11-17; 接受日期：2008-12-03摘要卟啉超分子已被广泛地用于光学、催化、仿生等方面的研究, 部分研究成果已获得实际应用. 本文综述了卟啉超分子在组装合成及应用方面的新进展, 包括基于不同结构卟啉砌块的新型二维与三维超分子的构筑以及卟啉超分子在光学、催化和分子识别等方面的应用. 关键词卟啉超分子双光子吸收催化分子识别1前言自1987年诺贝尔化学奖获得者Lehn教授[1]首次提出超分子化学的概念以来, 超分子化学作为包含物理和生物现象的化学科学前沿领域, 已得到迅速的发展.卟啉(porphyrin)是由四个吡咯通过亚甲基相连而形成的共轭大环化合物. 卟啉及其衍生物如血红素(铁卟啉)、血蓝素(铜卟啉)、维生素B12(钴卟啉)、叶绿素(镁卟啉)等广泛存在于生物体内与催化、氧的输运和能量转移等相关的重要细胞器中. 运用卟啉单体、二聚体或多聚体砌块(building block)单元, 通过分子间非共价键作用自组装而成的卟啉超分子具有优异的光、电、仿生等性能[2,3], 在光学材料、化学催化、电致发光材料、分子靶向药物等不同领域均有潜在的应用前景. 本文就近几年卟啉超分子的组装合成及应用研究作一基本介绍, 并对其研究发展方向进行了探讨.2卟啉超分子的组装合成超分子是由分子间的弱相互作用(氢键、配位键、静电作用、范德华力、疏水作用等)形成的分子聚集体. 以卟啉为砌块, 加入小分子(有机、无机分子)、大环分子(冠醚、富勒烯、环糊精等)及聚合物等, 通过分子间的弱相互作用可以形成各种各样的卟啉超分子. 按其空间结构, 卟啉超分子可以分为二维构型(如直链形、网格形、树枝形等)和三维构型(如侧臂形、矩形、面对面形、多面体形等).根据卟啉基本砌块中含有的卟啉环个数, 卟啉类超分子还可分为单卟啉、二聚卟啉、多聚卟啉砌块构筑的超分子等几种类型. 本文以卟啉基本砌块的类型为线索, 根据最近发表的相关文献, 对卟啉超分子的组装合成进行归纳总结.2.1单卟啉砌块构筑的超分子卟啉的基本结构是卟吩, 卟吩分子中β位和中位(meso位)上的氢原子均可被其他基团取代形成卟啉衍生物, 而中心氮原子上的质子既可被金属取代生成金属卟啉, 也可被其他基团取代生成卟啉衍生物. 卟啉分子表面较大且具有刚性, 容易通过控制周边功能团的位置和方向, 或控制轴向配体周围的空间大小和相互作用方向等对卟啉超分子的结构进行调控. 利用特定结构的单卟啉衍生物做砌块可以组装253詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展出多种形态的二维和三维构型超分子.2.1.1二维构型单卟啉砌块可通过两种不同的途径组装成二维构型的卟啉超分子. (1)配位键驱动：在卟啉环周边引入螯合基团, 利用螯合基团与过渡金属离子的络合, 进行卟啉平面的横向配位, 形成超分子. 其中包括单个卟啉与多个金属, 或是多个卟啉与多个金属两种配位方式. (2)氢键驱动：卟啉本身带有多个质子给体和受体, 通过氢键驱动的自组装而形成平面型卟啉超分子.由于配位键具有较好的稳定性和定位能力, 使之成为构筑多种超分子体系的一个有力工具. 利用单个卟啉与多个金属配位很容易构筑二维构型卟啉超分子. 例如, 图1是刘建辉等[4]通过酰胺化反应将联吡啶接到卟啉中位取代基上, 利用联吡啶优越的配位能力与钌配位, 合成出的一系列二维构型的卟啉-多吡啶钌超分子. 分子4-Zn由时间分辨荧光光谱测得的激发态寿命为τ =432 ns. 加入TiO2纳米颗粒后, 其电荷分离态寿命大大延长到τ1= 500 ns和τ2 = 15000 n s,其长寿命的电荷分离对模拟光合作用与光图1 单卟啉砌块与钌配合物形成的二维超分子电池光敏材料的研究具有重要意义.多个单卟啉与多个金属由金属配位键还可以组装出环状或四方形的二维卟啉超分子.图2是Lehn 等[5]用周边带有吡啶基的卟啉与Pd配位首次组装合成得到的4+4及更小的2+2型环状卟啉超分子.Drain等[6]还以2+2型为基础模块, 用不同的金图2 二维环状卟啉超分子254中国科学B辑: 化学 2009年第39卷第3期属化合物与不同的卟啉砌块一锅法自组装合成了线形、棋盘格形、飘带形等一系列新颖的二维卟啉超分子. 最近, Elisabetta[7]对这类配位键组装的卟啉金属超分子进行了述评.在生物体中, 蛋白质、DNA 等聚集体结构与功能的调节及维系很大程度上依赖于氢键的作用. 氢键有很好的方向性和选择性, 是超分子自组装的基本驱动力之一. 由氢键驱动形成的二维构型卟啉超分子有很多. Langford等[8]设计合成了带有O—H…O 连接模式的平面方格形卟啉超分子6(图3), 同时他们还得到了三维面-面(face to face)型的超分子5和7. Nishide等[9]则设计合成了带两组四个氢键单元的单卟啉衍生物, 它可以高选择性地组装成稳定的平面方格形超分子8(图4).图3 氢键驱动形成的多种形状卟啉超分子图4 平面方格形卟啉超分子2.1.2三维构型三维构型的单卟啉砌块超分子大致可分为以下图5 单卟啉砌块构筑的三维构型超分子几种：面-面(face to face)[10~12]、侧臂(side-armed)[13]、矩形[14,15]、多面轮形[16~22]等几何拓扑构型(图5).Nguyen等[10]合成了一系列带有二苯基膦的卟啉单体, 通过卤素引发的重排反应得到了磷与铑(Rh)配位的面-面型层状不对称三维卟啉超分子. Yeh等[11]则将冠醚由炔键与卟啉中位碳相连, 合成了具有稳定结构的卟啉大分子9, 通过周边冠醚与铯离子的键合形成了面-面型的卟啉超分子10(图6). 当卟啉中位取代基末端带有氮含杂环的长链结构基团时, 其与中心金属配位可形成独特的侧臂(side-armed)型结构超分子(图5)[13].在超分子化学中, 吡啶是被广泛使用的配体. 卟啉中位引入吡啶基团后与钌(Ru)[14]、铼(Re)[17]、铂(Pt)[18]、铜(Cu)[19]、银(Ag)[12]、钯(Pd)[20]等金属配位可以得到多种三维构型的超分子. 