肿瘤遗传学
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肿瘤遗传学
今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
11
3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
10
AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
40
myb, ski, et al.
4)
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肿瘤遗传学课件
第十章 肿瘤遗传学
Cancer（Tumor）Genetics
肿瘤可以遗传吗？
患儿，3岁男性，眼 底黄白色反光，眼球 突出，经诊断患视网 膜母细胞瘤，其单卵 双生的弟弟也患本病。
决定肿瘤发生的基因？ 肿瘤发生的遗传背景和分子机制。
肿瘤遗传学
从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和 分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一
人们已把染色体畸变看作是癌细胞的特征之 一； 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染色 体异常，增加了肿瘤染色体研究在临床应用 上的意义。
自1960年首次 报道CML存在 ph染色体以来， 相关研究日趋活 跃，建立了遗传 学的又一个分支 学科—肿瘤细胞 遗传学。
Peter Nowell
David Hungerford
散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
（二）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）
婴幼儿恶性胚胎肿瘤。
遗传性多为双侧发病 且发病年龄较早。 非遗传型常为单侧且 发病晚，约占62 % 。 患者腹部有无症状的 肿块。 致癌基因(WT) 是抑癌 基因，部分患者发现 del(11)(p13)
Ninety percent of all kidney cancers in children are Wilms tumor.
与成人肿瘤不同，儿童肿瘤进展极快，一期到 四期最快只要3个月。 儿童肿瘤是完全能够治好的，治愈率远高于成 人（神经母细胞瘤五年生存率是55%，肾母细 胞瘤达90%以上）。 儿童对化疗药物敏感，有时即使是已经发生转 移的病例也可以治愈，早期发现是很重要的。
二、多基因遗传的肿瘤
发病原因
肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
Cancer（Tumor）Genetics
肿瘤可以遗传吗？
患儿，3岁男性，眼 底黄白色反光，眼球 突出，经诊断患视网 膜母细胞瘤，其单卵 双生的弟弟也患本病。
决定肿瘤发生的基因？ 肿瘤发生的遗传背景和分子机制。
肿瘤遗传学
从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和 分子遗传等不同方面分析肿瘤发生的机制 与规律，从而探讨肿瘤防治的新途径的一
人们已把染色体畸变看作是癌细胞的特征之 一； 不少肿瘤有非随机性，甚至是特异性的染色 体异常，增加了肿瘤染色体研究在临床应用 上的意义。
自1960年首次 报道CML存在 ph染色体以来， 相关研究日趋活 跃，建立了遗传 学的又一个分支 学科—肿瘤细胞 遗传学。
Peter Nowell
David Hungerford
散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
（二）肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）
婴幼儿恶性胚胎肿瘤。
遗传性多为双侧发病 且发病年龄较早。 非遗传型常为单侧且 发病晚，约占62 % 。 患者腹部有无症状的 肿块。 致癌基因(WT) 是抑癌 基因，部分患者发现 del(11)(p13)
Ninety percent of all kidney cancers in children are Wilms tumor.
