受体酪氨酸蛋白激酶的研究
EGFRTK背景研究进展及相关酶测试
肺癌是现今世界各国常见的恶性肿瘤，并已成为绝大多数国家癌症死亡的要紧缘故。
其中以非小细胞肺癌(NSCLC)最多见。
目前靶向医治已经成为非小细胞肺癌（NSCLC）临床医治的重要手腕。
易瑞沙（Iressa/吉非替尼/Gefitinib,阿斯利康）和特罗凯（Tarceva/厄罗替尼/Erlotinib，罗氏制药）作为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是美国FDA批准用于NSCLC靶向医治的要紧药物。
可是，临床实验说明易瑞沙和特罗凯仅对10-30%的NSCLC病人有显著疗效。
进一步的研究发觉EGFR基因突变与NSCLC靶向医治的疗效具有相关性，绝大多数携带EGFR基因突变的病人疗效显著。
大量研究资料表明EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l 外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％。
目前普遍认为，这两个热点突变可以增强肿瘤细胞对TKI的敏感性，并且可作为TKI治疗的有效预测指标。
因此，检测EGFR基因突变对于指导NSCLC病人临床用药具有重要的参考价值。
（EGFR）是一个170 kDa的跨膜糖受体，由表皮生长因子激活，阻碍细胞的生长和分化。
EGF 或TGF α对EGFR的结合激活受体的激酶活力。
EGFR结尾的酪氨酸残基Tyr 106八、Tyr 114八、和Tyr 1173是EGF结合后发生的自动的要紧位点。
一旦被激活，EGFR1068位和1173位磷酸化的酪氨酸残基就能够介导 Grb2对EGFR的结合。
另外，1173位磷酸化的酪氨酸残基是 SHC在EGFR上的要紧结合位点。
EGFR普遍散布在许多正常和恶性中，其过度表达和自我激活可能与许多的发生进展有关。
目前要紧用于各类上皮源性包括头颈部、、和等的研究。
酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展
ｃ ｓ ｆｃ ｌ ｌ ｒ ｍｅ ａ ｏ ｉｍ． ｉ ｅ ｅ ｔ ｔ ｎ ａ ｄ ｓｇ ａ ｒ ｎ ｄ ｃ ｉ ｎ ｏ ｅ ｌｄ ａｈ ＨＧＦ ｃ ｍｂ ｎ — ｔｃ ｎ ｉ — ｅ ｓ ｏ ｅｌ ａ ｔ ｂ ｌ ｕ ｓ ｄ ｆ ｒ ｎ ｉ ｉ ｎ ｉｎ ｌｔａ ｓ ｕ ｔ ｆｃ ｌ ｅ ｔ ． ｆ ａｏ ｏ ｏ ｉ ｅ ｃ Ｍｅ ａ ｎ
近 年来 ， 随着 肿 瘤生 物 学及 相关 学 科 的飞 速发 展 ， 性 肿 瘤细胞 内 的信 号 转 导 、 恶 细胞 凋 亡 的诱导 等 些 细胞癌 变 的基 本过 程 正逐 渐被 阐明 ， 与此 同时抗 肿 瘤药 物研 发 理念 发生 了重 大转 变 ， 发 焦 点从 干扰 细 研 胞 的生 长周 期 ， 向到针 对 肿瘤 细胞 攻 击相 关 的酶 、 皮 生 长 因子 和血 管 内皮 生长 因子 等靶 位 ， 肿 瘤 药 转 表 使 物治 疗 的切人 点 也 由细胞 水 平 向分子水 平 过度 。 分 子靶 点类 药 物 中 ， 型抗肿 瘤靶 点 药物 针 对正 常细胞 在 新
药 物 已经 成 为 肿 瘤 研 究 中 十 分 活 跃 的领 域 ， 抗 肿 瘤 治 疗 提 供 了新 方 法 。 为 关 键 词 ： 体 酪 氨 酸 激 酶 ；ｃ Ｍｅ； 点 药 物 受 — ｔ靶 中图 分 类 号 ： ５ Ｓ３ ６ 文献标识码 ： Ａ
Ｒｅ ｅ ｒ ｈ Ｐｒ ｇ ｅ ｓｏ ｈｅ Ｒｅ ｅ ｏ ｒ ｓｎ ｏｔ ｉ ｓ ａ ｃ ｏ ｒ ｓ ｎ ｔ ｃ ｐｔ ｒ Ｔｙ ｏ ｉ ｅ Ｐｒ ｅｎ Ｋｉ ａ ｅ ａ ｒ ｅ ｅ ｕｇ ｎ ｓ ｎｄ Ｔａ ｇ ｔ ｄ Ｄｒ ｓ
ｄ ｃ ｃｉ ｔ ｎｏ ｓｒ ｓｏ ｇ ａ ｐ ｔｗ ｙａ ｄｓ ｍｕａｅｅ ｂｙ ｎｃｄ ｖｌｐ ｎ，ｅ ａｒ ｉ ｕ ｊｒ ｎ ｅ ｕｅａ ｔ ａｉ ｆ ｅｉ ｆ ｉｎ ｌ ａｈ ａ ｎ ｔ ｌｔ ｍ ｒｏ ｉ ｅ ｅ ｍｅｔ ｒｐ ｉ ｔ ｓｅｉ ｕ ａ ｄｄ － ｖ ｏ ａ ｅ ｓ ｉ ｏ ｓ ｎ ｙ
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能。
1.引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内一种重要的信号传导机制，它通过调控各种生物化学反应来参与细胞内的多种生理过程。
该信号通路的组成主要包括受体酪氨酸激酶、底物和下游的信号分子等。