如Therrien等[14]合成的双核钌配合物与5, 10, 15, 20-四吡啶基卟啉配位形成的矩形超分子, 核磁结果显示它具有螺旋手性(helical chirality).卟啉环内氮原子上的质子可被大多数金属离子取代生成金属卟啉(metalloporphyrin). 金属卟啉由于255詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展图6 冠醚键合铯离子形成的卟啉超分子中心金属的不同, 其结构可以是四配位的正方形、五配位的四方锥形和六配位的八面体. 通过金属卟啉的轴向配位作用, 可以形成四面体[15,16,21]、六面体[22]等拓扑结构三维超分子. 如Biani 等[22]合成的一系列由两个以上钌卟啉与多吡啶金属(铜、铁、钌、锇)配合物组装成的线性及多面体结构卟啉超分子.三维构型的单卟砌块啉超分子还有许多, 如Morin 等[23]利用Click 反应以轮烷作为桥联基将两个卟啉连接在一起(图7), 这种主体分子对富勒烯(包括C 60、C 70和C 84)都有很好的亲和力, 它们的结合常数图7 含轮烷结构的卟啉超分子 K a 可以达到103~105 mol ⋅L −1.国内黎占亭等[24]最近基于三聚氰胺-三聚氰酸模板, 利用氢键结合得到了如图8所示玫瑰形结构的卟啉超分子.图8 玫瑰形结构的卟啉超分子2.2 卟啉二聚体砌块构筑的超分子在合成卟啉二聚体时, 常用到偶联反应[25,26]、酰胺化反应[27,28]、醛基合成[29~32]等方法. 利用炔键做桥联基团时可以得到平面结构的卟啉二聚体砌块[33,34], 卟啉二聚体砌块本身往往具有特殊的光物理性质. 例如, 郭立俊等[35]利用稳态和瞬态光谱技术研究证明锌卟啉(ZnP)-苯桥(BB)-铁卟啉(Fe (Cl) P)二聚体(图9)中三线态给体到受体的能量转移主要通过桥联256中国科学B辑: 化学 2009年第39卷第3期图9 平面卟啉二聚体砌块基团电子耦合的超交换机理实现. 二聚卟啉在组装超分子时, 通常可以得到比单卟啉砌块更多形态的三维构型超分子.卟啉二聚体砌块构筑的三维结构超分子有很多, 本文主要介绍如图10所示U形[27,28,30~32,36~39]、线形[40~43]和轮形[44,45]结构超分子.图10 卟啉二聚体砌块构筑的三维构型超分子卟啉二聚砌块U形超分子是由具有一定夹角的桥联基连接的双卟啉与特定结构的客体分子组装而成, 其组装过程往往带有很强的分子识别效应. 上海有机所的黎占亭等[27]通过酰胺化反应合成了五种由芳基胺连接的卟啉二聚体(如图11). 其中三种带2个阳离子受体(receptor), 另外两种带6个阳离子受体, 而且这些卟啉二聚体本身都含有5个离子型氢图11 U形卟啉-富勒烯超分子键受体. 有趣的是, 在水或DMSO溶剂中, 由于氢键作用, 这些卟啉二聚体会形成U形结构. 在水中按1︰1加入阴离子型C60后, 在静电作用下这种U形结构的卟啉二聚体就像镊子一样将C60夹住, 形成U形的卟啉-富勒烯超分子.这种U形二聚卟啉除了能“夹住”富勒烯外[31,32,36~39], 还能“夹住”其他客体分子, 如过渡金属离子[41]、醇类化合物[28]、胺类化合物[28]等. 例如, Borhan等[28]合成了由长碳链桥联的卟啉二聚体, 发现它的金属锌配合物可以“夹住”二醇化合物、氨基醇化合物或二胺化合物. 同时他们还发现当加入过量氨基醇化合物(浓度超过1︰1)时, 这种卟啉二聚体可以展开形成直链形超分子(图12).另外一类U形的卟啉超分子是由多重的分子间弱相互作用力如范德华力、π-π堆积、CH/π等协同作用形成的[46,47]. 随着桥联基团改变, 这类U形的超分子会形成A、B两种不同构型(图13).Kobuke小组[40~43]合成了一系列含咪唑基的卟啉257詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展图12 二聚卟啉砌块构筑的可变U 形超分子图13 U 形卟啉超分子的不同构型二聚体, 通过咪唑与卟啉中心金属锌的配位得到了线形超分子(如图10所示). 在非共振波长(800 nm)下, 对meso -meso 连接不含炔烃的卟啉二聚体砌块构成的超分子[43]进行飞秒光学克尔效应(the femtosecond optical Kerr effect)测量, 发现没有非线性吸收. 而当加入联炔基团后, 这种线形二聚卟啉超分子[41,42]具有很强的双光子吸收, 用飞秒开孔Z 扫描方法(a femto-second open-aperture Z-scan method)测得873 nm 下双光子吸收截面(two-photon absorption cross section val-ues)ó(2)≈4.4×105GM, 用毫微秒脉冲(nanosecond pulses)扫描时ó(2)≈2.2×107GM[42].最近Kobuke 小组[44,45]改变桥联基使卟啉二聚体呈一定夹角, 成功地由卟啉二聚体砌块组装得到了稳定的五聚及六聚轮形超分子(图10).除上述形状外, 卟啉二聚体砌块超分子还有如类似单卟啉超分子的面-面[48~50], 特殊的矩形[51,52]、叉形[49,53]等组装体(图14).图14 二聚卟啉砌块构筑的其他形状超分子2.3 卟啉多聚体砌块构筑的超分子由三个以上单个卟啉分子通过共价键相连就形成卟啉多聚体砌块, 这些砌块本身可以是带状、树状等三维构型. 卟啉多聚体能有效地使吸收光谱红移, 增加电荷分离态中正负电荷的距离, 延长激发态寿 命[52]. 图15是2001年Osuka 等在Science 上发表的卟啉环之间三个共价键相连的带状多聚卟啉砌 块[54,55].最近Wasielewski 等[56]合成了带状三聚卟啉及树状五聚卟啉砌块(图16). 