与成人肿瘤不同，儿童肿瘤进展极快，一期到 四期最快只要3个月。 儿童肿瘤是完全能够治好的，治愈率远高于成 人（神经母细胞瘤五年生存率是55%，肾母细 胞瘤达90%以上）。 儿童对化疗药物敏感，有时即使是已经发生转 移的病例也可以治愈，早期发现是很重要的。
二、多基因遗传的肿瘤
发病原因
肿瘤的发生多因素、多基因、多阶段、多途径
肿瘤遗传学
第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。
2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。
估计每年因癌症死亡病例达270万例。
我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。
3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。
4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。
5.四个特点：（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1（2）肺癌居癌症死亡首位（3）癌症呈地域分布明显（4）癌症发病呈现年轻化趋势6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。
交叉学科第一节肿瘤与遗传的关系1.肿瘤发病率的种族差异2.肿瘤的家族聚集现象3.环境因素致癌的个体差异4.致癌因子代谢与肿瘤5.免疫缺陷与肿瘤核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌电离辐射可引起白血病紫外线照射可致皮肤癌3,4-苯并芘可引起肺癌亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌黄曲霉素可诱发肝癌乙肝病毒可引起肝癌乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤肿瘤的易感性6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。
迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。
7.酶活性异常酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。
8.遗传性免疫缺陷机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。
许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。
一、肿瘤的家族聚集现象(一)癌家族(cancer family,CF)癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
ch12 肿瘤遗传学
①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
肿瘤遗传学
物理因素
Uv 过量 电离辐射
白血病、皮肤病等。
如：①血疑 ② 日本长崎、广岛 ③前苏联契尔诺贝 利核电站核泄漏。
多环芳烃化合物（如 3，4苯并芘） 化学因素 黄曲霉素 肝癌 亚硝胺 各种消化道肿瘤 某些病毒（DNA、RNA） 生物因素 某些人类肿瘤（鼻咽癌、宫颈癌、白血病） 肺癌
动物肿瘤。
第一节 肿瘤发生的遗传学基础
8 14
t（8; 14）
8q24.1
14q32
C-myc
（1）Ph染色体（费城1号染色体）
1960年，Nowell —— CML（慢性粒细胞白血病）
费城1号染色体
t(9;22)(q34;q11）
t(9;22)(q34;q11) t(9;22)(22pter→22q11::9q34→9qter)
费城1号 染色体
费城1号染色体
22q11
bcr
9q34
遗传型： 20-25%，为双侧发病，多 在1岁半以前发病，可见家 族史，AD遗传， 非遗传型： 75-80%，为单侧发病，多 在二岁以后才发病
视网膜母细胞瘤（RB）基因是肿瘤抑制基因(13q14.1) 缺失
剪接错误
点突变等
2.神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）：
1/10000，源于神经嵴
abl-bcr Ph1
22
9 der9
abl
注：abl-bcr融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性， 这是CML的发病原因。
（2）14q+染色体
90%Burkitt淋巴瘤(BL)患者有14q+染色体
t(8;14)(q24;q32)
8q24处存在癌基因，14q32处存在启动子，启动 癌基因的激活过程，而导致肿瘤发生。
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
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1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) MIM 210900 身材矮小 慢性感染
免疫功能缺陷
日光敏感性面部红斑
轻度颜面畸形
第五节 遗传性恶性肿瘤
二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征
1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) 细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs)
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
3. 家族性腺瘤性息肉综合征(FAP) 家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病， 以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族 性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始
向多发性息肉发展，直至产生癌变。
第五节 遗传性恶性肿瘤
二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征
双微体(DMs)
三、癌基因的激活机制
2. 基因扩增(gene amplification)
均质染色区(HSR)
三、癌基因的激活机制
2. 基因扩增(gene amplification)
双微体(DMs)
三、癌基因的激活机制
3. 染色体重排
基因激活
Burkitt淋巴瘤(BL) 75％: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16％: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9％: t(2;8)(p12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc
RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量
为110 kDa, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 → 抑制细胞增殖
二、部分重要的肿瘤抑制基因
2.p53基因 定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子 量为53 kDa, 为一种磷酸化蛋白质。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
2.p53基因
肿瘤遗传学
（cancer genetics）
肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细
胞形成的 新 生物 (neoplasm) ，分为良性肿瘤
(benign tumor) 和 恶 性 肿 瘤 (malignant
tumor) ， 上 皮 来 源 的 恶 性 肿 瘤 又 称 为 癌 症
（ cancer ） ， 间 叶 组 织 来 源 的 称 为 肉 瘤
二、部分重要的肿瘤抑制基因
9.p27基因
定位于12p13；cDNA全长594bp。
P27蛋白由198个氨基酸组成，分子
量为27kDa 。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
10.BRCA1基因 定位于17q21；22个外显子，mRNA全 长7.8kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