受体酪氨酸激酶是一类能够磷酸化酪氨酸残基的酶，它能够通过与外界的信号分子结合，诱导其自身的激活，进而引发一系列的生物效应。
受体酪氨酸激酶可以被分为两种类型：单体型和受体型。
单体型受体酪氨酸激酶主要包括一些细胞内酪氨酸激酶；受体型受体酪氨酸激酶则包括一些质膜上的受体酪氨酸激酶。
这些受体酪氨酸激酶在结构上存在一定的相似性，但在功能上却可能有所差异。
受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有一些特点。
首先，它是一种高度调控的信号传导网络，可以根据不同的外界刺激改变其活性。
其次，受体酪氨酸激酶的激活往往能够启动多条平行的信号通路，从而实现更为复杂的细胞反应。
此外，该信号通路具有信号传导速度快、反应机制多样等特点。
受体酪氨酸激酶介导的信号通路在许多生理过程中发挥着重要的功能。
例如，它参与了细胞的生长、增殖和分化过程；调节了细胞的凋亡和存活等。
此外，该信号通路还与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、炎症和神经系统疾病等。
综上所述，受体酪氨酸激酶介导的信号通路具有复杂的组成、多样的特点和重要的功能。
深入了解该信号通路的组成、特点及其主要功能，对于揭示细胞信号传导的机制，以及发展相关疾病的治疗策略具有重要意义。
文章结构部分应该介绍文章的组织结构和各个章节的内容概述。
以下是一种可能的写作方式：1.2 文章结构本文将分为三个主要部分进行论述，分别是引言、正文和结论。
引言部分将首先对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行概述，包括其在细胞内的重要性和作用机制。
接着，本部分将介绍文章的结构和各个章节的内容。
正文部分将详细探讨受体酪氨酸激酶的组成、特点和主要功能。
在2.1小节中，将介绍受体酪氨酸激酶的组成成分，包括受体酪氨酸激酶本身和相关的配体和受体。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信号通路
简述酪氨酸蛋白激酶的作用和有关信
号通路
酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的生长、分化、增殖和凋亡等过程中起着重要的调节作用。
酪氨酸蛋白激酶的主要作用是通过将蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，从而改变蛋白质的结构和活性，影响其功能。
这种磷酸化修饰可以引发一系列的细胞内信号转导事件，进而调节细胞的行为。
与酪氨酸蛋白激酶相关的信号通路包括：
1. MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路：这是一条重要的细胞增殖和分化信号通路，涉及到多种酪氨酸蛋白激酶的激活，如 ERK、JNK 和 p38。
2. PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）通路：这条通路参与细胞的存活、增殖和代谢等过程，与 AKT 等酪氨酸蛋白激酶的激活有关。
3. STAT（信号转导和转录激活因子）通路：这是一条涉及细胞因子和生长因子信号转导的通路，通过酪氨酸蛋白激酶的激活，引发 STAT 家族蛋白的磷酸化和转录激活。
4. RTK（受体酪氨酸激酶）通路：这类通路通过细胞膜上的受体酪氨酸激酶与外部信号分子结合，引发细胞内的信号转导，调节细胞的生长、增殖和分化。
综上所述，酪氨酸蛋白激酶通过对蛋白质的酪氨酸残基进行磷酸化修饰，参与了众多细胞信号通路的调节，对细胞的生长、分化、代谢和免疫等过程具有重要的影响。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
• 染料木黄酮（Genistein， Gen）是大豆生长过程中形 成的一类次生代谢产物，
• 研究发现Gen可通过抑制 PTK活性阻断VEGF诱导的内 皮细胞活化，从而发挥抗 肿瘤血管生成作用。
对 ABL 酪氨酸激酶的抑 制作用 主要表现在对慢 性粒细胞白血病 ( CM L) 细胞有抗增殖活性
伯舒替尼
嘧啶类PTK抑制剂
• 伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼。 • 近两年的研究发现, 吡咯并嘧啶类、嘧啶并嘧啶类化
合物对 PTK 也显示出一定的抑制活性。
吲哚类PTK抑制剂
• 吲哚类小分子化合物也是一类重要的PTK抑制剂, 无论 是已经上 市的舒尼替尼 ( sun itinib,SU11248 ), 还 是 处 于 临 床 研 究 中 的 SU 6668、B IBF1000等都具有很好的抑制活性,其母核均为2位氧代的 苯并吡咯环。