研究发现它们都有双光子吸258中国科学B辑: 化学 2009年第39卷第3期图15 带状多聚卟啉砌块图16 平面三聚卟啉和五聚卟啉砌块收; 且它们的荧光寿命比其二聚卟啉要长(二聚卟啉τfl = 1.11 ns, 三聚卟啉τfl =1.27 ns, 五聚卟啉τfl =1.58 ns).平面多聚卟啉砌块通常具有强共轭效应, 可由π-π堆积作用得到超分子. 多聚卟啉砌块的超分子也可通过配位驱动形成. Kobuke小组[57,58]继组装合成二聚卟啉砌块的轮形超分子之后, 又设计合成了由二茂铁桥联的三聚卟啉砌块, 有趣的是由这种三聚卟啉组装得到的轮形超分子像铰链一样其大小是可控的(图17). 由这类三聚卟啉砌块配位成轮状超分子后, 中间的卟啉环轴向还可与其他基团配位, 因此将不同的三齿配体与这类卟啉轮状超分子混合可成功得到如图18所示的新型轮状超分子[59]. 图17 三聚卟啉砌块构筑的大小可控的轮形超分子图18 新型轮状卟啉超分子共价键连接的多聚卟啉聚合物砌块的合成也被大量研究. Osuka等[60]利用AgPF6催化卟啉环之间meso-meso偶联得到了一系列多聚卟啉砌块. 其中由24个卟啉环共价连接而成的轮形分子(图19)用扫描隧道显微镜(STM)测得平均直径达到了70 Å.259詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展图19 含24个卟啉环的轮形多聚卟啉砌块最近Gossauer等[61]合成了一种新型轮状超分子(图20). 它由炔烃连接的多聚卟啉砌块与三聚卟啉三吡啶化合物配位而成. 值得注意的是, 核磁共振结果显示即使在很低的温度下(−40℃), 中心三齿配体也能很快与多聚卟啉中心金属锌配位得到这种超分子.目前树状分子的合成研究非常活跃, 以卟啉为砌块的树状超分子可作为人工模拟酶的模型而受到广泛关注. 2001年, Frechet[62]对树状多聚卟啉合成进行了详细综述. Aida等[63,64]在这方面也取得了丰硕的成果. Aida等[64]指出可通过调节树状结构卟啉分子(图21)结构的柔韧性和客体分子链的长短来控制树状卟啉超分子的性质.Solladie等[65]用多聚缩氨酸作为骨架串联卟啉分图20 主-客体配位组装成的新型轮状超分子260中国科学B辑: 化学 2009年第39卷第3期图21 树状多聚卟啉砌块图22 新型卟啉-C60夹心结构串联超分子子形成多聚卟啉P(H2P)n, 它在静电作用驱动下与富勒烯C60形成新型卟啉-C60夹心结构串联超分子(图22).3金属卟啉超分子的应用3.1 光学方面的应用自1985年首次报道卟啉具有非线性光学(Nonlinear optical, NLO)性质以来[66], 卟啉的非线性光学性质研究被广泛关注. 然而由于卟啉单体的双光子吸收(two-photon absorption 以下简称TPA)截面小于100GM[67,68], 其双光子吸收的实际应用受到限制. 1990年, 美国康奈尔大学Denk等[69]提出将双光子激发现象应用到共聚焦激光扫描显微镜中, 开辟了双光子荧光显微和成像这个崭新的领域. 近年来, 随着卟啉超分子化学发展, 科学家们发现卟啉分子经过修饰组装成超分子后会大大提高TPA截面[70]. Osuka小组[71]总结出卟啉超分子外围基团及分子间弱相互作用对其TPA性质的影响因素, 提出了许多行之有效的设计及合成策略. 按这些策略设计合成双光子吸收截面大、转换荧光强的卟啉超分子能大大促进双光子荧光显微成像在生物系统中的应用, 包括单分子检测、免疫测定、DNA 片断测定、化学和生物传感器、生物微芯片、毛细管分离检测等[72].生物体的光合作用是非常有趣的光化学活动之一, 它能够把太阳能转化为化学能. 研究发现紫菌光合作用中的光捕获卟啉配合物是一种具有“轮”状结构的超分子体系, 即光收集天线(light-harvesting antennae)[73]. 这种“轮”状结构卟啉超分子对太阳能的有效捕获以及随后在反应中心进行的反应都扮演着重要的角色[74].Hwang等[75]分析了如图23所示的两种轮形卟啉超分子的能量转移速率(energy hopping rates), 6-mer 和5-mer的能量转移速率分别为5.3和8.0 ps. 而且6-mer的Soret 带分裂更大, 这说明6-mer的激子-激子偶合作用(exciton–exciton interaction)更强. 这种自组装6-mer卟啉超分子是一个很好的B850的生物光收集天线模拟体系.卟啉衍生物叶绿素是天然光合作用中主要的反应中心, 能够将太阳能转化成化学能. 因此化学家们图23 两种轮形卟啉超分子“光捕获天线”261詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展利用卟啉超分子组装体来设计人工光收集天线系统, 模拟光合成天线独特的纳米尺度三维结构, 并成功地应用在光伏电池、场效应晶体管等分子器件中[76,77]. 卟啉超分子在光伏电池研制中也有潜在的应用前景, 南京大学沈珍等[78]最近综述了卟啉超分子在染料敏化太阳能电池(dye sensitized solar cell, 简称 DSSC)中的实际应用.3.2催化方面的应用由于催化活化过程一般依赖于取代基与活泼金属的协同作用, 因此金属卟啉超分子的催化及电催化活性很大程度上受中心金属氧化还原性质的影响.3.2.1分子氧的四电子还原目前, 发展新的环保型绿色能源已经成了人们关注的热点. 燃料电池作为一种高效率无污染的新能源而被广泛研究. 其中高效的分子氧四电子还原成水一直是发展高效耐用室温燃料电池极具挑战性的课题之一[79].自然界中众多的酶类, 如细胞色素C 氧化酶、抗坏血酸氧化酶、亚硫酸还原酶等很容易就能实现多电子氧化还原反应. 这与酶中各个活性中心之间的超分子结构密切相关, 且这种超分子结构对实现多电子氧化还原反应是必需的. 大多数的催化剂, 尤其是一些过渡金属大环配合物一直被认为是解决燃料电池阴极(除铂以外)最有希望的催化材料, 但是催化稳定性差使它们的应用受到了很大的限制. 