（sarcoma）。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的
体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，
结果形成大量细胞的集合体——肿瘤。
目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有
类型的细胞、组织及器官系统。
类型 癌 肉瘤 上皮细胞 结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 来源 比例 85% 2% 5% 3%
免疫系统特别是脾及淋巴结的白细 淋巴瘤 胞 白血病 骨髓造血细胞
1970, Temin, provirus hypothesis 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1971, Duesberg, v-src in RSV 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)
1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb
二、部分重要的肿瘤抑制基因
1.rb基因 定位于13q14.1
27个外显子
mRNA全长4.7 kb
2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT)
WT1基因(MIM 607102)：11p13 WT2基因(MIM 194071)：11p15.5 WT3基因(MIM 194090)：16q WT4基因(MIM 601363)：17q12-q21 WT5基因(MIM 601583)：7p14-p13
二、Ph染色体的发现及其意义
Ph染色体
der(22)t(9;22)(q34;q11.2)
三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变
三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变
第二节 癌基因
一、癌基因的发现及识别
1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)
1969, Huebner & Hodaro, oncogene hypothesis
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
二、肿瘤发生的染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常 染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸 变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。 “恒定或特异的”标记染色体
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
三、肿瘤发生的癌基因理论
人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各
种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体
第三节
肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同
调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因
(anti-oncogene) 或 隐 性 癌 基 因 (recessive
oncogene)。
一、肿瘤抑制基因的发现
1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞 杂交实验
11.BRCA2基因 定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
12.DCC基因 定位于18q21.2；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨 膜蛋白。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
13.APC基因 定位于5q21；15个外显子，mRNA全
p53基因功能失活机制 (1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与
DNA结合的能力
(2)MDM2癌基因的负调节
(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用
二、部分重要的肿瘤抑制基因
3.WT1基因 定位于11p13，10个外显子，mRNA全 长3kb, 转录本存在选择性剪接。
WT1基因表达具有组织局限性。
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶 性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童
早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多
在4岁以前发病。
第五节 遗传性恶性肿瘤
量为15kDa。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
6.NF1基因 定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
7.NF2基因 定位于22q12.2。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
8.p21基因 定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组 成，分子量为21kDa, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖 细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期， 阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
4.MTS1基因（p16基因）
定位于9p21，3个外显子。P16蛋白
由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。
P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB
磷酸化。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
5.MTS2基因（P15基因） 定位于9p21，mRNA全长837 bp。
P15蛋白由137个氨基酸组成，分子
长8.5kb。
APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子
量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、
细胞迁移乃至细胞凋亡。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
14.p73基因
定位于1p36.33；13个外显子。
P73蛋白分子量为73kDa。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
15.NM23基因
NM23-H1 & NM23-H2
受精卵
一次突变体细胞 二次突变体细胞
恶性增殖细胞
非遗传性肿瘤
受精卵
体细胞
一次突变体细胞 二次突变体细胞
恶性增殖细胞
第四节
致癌因素
肿瘤发生的遗传学理论
促癌因素
五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说
正常细胞
细胞增殖异常 干细胞化
细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成
启动期
促进期 进 展 期
恶性肿瘤形成
转移期
恶性肿瘤侵袭 与转移
重排和癌基因的激活。
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
三、肿瘤发生的癌基因理论