舒尼替尼
• VEGFR-2 是舒尼替尼抑制肿瘤细胞血 管生成的关键靶点 。在 VEGFR-2 的 活 性 空 腔 中 ，Glu885，Ile888 ，Asp1028， Asp1046 和 His1026 五 个氨基酸残基都能和 sunitinib 形成疏水作用。
• sunitinib 还 能 与VEGFR-2 形成三 条氢键， 分别是
• sunitinib 中 吡 咯基的氮原子( N) 与 His1026 中的氮原子 ( ND1 ) 之 间的氢键，
• 吲哚基团上的氮原子( NAH) 与 Cys1024中氧原子 ( O ) 之 间 的 氢键
• 氮 原 子 ( NAV) 与Asp1046 中氧 原子( OD1 ) 之间的氢键
受体酪氨酸激酶
胰岛素样生长因子受体在胃癌发生、发展过程， 寻找新的胃癌早期诊断标志物，并为胃癌的病因 研究提供了理论依据。 它在临床治疗生长激素获得性抵抗、不敏感综合 征等生长障碍、糖尿病、极度胰岛素抵抗、骨质 疏松和肾脏疾 方面有很大的应用。
4.4 神经生长因子受体的研究进展
神经生长因子是一种经典的神经营养因子。NGF 在周围神经系统参与交感神经元、神经嵴起源的 感觉神经元的发育、存活，维持及损伤修复等方 面有一定的作用。
5.7 吉非替尼
吉非替尼是一种选择性 表皮生长因子受体(EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂。 2003 年5月获美国FDA批准上 市。 吉非替尼广泛抑制异种 移植于裸鼠的人肿瘤细胞 衍生系的肿瘤生长，并提 高化疗、放疗及激素治疗 的抗肿瘤活性。
5.8 特罗凯
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产的表皮生长因 子受体酪氨酸激酶抑制剂。在2004年11月及2005年9月 先后通过了美国以及欧盟的认证许可。 特罗凯可以阻断一种位于肿瘤细胞表面、可诱导细胞 生长分裂的受体；籍此减慢和阻止肿瘤生长，显著改善 患者生存期。 安全无毒，耐受性好，对多种实体肿瘤有着良好的疗 效，尤其对晚期非小细胞肺癌的治疗。
2 受体酪氨酸激酶的分类
表皮生长因子（EGF）受体； 血小板生长因子（ PDGF）受体和巨噬细胞集落 刺激生长因子（M-CSF）； 胰岛素和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）受体； 神经生长因子（NGF）受体； 成纤维细胞生长因子（FGF）受体； 血管内皮生长因子（VEGF）受体和肝细胞生长因 子（HGF）受体等。
5.6 拉帕替尼( lapa tin ib, Tykerb, GW572016)
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受体酪氨酸蛋白激酶的研究曹 川,戴 霞(综述),李世荣(审校)(中国人民解放军第三军医大学附属西南医院整形外科,重庆400038)中图分类号:Q78 文献标识码:A 文章编号:100622084(2008)1221780202 摘要:酪氨酸蛋白激酶是细胞信号转导的主要信号酶之一,对细胞的生长、发育与功能调控起着重要的作用。
受体型酪氨酸蛋白激酶是细胞内段具有酪氨酸激酶活性跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,参与细胞的生长、增殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成。
主要介绍受体型酪氨酸蛋白激酶的结构、分类及其信号转导途径。
关键词:受体酪氨酸蛋白激酶;信号转导;丝裂原活化蛋白激酶Research Progress of Receptor Tyrosi n e Prote i n K i n a se CAO Chuan,DA I X ia,L I Shi2rong.