因此稳定高效的卟啉超分子合成及其电催化应用得到科学家们广泛关注[80].从分子氧四电子还原电位及机理[80](图24)可以看出, 分子氧可以通过一个或两个电子传递分别得到超氧化物或过氧化物. 目前大多数金属卟啉类化合物是通过后一种路径催化相关反应的(图24(b)). 但这条路径不仅会降低催化效率, 还会对电池系统造成损害. 许多电池只能通过提高温度和pH值来解决. 吉林大学徐吉庆等[81]设计合成了一类卟啉阳离子—金属氧簇阴离子超分子化合物, 发现其具有良好和稳定的电催化氧还原活性.3.2.2超分子催化体系金属卟啉具有优良的催化性能, 可以模拟细胞色素P450体系, 在氧给体如亚碘酰苯(phIO)、过图24 分子氧在酸性条件下的氧化还原反应电位(a)、面-面形钴卟啉催化分子氧四电子还原机理(b)硫酸、双氧水等存在下催化氧化有机分子. 相关研究已经引起了化学和生命科学领域众多科学家的兴趣[82,83]. 一些具有多部位协同催化作用的多聚金属卟啉及手性金属卟啉超分子的合成又掀开了卟啉模拟酶研究崭新的一页.Hupp等[84]发现在5, 15-二吡啶-10, 20-二苯基卟啉锰催化苯乙烯环氧化过程中加入5, 10, 15, 20-四苯基卟啉(TPP)的锌或锰配合物后能大大促进反应的进行. ZnTPP或MnTPP在反应中的作用是与5, 15-二吡啶-10, 20-二苯基卟啉锰配位生成图25所示的超分子, 它的空间位阻效应有效地抑制了卟啉自身的氧化分解, 增强了催化剂的稳定性.图25 卟啉超分子模拟酶在卟啉超分子催化体系研究方面, 最近Kostas等[85]合成了钯卟啉超分子并首次成功地利用它催化了Suzuki-Miyaura反应, GC收率高达80%~99%. 这为卟啉超分子在催化反应方面的发展开辟了新线路.3.3分子识别分子识别可理解为底物与给定受体的选择性结合. 识别过程可能引起体系的电学、光学性质及构象的变化, 也可能引起化学性质的变化. 这些变化意味着化学信息的存储、传递及处理. 因此分子识别在信262中国科学B辑: 化学 2009年第39卷第3期息处理及传递、分子及超分子器件制备过程中起着重要作用[86].酶的高效率、高选择性和高速度等生理功能与酶对底物分子有特殊的识别能力有密切的关系. 卟啉配合物是许多酶的活性中心, 它同肽链靠共价键和非共价键作用产生的三维结构是卟啉类酶实现其特殊分子识别的结构基础, 也是理解酶的特殊生理功能的关键[87]. 卟啉具有特殊的结构：(1) π-电子共轭的平面结构, 很适合作为设计立体结构分子的框架; (2) 卟啉化合物具有较大的平面, 对轴向配体周围的空间容积和相互作用方向的控制余地较大; (3) 卟啉化图26 卟啉超分子识别富勒烯合物的种类具有多样性, 母体卟吩具有4个中位和8个β-吡咯位置可用以立体分子设计; (4) 可以在光谱上感应卟啉与环绕分子间相互作用的微小变化. 基于以上优点, 以卟啉类配合物为主体的分子识别研究, 正引起人们日益浓厚的兴趣.Dayong Sun等[88]合成的“上下颚”超分子金属卟啉化合物能识别富勒烯(如图26: R = Ag, Ni, Cu, Zn, Co, Rh). 研究发现在C60中加入少量更大的富勒烯(C70、C76、C78、C84 )与Cu2JawsP作用时, MALDI质谱显示有更多的C84配合物生成, 说明Cu2JawsP能很好的选择识别C84. 这种识别与传统的π-π堆积作用不同, 它是通过紧密靠近的弯曲分子表面与平面分子之间的亲合力来完成的. 而且这种识别体系可以通过精巧的配位作用、电荷转移、静电作用及溶剂效应很好地调节与卟啉中心金属的相互作用. 同时这种识别方法为设计、合成离散型的超分子配合物和固态超分子配合物提供了新的途径. 可以预期这一分子设计原理在调控分子磁体和分子导体的光物理性质、电荷转移以及研制新型多孔金属-有机骨架等方面具有非常重要应用前景.目前, 由于卟啉超分子具有强配位能力及分子识别功能, 其衍生的固定相已成功地应用于HPLC[89]、CE[90]等分析设备中. 详细情况可参考饶明益等[91]对这方面研究的综述.3.4其他应用卟啉类超分子具有光敏性好、性能稳定、易于修饰等优点, 成为了分子器件研究的理想模型.图27是2006年Muraoka等[92]设计合成出的剪刀型的二聚卟啉化合物主体分子与二齿配体客体分子形成的卟啉超分子. 这种卟啉超分子在不同光照下会像剪刀似的收缩或张开, 在分子水平上实现了复杂机械功能的突破性进展. 卟啉超分子在分子器件中的应用可以参考彭孝军等[93]的相关综述.卟啉类化合物因其自身的特殊结构, 还被广泛应用于设计、合成自组装单分子膜(SAMs)方面的研图27 二聚卟啉与二齿配体形成的卟啉功能超分子263詹海莺等: 卟啉超分子的组装合成及其应用新进展究. 自组装单分子膜( SAMs)是活性分子通过化学键相互作用自发吸附在固/液或气/液界面上而形成的有序分子组装体系, 是近20年来发展迅猛的一种新型有机超薄膜. 与其他单层膜相比, 自组装膜具有序度高、缺陷少、能量较低; 易于用近代物理和化学表征技术进行研究; 在分子水平上, 可通过人为设计表面结构来获得预期的界面物理和化学性质. 因此是研究各种表面和界面复杂现象的理想模型体系.最近, Lu等[94~97]合成了系列巯基尾式卟啉组装到金电极表面形成巯基卟啉自组装膜(如图28), 借助扫描电化学显微镜( SECM)考察了卟啉自组装膜异相电荷转移机理和不同金属卟啉对分子氧、多巴胺的催化性能.4展望卟啉类超分子已广泛地用于光学、催化、仿生等方面的研究, 部分研究成果已获得实际应用. 随着卟啉超分子结构的变化, 其性能也相应地变化. 一些功能分子如富勒烯、冠醚、二茂铁等通过非共价键与卟啉自组装形成的超分子由于其表现出的特殊性越来越受到科学家的重视. 然而从设计合成一个卟啉分子单元(包括单卟啉、二聚卟啉及多聚卟啉砌块), 到分子自组装成超分子, 其中有很多工作要做, 而且结图28 巯基卟啉在金电极上的SAM模型构越复杂的卟啉类化合物一般也越难合成. 如何得到选择性高、方向性好、稳定的卟啉超分子是亟待解决的问题. 在功能卟啉超分子研究方面, 对细胞色素P450、光合反应中心和氧分子的输运等生命反应系统的仿生模拟仍然是重要的研究方向. 利用卟啉配合物的特性, 研究金属卟啉与氨基酸、多肽、核酸等生物功能分子的自组装正在引起人们的日益重视, 籍此可望人工合成出仿生活性高的自组装卟啉超分子体系. 具有光、电、磁特性的卟啉超分子功能材料与器件的研究是卟啉超分子研究的另一主要方向. 利用自组装技术制作亚微观尺度的卟啉超分子器件是具有广泛的应用前景课题, 还需科学家们深入研究. 功能卟啉超分子器件的发展, 不仅为卟啉超分子仿生化学的发展注入了新的活力, 而且为具有实用价值的功能超分子的开发展示了诱人的前景[98].致谢本工作得到国家自然科学基金(批准号: 20771039, 20625205)资助, 特此致谢.参考文献1 Lehn Jean-Marie. 超分子化学. 北京: 北京大学出版社, 20022 刘海洋, 胡希明, 应晓, 等. 金属卟啉配合物超分子自组装. 无机化学学报, 1998, 14(4): 371—3873 王树军, 阮文娟, 朱志昂. 卟啉组装体的结构、功能和性质. 化学通报, 2005, 3: 161—1664 Liu X, Liu J, Pan J. Synthesis, electrochemical, and photophysical studies of multicomponent systems based on porphyrin and ruthe-nium(Ⅱ) polypyridine complexes. Tetrahedron, 2007, 63: 9195—9205[DOI]5 Drain C M, Lehn J-M. Self-assembly of square Multiporphyrin arrays by metal ion coordination. J Chem Soc, Chem Commun, 1994,23136 Drain C M, Nifiatis F, Vasenko A, Batteas J D. Porphyrin tessellation by design: Metal-mediated self-assembly of large arrays andtapes. Angew Chem Int Ed, 1998, 37: 2344—2347[DOI]7 Elisabetta I, Franco S, Enzo Alessio. Metal-mediatedmulti-porphyrin discrete assemblies and their photoinduced properties. StructBond, 2006, 121: 105—143[DOI]8 Langford S J, Woodward C P. Synthesis, characterisation and X-ray structure of a novel porphyrin array employing Zn—O and O—H…O bonding motifs. Polyhedron, 2007, 26: 338—343[DOI]9 Ohkawa H, Takayama A, Nakajima S, Nishide H. Cyclic tetramer of a metalloporphyrin based on a quadruple hydrogen bond. Org 264。
卟啉类染料敏化剂的研究进展
一
平 面上 ，不能 同时与Ｔ ｉ Ｏ 相 连 ，从而降低了 电子 注入效
２ ． ２ ．卟啉二 聚体染 料 Ｍｏ ｚ ｅ ｒ ； ｆ Ｊ ｉ ｔ ￣ 究 了卟啉 二 聚体 作 为染 料对 电池性 能的 影
率 。２ ０ ０ ５ 年 ．Ｗａ ｎ ｇ 等 在 卟 啉 母 体 Ｂ位 上 引入 氰基 丙烯 酸 ， 设 汁合 成 了 卟 啉 化 合 物 （ Ｐ ２）。该 染 料 ＤＳ Ｓ Ｃ ｓ 的 Ｉ Ｐ Ｃ Ｅ 达８ ０ ％，光 电转换 效率 达到 ５ ． ６ ％。然 而 ，卟啉核 只 在４ ０ Ｏ ｎ ｏ 左 右 有较 强 的吸 收 ，对可 见光 的响应 范 围并不 ｔ 是很 理 想 ，从 而 影响 其 光 电转 换 效 率 。随 后２ ０ ０ ７ 年， Ｇ ｒ ａ ｔ ｚ ｅ ｌ ｄ ￣ 组 合 成 了 系 列 带 有 一个 丙烯 酸 基 团 的 卟啉 染
Ｖｏ ｃ ＝ ０ ． ７ ２ Ｖ， Ｆ Ｆ ＝ ０ ． ７ ０ ，Ｉ Ｐ Ｃ Ｅ ＝ ６ ． ２ ５ ％． ） 。Ｐ １ ～ Ｐ ｌ ０ 分 子结构 如第３ ７ 页图２ 。
２ ． １ 卟啉 单分 子染 料
早在１ ９ ９ ３ 年 ，Ｇｒ ｌ ｉ ｚ ｅ ｌ ｔ Ｊ ｎ 组就 使 用 卟啉 衍生 物 为染 料 制作太 阳能 电池 ．开 创 了以卟啉为敏化剂制作ＤＳ Ｓ Ｃ ｓ 的先
成 电子 回路 。
提 高 。Ｗｕ 等 在卟啉 的 中位 引入 苯胺 等给 电子基团发现多
个给 电子基 团 的引入 ，使 ｓ 带的吸收 发生明显 的红移但吸 收 强度有 所 下降 ，染 料应 用于ＤＳ Ｓ Ｃ ｓ 中Ｐ ６的效 率较高 ， 达 到为 ７ ． Ｏ ％ 。Ｉ ｍａ ｈ ｏ ｒ ｉ 和 Ｔ ａ ｎ分 别将噻 吩等功 能小分子 引入 卟啉分 子 中 ，噻吩基 团的 引入 不仅 加宽 了光吸 收范
卟啉类抗肿瘤药物的研究现状及作用机制研究
１ 资 料 和 方 法 １ ． １ 一 般 资 料