(D epart2 m ent of P lastic Surgery,Southw estern Hospital,Third M ilitary M edical U niversity of PLA,Chongqing400038, China)Abstract:Tyr osine p r otein kinase is one of the key kinases in cell signal transducti on,which p lays ani m portant r ole in cell gr owth,devel opment and functi onal regulati on.Recep t or tyr osine p r otein kinase is atrans me mbrane kinase p r otein recep t orwith tyr osine p r otein kinase activity on intracellular part,it can actuate the signal transducti on by activating the active z one of its intracellular part resulting fr om the combinati on of its extr ocellular part with its gr owth fact or ligand and then takes part in the cell gr owth,cell p r oliferati on,cell transdifferentiati on,e mbryonic devel opment and tumor genesis.This article mainly revie ws recep t or tyr osine p r otein kinase about its structure,classificati on and its signal transducti on pathway.Key words:Recep t or tyr osine p r otein kinase;Signal transducti on;M it ogen activited p r otein kinase 细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化,磷酸化过程在胞内多种蛋白激酶的催化作用下进行,细胞内一类主要的蛋白激酶是酪氨酸蛋白激酶(tyr osine p r otein kinases,TPK),其磷酸化作用位点为蛋白质的酪氨酸残基。
TPK是信号转导中一类与受体及多种信号蛋白活化有关的信号酶,对细胞的增殖、分化及功能具有重要的调节作用,为一个大的结构多样的酶家族,分为受体依赖型TPK(recep t or tyr osine kinases,RTK)和非受体依赖型TPK。
RTK即具有酶活性的细胞膜受体(又称催化性受体),是细胞内段具有酪氨酸激酶活性的跨膜结构的酶蛋白受体,其胞外区与生长因子配体结合,然后激活胞内段的酶活性区启动信号转导,大多数生长因子如表皮生长因子(ep ider mal gr owth fact or,EGF)、血小板衍生生长因子(p latelet2derived gr owth fact or,P DGF)、成纤维细胞生长因子(fibr oblast gr owth fact or,FGF)、胰岛素样生长因子(insulin2likegr owth fact or,I GF)等的受体均有RTK活性。
有一些受体本身不具有酶活性,但在其胞内段有TPK特异结合的位点,配体与受体结合后,须通过该位点结合胞内TPK再磷酸化胞内靶蛋白的酪氨酸残基,启动信号转导过程,这类受体也称为细胞因子受体超家族,包括干扰素、白细胞介素、集落刺激因子等。
具有TPK活性的受体是外界刺激信息传递至细胞核,转化成细胞效应的信号通路的关键组成部分,参与细胞的生长、增殖、转化及胚胎发育和肿瘤形成,具有重要的生理功能[1]。
1 RTK的共同结构所有RTK都是膜结合的Ⅰ型糖蛋白,基本结构模式可分成3个部分:细胞外结构区、跨膜区以及细胞内激酶区。
其结构的共同特点是胞内段均具有TPK活性区,再根据胞外区结构的不同将其聚类[1,2]。
1.1 胞外区 胞外区为500～850个氨基酸组成的亲水性配体结合区,糖基化位点大都在此区。
每一种RTK的胞外区都含有一个以上的可识别结构域,包括半胱氨酸富含区、甘氨酸富含区、亮氨酸富含区、纤维粘连蛋白Ⅲ样重复区、类I g区、类Ⅷ因子区、EGF样结构域、cadherin 样结构域、kringle样结构域、dis2 coidin样结构域等。
根据RTK胞外区的结构特点,可将其分为4个类型:Ⅰ型为胞外区具有富含半胱氨酸的2个重复序列,包括EGFR、HER2/ neu、HER3/c2erb23和Xm rk。
Ⅱ型为异四聚体结构,由2个α及β亚单位以二硫键相连。
α亚单位含一富含半胱氨酸的重复序列,构成配体结合区,β亚单位穿膜后与酪氨酸激酶区相连,包括胰岛素受体、I GFR。
Ⅰ、Ⅱ型RTK富含半胱氨酸的重复序列构成坚固的能抵抗蛋白酶消化的构型。