本次研 究选取某 院２ ０ １ ２ 年５ 月至 ２ ０ １ ４ 年７ 月 间收 治的 １ ０ ０ 例恶性肿瘤患者为临床研究对象，其 中５ ８ ％为 男性 患者 、４ ２ ％ 为女性患者。年龄在２ ８ 岁至 ５ ５ 岁之 间， 平 均年龄 （ ４ １ ±５ ）岁 。 临床症状为 ：食道癌 ３ ８ 例 、胃癌 ２ ２ 例 、大肠癌 １ ８ 例 、乳腺 癌 １ ３ 例、宫颈癌 ９ 例。按照恶性肿瘤患者收治入 院时 间分为对 照 组与研 究组 各 ５ ０ 例 ，两 组患者性 别、年龄 、临床症 状 ，一般 资料 差异经统计学处理 无统计 学意义 （ Ｐ＜０ ． ０ ５ ） ， 具有可 比性 。 １ ． ２ 方法 １ ． ２ ． １临床治疗 方法 对照组采 用氨蝶呤药物 进行治疗 ，用量为 ２ ． ５～ １ ０ ｍｇ ／ 日， 视 患者病 症严重程 度可 酌情增减 ］ 。 研究组采用卟啉类 抗肿 瘤药物进 行治疗 ，用量 以患者 实际 情况 来针对性使用 。 两组患者均服 药三 个月后进 行疗 效比对工作 。 １ ． ２ ． ２研 究进 展及作 用机制研究 主要采用 文献分析法 ，针对 已有研 究成 果进行概 括总结 ， 以为本次研究工作提供研究素材 。 １ ． ３ 疗效 判定 标 准 本 次 研 究 中选 取 ＷＨＯ 的 Ｒ Ｅ Ｃ Ｉ Ｓ Ｔ评 估 标 准 为 依 据 ，分 为 以下 三 级 判 定 标准 ： 显效 ： 三 个月 后单个肿 瘤缩 小 ５ ０ ％ 以上或 肿瘤 数量 明显
医药卫 生
药物与临床
２ ０ １ ５ 年３ 月 ・ １ ８ ７・
卟啉类抗 肿瘤 药物 的研 究现 状 及作用 机制 研 究
程 菲
（ 广州 医科大学附属 肿瘤 医院 ，广 东广州 ５ １ ０ ０ ９ ５ ）
金属卟啉配合物模拟某些金属酶的研究进展
能力 ，有 利于 Ｆ （Ｉ离 子和 氧 分子 之 间的反馈 键 的 ｅＩ） 形成 ，促进 了分 子 氧 的键 合 ．化 学 家 们在 ２ ０世 纪 ５ 代 已经开始 了人工 合成铁 卟 啉氧 载体 ，但 一 直 ０年 未 能成 功 后 来从 研 究 作用 机制 入 手发 现 这是 由于 两种 人 工 合 成 的 铁 卟 啉 在 与 氧 分 子 作 用 时 生 成
自 卟啉环 的桥 基 的 ￣（ｒｗ ｅ ） ｃｏ ｎｄ 卟啉等 多种 铁 卟啉 以模 拟血红 素酶 的载氧 功能 计亮年等 ： 过 长链 ４（ 吡啶 氧基 ） 氧基 的 通 －间一 丁 轴 向配体与 卟啉环相连形式 尾式 钴卟啉 （ １，用 紫 图 ）
物无机 化学 的一 个新 热 点， 它是 揭开 生命 奥秘 的 重 要途 径 ，本 文结合 本 研究 组 主要 在 金属 卟啉作 为 某
在 Ｆ （Ｉ离子和 氧分 子键 合 过程 中，与 Ｆ （Ｉ离 子 ｅＩ） ｅＩ） 轴 向配位 的咪唑 基起 了十分 重要 的作 用 ，它促 成 了 Ｆ （Ｉ卟 啉辅 基 与球 蛋 白之 间 的直 接 作 用， 同时 又 ｅＩ） 影 响 Ｆ （Ｉ离子 卟啉 辅基 一 子复 合物 中的 电子 分 ｅ Ｉ） 氧分 布 ． 唑 是 一个 良好 的 电子 给予 体 ，可 将其 电子 咪
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自 皿科乎越展 第１卷 第２ ２０年２ ２ 期 ０ ２ 月
金 属 卟啉 配 合物 模拟 某 些金 属 酶 的研 究 进 展
计 亮年 彭 小彬 黄 镐 汪
１ 中山 大 学 化学 系 ，微 光 光谱 学 国 家重 电实 验 室 ， 基 因 工程 教 育 部 重 实验 室 ．广 州 ５ ０ ７ １２ ５ ２ 华 南 理 工 大学 应 用 化 学 系 ， 广州 ５ ０ ４ １ ６１
卟啉类光电功能材料的研究进展
圈ｌ 胡萝ｈ素（ｃ）一卟啭（Ｐ）一醌（Ｑ）三元化台物一醌（Ｑｎ）的结构 式
Ｆ【ｇ １ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｏｔ叶ｐｏｒｐｈｙｒｉ卅ｑｕｉｎｏｎｅ ｔｍｄ
２模拟生物光合作用中心的光致电荷转移和 能量转移
绿色植物光合作用中心是一个多步电荷转移体系．而这个 体系是由一系列按能量和空间排列的分子组成．具有相当高的 光致电荷转移和分离效率．在这种意义上来说，自然界的植物光 合作用中心是一种在分子水平上的高效率的光伏器件．因此模 拟生物光合成中心的光致电子转移和能量转移对太阳能的光电 转换和收集具有重要的理论和应用价值．其中卟啉化合物构成 叶绿素等生物大分子的核心部分．参与植物光合作用等一系列 重要过程。从８０年代初开始．人们设计和合成了许多古有胡萝 ｈ素、醌等官能团的卟啉类超分子体系来模拟和了解研究光合 作用中心的光致电子转移和能量转移等过程，并取得了很大的 进展…”
％—－磷， 圈３ 胡萝ｈ案（ｃ）一卟啉锌（Ｐ＾）一卟啉（ＰＢ）壕醌（瓯）苯醌 （Ｑｎ）五元化合物的结构式
Ｆｌｇ ３ ＳｔｌｕｃＴｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｏｔｅｎｅ－Ｚｎ ｐｏｒｐｈｙ叶ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ＿ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉ—
ｎｏｎｅ＿ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ ｐｅｎｔａｄ
图４ 胡萝ｐ素（ｃ）一卟啉（Ｉ’Ｈ）一富勒烯（ｃ。。）三元化奇物的结构 武
枣 攀 基。 丞凡Ⅳ 。
ＤⅥ 斜双，
陌６分予开关ｎＡ－Ｄ的结构
Ｆ１９ ６ Ｓｔｒｕｃｔ山＿ｅ ｏｆ Ｉ）一Ａ Ｄ ｍ０１ｅｃｕｌａｒ ｓｗｌｔｃｈ
ｗａⅢｌｅｗｓｋｌ等Ⅲ３台成了结构复杂的电子给体一受体一受体一
给体【Ｄ。ＩＡ。一Ａ。一Ｄｚ）型分于阵列（图７ａ），利用其中一对光生离
子对（Ｄｉ—Ａ．。）所产生的本征电场来影响和控制另一对给体一受
卟啉化合物在医药领域的应用研究进展
环和 ４个次 甲基桥 联起来的大 叮 『 共轭体系 ， 是平 面型分子 ， 具有 芳 香性 ， 一般都有 较深的颜色 。 由于卟啉环各个原 子基本上在一 个平面上 ， 是一个 高度共轭 的体 系 ， 因此它 的性质 比较稳定 。 目前
使 用 的 卟 啉成 环 原 子 编 号 法 有 Ｉ Ｕ Ｐ Ａ Ｃ法 和 Ｆ ｉ ｓ ｃ ｈ ｅ ｒ 法 ２种 。 吡 咯 环之 间的碳 （ ５ ， １ ０ ， １ ５ ， ２ ０或 ， ｐ ， ＾ ｙ ， ８ ） 被 称 为 中位 （ ｍ ｅ ｓ ｏ位 ） ， 当
生 物分子具有断裂 作用 ， 对肿瘤细胞 具有一定 的杀伤能力 ， 不仅 在临 床 中可 用 以早 期 诊 断肿 瘤 ， 且 能用 作 肿 瘤 的光 动 力疗 法
（ Ｐ Ｄ Ｔ ） 的光敏剂 。 其在 医药领 域有很 好的应用 前景 ， 特 别 是 作 为
Ｐ Ｄ Ｔ作为治疗疾病的一种新技术 ， 与手术 、 化疗 、 放疗 等常规 治疗 手段 相 比， 具 有创伤性小 、 不用 开刀等优点 ， 用于各种 肿瘤细胞 ，
肿瘤诊 断和治 疗的光 敏药受 到普遍 关注 。 现就其研 究进 展综述
如下。
１ 概 述
卟啉 （ ｐ ｏ ｒ ｐ ｈ ｙ ｉ ｎ ） 是 以卟吩 （ 图 １ ） 为母体的一类 大环共轭化合 物的总称。 卟啉结构是 １ ９ １ ２年 由 Ｋ ｕ ｓ ｔ ｅ ｒ 首次提出 ， 为“ 四吡 咯 ” 的
卟啉化合物在 医药领域 的应用研 究进展
李全 文 ， 张 玲
Ｏ ２
８
（ １ ． 广东省中山市东区 食品药品监督所， 广东 中山 ５ ２ ８ ４ ０ ０ ； ２ ． 广东省中山市健康科技产业基地发展有限公司， 广东 中山 ５ ２ ８ ４ ３ ７ ）
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进展评述双重作用机制卟啉靶向给药体系的研究进展惠扬 马静 陶敏莉 周雪琴 刘东志3(天津大学化工学院,天津 300072)2007202202收稿,2007204230接受摘 要 近年来卟啉化学研究的一个新热点是,依据卟啉类化合物在肿瘤细胞优先集聚的特点,将其作为携带剂介导现有抗癌药物,实现靶向给药,同时利用卟啉的光敏性,实现分子内加和增效,合成具有化学杀伤和光动力杀伤双重活性的卟啉2抗癌药物体系。
本文主要就双重作用机制卟啉靶向给药体系的研究进展进行综述。
关键词 卟啉 靶向给药 化学杀伤 光动力杀伤 抗癌药物Progress in Porphyrins as T argeting Drug Delivery Systems for C ancer TherapyHui Y ang ,Ma Jing ,T ao Minli ,Zhou Xueqin ,Liu D ongzhi 3(Department of Chemical Engineering ,T ianjin University ,T ianjin 300072)Abstract P orphyrins have recently emerged as a novel promising colloidal carrier system for the tum or 2targeted drugs.They dem onstrate im pressing advantages not only as drug carrier but als o they are photosensitive and play an im portant role in photodynamic therapy (PDT ).T o utilize the tw o advantages com pletely ,porphyrin 2anticarcinogen systems shown great chemical therapy and photodynamic therapy have been set up.The progress of porphyrin 2anticarcinogen systems are reviewed in this paper.K eyw ords P orphyrin ,T argeting drug delivery system ,Chemical therapy ,Photodynamic therapy ,Anticarcinogen卟啉(P orphyrins )是卟吩(P orphrin )外环带有取代基的同系物和衍生物的总称,当其吡咯环内氮上两个质子被金属离子取代后即形成金属卟啉配合物(Metalloporphyrins )[1],结构见图式1。
图式1 卟吩和金属卟吩的结构式Scheme 1 Structure of porphineand metallporphine卟啉类化合物是由18个π电子组成的平面环状的π电子共轭芳香体系。
在紫外和可见光区有吸收,受光激发产生π2π3跃迁,激发态电子回落过程中产生强烈的荧光辐射。
近年来卟啉类化合物作为光敏剂用于光促疗法,为癌症的早期诊断和治疗开辟了新的途径。
早在1942年,Auler 等[2]就已发现,血卟啉能选择性集中于肿瘤组织,此后研究证实,卟啉类化合物具有在肿瘤细胞中集聚的特点,即卟啉类化合物对肿瘤细胞具有靶向定位作用[3,4]。
依据卟啉类化合物以上两种特点,人们提出了卟啉类化合物的双重作用机制。
1 卟啉类化合物的双重作用机制111 卟啉类化合物靶向定位机理卟啉类化合物对肿瘤组织选择定位的机理,一般认为卟啉是通过低密度脂蛋白(LD L )[5]受体的吞噬作用与肿瘤细胞相结合来实现的,癌细胞具有较高浓度的低密度脂蛋白,因此卟啉类化合物可以在肿瘤细胞中选择性积聚[6]。
另外一个理论则是1990年P ottier等提出的pH差异理论[7]。
癌细胞的pH范围(5185～7168)远远低于正常细胞的(710～810),大面积肿瘤组织的酸性会更强。
正常组织和肿瘤组织中卟啉的分子(离子)组成见图式2。