Ⅲ型没有胞外区富含半胱氨酸的重复序列,由5个I g样结构组成,RTK激酶区有一77～107个亲水性氨基酸构成的插入序列将ATP结合位点与底物磷酸化位点分开,包括P DGFR和v2f m s/c2kit。
Ⅳ型结构同Ⅲ型类似,胞外区仅由3个I g样结构组成,包括FGFR、flg和bek。
4种RTK引起的最终细胞生物效应并不相同,但结构上的相似性说明它们可能源于同一受体结构不断进化的结果,从而提示它们在信号转导途径及调节机制方面有共同之处。
1.2 跨膜区 跨膜区由高度疏水、缺乏带电荷的氨基酸残基构成,长度保守(22～26个氨基酸),但氨基酸序列并不保守。
RTK的单跨膜区域明显不同于其他跨膜受体(如β2肾上腺素能受体等),且在信号转导中没有直接的作用。
1.3 胞内区 胞内区由500～600个氨基酸组成,负责产生转导信号,其启动信号的分子机制包括胞内分子的一系列变构激活和与蛋白底物及调节因子(如蛋白激酶C)的相互作用。
胞内区分为以下几个亚结构:①近膜区:由41～50个氨基酸组成,将酪氨酸激酶区与胞膜分开,4种RTK的近膜区氨基酸序列各不相同,但每一类型RTK近膜区的氨基酸序列高度保守,对信号转导有调节作用。
②激酶区:氨基酸序列高度保守,包括ATP结合位点、底物结合区、自身磷酸化位点和调节位点;③羧基末端:由70～200个氨基酸组成,一级结构在不同种属间不同,甚至在同一类型的RTK中亦不相同。
该区富含分子质量小的氨基酸,构成亲水性强的多肽链,赋予羧基末端极大的柔韧性。
2 RTK的分类到目前为止,已发现50多种不同的RTK,根据它们胞外区的结构特点与功能,主要分为9个亚族,其中大部分为细胞生长因子受体家族,主要有EGF受体家族,包括Erb B1/ EGFR/HER1、Erb B2/p185/Neu/HER2、Erb B3/HER3、Erb B4/ HER4,结合配体是EGF[3];胰岛素受体家族,包括胰岛素受体、I GF21受体以及胰岛素相关受体,其结合的配体包括I GF21、I GF22、胰岛素以及6个I GF结合蛋白[4];P DGF受体家族[5,6];FGF受体家族,包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4[7];神经营养因子受体家族[8];血管内皮生长因子受体家族[9];肝细胞生长因子受体家族[10]。
此外,还有Eph亚族受体家族以及Axl受体家族,Eph是一大类新发现的酪氨酸激酶受体,可能是RTK最大的家族,在细胞内具有重要的生理功能[11,12]。
3 RTK的活化RTK在没有与信号分子结合时是以单体存在的,且没有活性,一旦有信号分子同细胞外结构域结合,2个单体受体分子即在膜上形成二聚体,然后2个受体的细胞内结构域的尾部相互接触,激活它们的蛋白激酶功能,结果使尾部的酪氨酸残基磷酸化。
磷酸化导致受体细胞内结构域的尾部装配成一个信号复合物,磷酸化的酪氨酸部位立即成为细胞内信号蛋白的结合位点,可能有10～20种不同的细胞内信号蛋白同受体尾部磷酸化部位结合后被激活。
信号复合物通过几种不同的信号转导途径传递并扩大信息,激活细胞内一系列的生化反应;或者将不同的信息综合起来引起细胞综合性的应答(如细胞增殖)[1,13]。
4 RTK激活的下游信号途径4.1 经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶 丝裂原活化蛋白激酶是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的关键信号转导途径,可由多种方式激活。
EGF、P DGF、FGF等生长因子与受体结合后,引起胞内区TPK激活,细胞内含SH2区的生长因子受体连接蛋白Grb2与受体蛋白结合,将胞质中具有鸟苷酸交换因子活性的Sos吸引至细胞膜,Sos促进无活性Ras所结合的G DP为GTP所置换,导致Ras活化。
激活的Ras又活化Raf(又称丝裂原活化蛋白激酶激酶的激酶),进而激活MEK (又称丝裂原活化蛋白激酶激酶),最终导致细胞外信号调节激酶激活。
激活的细胞外信号调节激酶可促进胞质靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,如激活磷脂酶A2、激活调节蛋白质翻译的激酶等。
更重要的是,激活的细胞外信号调节激酶进入核内,促进多种核转录因子磷酸化,如细胞外信号调节激酶促进血清反应因子磷酸化,使其与含有血清反应元件的靶基因启动子相结合,增强转录活性[1,14,15]。
4.2 经磷脂酶Cγ激活蛋白激酶C RTK的磷酸化酪氨酸位点可与含有SH2区的磷脂酶Cγ结合,导致磷脂酶Cγ激活,水解磷酯酰肌醇二磷酸盐生成肌醇三磷酸盐和二酰甘油,作为第二信使激活蛋白激酶C,进而调节细胞的活动[14,16]。