正常组织pH=714HP+(CO2H)(CO2-)(3%) HP+(CO2-)2(32%)F(CO2-)2(65%)肿瘤组织pH=615HP+(CO2H)2(3%)HP+(CO2H)(CO2-)(44%)HP+(CO2-)2(44%)P(CO2-)2(9%)图式2 卟啉在正常组织和肿瘤组织中的酸平衡体系Scheme2 AcidΠb ase equilibria of a porphyrin in healthy and m alignant tissue 由图式2可知,在肿瘤组织的酸性环境中,卟啉共存在四种分子(离子),其中中性分子HP+(C O2H) (C O2-)占44%,而在正常组织中,平衡体系有三种分子(离子),中性分子只占3%,与带电离子相比,中性分子更容易穿透细胞膜而进入细胞,这就为卟啉在肿瘤中的积聚提供了解释。
112 卟啉类化合物对癌细胞的光动力杀伤作用卟啉类化合物优先积聚在癌细胞上后,能在氧和可见光存在下,由单重态转化为活化的三重态,活,产生有效的细胞毒性剂———单线态氧,从而导致对肿瘤强有力的摧毁[8]。
2 双重作用机制卟啉靶向给药体系的提出 近年来卟啉化学研究的一个热点是,依据卟啉类化合物在肿瘤细胞中集聚的特点,将卟啉类化合物与其他具有抗癌疗效的药物组合在同一分子中,组成卟啉2抗癌药物的二元体系,利用卟啉类化合物对肿瘤细胞的靶向定位作用,将另一组分抗癌药物定向带入肿瘤组织中,减少药物在正常组织中的分布从而降低药物的毒副作用。
用光照射时,卟啉类化合物对肿瘤细胞同时起到光动力杀伤作用。
即利用分子内的加和增效作用,合成具有化学杀伤和光动力杀伤双重活性的抗癌新药。
研究表明,组合分子的抗癌疗效远远大于两种药物同时使用时的疗效[9]。
人们设计合成多种此类二元体系,以实现这种双重作用机制。
这些体系主要包括卟啉2BNCT体系、卟啉2顺铂体系、卟啉2氮芥体系、卟啉2氟脲嘧啶体系等。
211 卟啉2BNCT体系1936年,Locher等[10]首先提出硼中子俘获治疗(BNCT)的概念,主要用于治疗恶性脑瘤等致命癌症。
BNCT的原理是利用发生在肿瘤细胞内的核反应摧毁癌细胞,同时需要中子源和10B,是一种二元化治疗肿瘤的方法。
BNCT的基本过程分为两部分:首先在肿瘤组织内聚积足够量的稳定性核素10B,即将一种含10B的化合物引入患者体内,这种化合物与肿瘤细胞有很强的亲和力,进入体内后,迅速聚积于肿瘤细胞内,而在其它正常组织中分布很少;然后再用热中子束照射肿瘤部位,使中子与肿瘤细胞内聚积的10B 发生核反应,10B俘获中子后,形成同位素11B,11B迅速分裂为重粒子7Li和α粒子(4He),而使肿瘤细胞被α射线和7Li照射而死亡。
BNCT的核反应式为:10B+nthermal [11B]613% 7Li + 4He(1101MeV) (1178MeV) 515μm 1012μm9317% 7Li + 4He+ γ(0184MeV) (1147MeV) (0148MeV) 418μm 818μm硼化合物在血液中必须有较好的溶解性,而且能够克服血脑屏障经由脉管系统积聚在肿瘤组织中。
要达到BNCT的疗效必须满足的因素有:(1)硼选择性积聚在肿瘤组织中的浓度至少在10～30μg10B・g-1;(2)肿瘤与正常组织中的药物浓度比大于1,最好为3～5,以降低对正常细胞的破坏;(3)肿瘤与血液中的药物浓度比至少大于1。
由此可见,在BNCT中,关键因素是肿瘤细胞中硼的浓度以及浓度的保持,同时必须降低正常组织中的浓度以减小对其损害。
卟啉类化合物具有对肿瘤细胞的靶向定位作用,研究表明以卟啉为携带剂将硼定向带入肿瘤组织中,能够有效的增加硼浓度,而且血药浓度得以长时间的保持,是一种极具优势的携带剂。
1978年,Haushalter等[11]首次合成了硼2卟啉二元化合物,当时是应用于催化领域。
1983年,K ahl 等[12]提出含卟啉的硼化合物BTPP,首次应用于BNCT。
实验证明,在注射BTPP24h后,药物在肿瘤组织中的浓度可达到45μg・g-1,且肿瘤与正常细胞的药物浓度比可达到180∶1。
1989年,K ahl等[13]又设计合成了BOPP,第一次提出了将BNCT与光动治疗(PDT)联合使用,即首先依据卟啉类化合物对肿瘤细胞的靶向定位作用将硼中子带入肿瘤组织,对肿瘤细胞进行硼中子捕获治疗,同时利用卟啉作为光敏剂对癌细胞进行光动力治疗。
它不仅应用于BNCT,而且作为潜在光敏剂仍然在PDT中发挥重要作用,可以说是在硼2卟啉二元体系中最有优势发挥BNCT和PDT协同作用的化合物[14]。
研究表明BOPP有更好的肿瘤聚积特性,且毒性很低,在瘤细胞内分布均匀,其在肿瘤组织与正常组织中的浓度比高达400∶1,具有很高的选择性[15]。
同时,与目前世界上第一个临床应用的光敏剂PhotofrinⅡ相比,BOPP作为光敏剂对于治疗恶性胶质瘤更具有潜在优势。
K ahl等[16]还合成了BOPP的双卟啉化合物,其中卟啉间以碳碳键相连,含有6个硼笼(60个硼原子)的化合物表现出很好的酸稳定性。
2005年D ozzo等[17]将BOPP与具有细胞定位作用的N LS(Nuclear Localization Sequences)相连,使卟啉2硼的靶向作用进一步增强。
另一类较好的卟啉2硼体系是Miura所研究的金属卟啉NiT CP2H和NiT CP[18,19],在NiT CP化合物中硼的质量分数约为22%。
对老鼠给药4d后测定浓度,肿瘤Π正常组织和肿瘤Π血液药物浓度比在10～250之间,达到BNCT所必须的血药浓度,而且毒性较低。
2000年Vicente等[20～22]以碳—碳键结合的方式合成含有8个硼笼单元的卟啉化合物H2OCP,硼质量分数可达36%～43%,实验证明化合物H2OCP具有低毒性及较好的酸稳定性。
2005年,Clark等[23]合成了卟啉β位和中位同时取代的卟啉2硼化合物,并取得较高的收率。
与其它硼携带剂相比,卟啉不仅具有癌细胞选择性,而且可以携带更多的硼单元,在二元体系中硼的质量分数越高就越能充分发挥BNCT的作用。
综上所述,对于卟啉2硼体系,虽然人们做了一系列研究并取得了一定进展,但由于合成步骤的繁琐、收率低,并且缺乏对于结构2药效关系的深入研究,因此真正能够应用的还很少。
但卟啉2硼体系的提出,开创了合成具有双重活性抗癌新药的新思路。