原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞 生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、 表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生 了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转
Байду номын сангаас
化。
第四节
遗传性肿瘤
肿瘤发生的遗传学理论
四、肿瘤发生的二次突变假说
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球 状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是 一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎 肿瘤。
免疫功能缺陷
日光敏感性面部红斑
轻度颜面畸形
第五节 遗传性恶性肿瘤
二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征
1. Bloom综合征(Bloom syndrome, BS) 细胞遗传学改变 微核结构 频发的姐妹染色单体交换(SCEs)
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
3. 家族性腺瘤性息肉综合征(FAP) 家族性腺瘤性息肉是常染色体显性遗传病， 以大肠和直肠多发息肉为特征，带有这类家族 性腺瘤性息肉病的个体在他们十几岁时便开始
向多发性息肉发展，直至产生癌变。
第五节 遗传性恶性肿瘤
二、常染色体隐性遗传恶性肿瘤综合征
双微体(DMs)
三、癌基因的激活机制
2. 基因扩增(gene amplification)
均质染色区(HSR)
三、癌基因的激活机制
2. 基因扩增(gene amplification)
双微体(DMs)
三、癌基因的激活机制
3. 染色体重排
基因激活
Burkitt淋巴瘤(BL) 75％: t(8;14)(q24;q32) 14q32: IGH 16％: t(8;22)(q24;q11) 22q11: IGL 9％: t(2;8)(p12;q24) 2q12: IGK 8q24.1: c-myc
RB蛋白由928个氨基酸组成，分子量
为110 kDa, 为一种核磷酸蛋白质 低磷酸化 → 抑制细胞增殖
二、部分重要的肿瘤抑制基因
2.p53基因 定位于17p13.1，11个外显子。 P53蛋白由393个氨基酸组成，分子 量为53 kDa, 为一种磷酸化蛋白质。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
2.p53基因
肿瘤遗传学
（cancer genetics）
肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细
胞形成的 新 生物 (neoplasm) ，分为良性肿瘤
(benign tumor) 和 恶 性 肿 瘤 (malignant
tumor) ， 上 皮 来 源 的 恶 性 肿 瘤 又 称 为 癌 症
（ cancer ） ， 间 叶 组 织 来 源 的 称 为 肉 瘤
二、部分重要的肿瘤抑制基因
9.p27基因
定位于12p13；cDNA全长594bp。
P27蛋白由198个氨基酸组成，分子
量为27kDa 。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
10.BRCA1基因 定位于17q21；22个外显子，mRNA全 长7.8kb。 BRCA1蛋白由1863个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
（sarcoma）。
肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的
体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，
结果形成大量细胞的集合体——肿瘤。
目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有
类型的细胞、组织及器官系统。
类型 癌 肉瘤 上皮细胞 结缔组织、骨或肌肉组织的细胞 来源 比例 85% 2% 5% 3%
免疫系统特别是脾及淋巴结的白细 淋巴瘤 胞 白血病 骨髓造血细胞
1970, Temin, provirus hypothesis 1970, Martin, v-src (viral oncogene, v-onc) 1971, Duesberg, v-src in RSV 1976, Bishop, C-SRC (cellular oncogene, C-ONC)
1971, Knudson, two-hit theory 1976, Francke, del(13q14) 1983, Cavenee, LOH of 13q14 1987, 李文华, rb
二、部分重要的肿瘤抑制基因
1.rb基因 定位于13q14.1
27个外显子
mRNA全长4.7 kb
2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT)
WT1基因(MIM 607102)：11p13 WT2基因(MIM 194071)：11p15.5 WT3基因(MIM 194090)：16q WT4基因(MIM 601363)：17q12-q21 WT5基因(MIM 601583)：7p14-p13
二、Ph染色体的发现及其意义
Ph染色体
der(22)t(9;22)(q34;q11.2)
三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变
三、肿瘤中其他特异性标记染色体改变
第二节 癌基因
一、癌基因的发现及识别
1910, Rous, Rous sarcoma virus (RSV)
1969, Huebner & Hodaro, oncogene hypothesis
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
二、肿瘤发生的染色体理论
肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常 染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸 变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。 “恒定或特异的”标记染色体
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
三、肿瘤发生的癌基因理论
人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各
种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体
第三节
肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同
调控细胞生长和分化的基因，也称抗癌基因
(anti-oncogene) 或 隐 性 癌 基 因 (recessive
oncogene)。
一、肿瘤抑制基因的发现
1969, Ephrussi & Harris, 小鼠体细胞 杂交实验
11.BRCA2基因 定位于13q12-13；mRNA全长11 kb。 BRCA2蛋白由3418个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
12.DCC基因 定位于18q21.2；29个外显子。 DCC蛋白是一种免疫球蛋白家族的跨 膜蛋白。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
13.APC基因 定位于5q21；15个外显子，mRNA全
p53基因功能失活机制 (1)p53基因自身突变，导致P53蛋白丧失与
DNA结合的能力
(2)MDM2癌基因的负调节
(3)P53蛋白与癌蛋白之间的相互作用
二、部分重要的肿瘤抑制基因
3.WT1基因 定位于11p13，10个外显子，mRNA全 长3kb, 转录本存在选择性剪接。
WT1基因表达具有组织局限性。
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) MIM 180200 RB是一种起源于胚胎视网膜细胞的眼内恶 性肿瘤，遗传方式为常染色体显性遗传，儿童
早期即发病，发生率约1/21000～1/10000，多
在4岁以前发病。
第五节 遗传性恶性肿瘤
量为15kDa。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
6.NF1基因 定位于17q11.2；mRNA全长11~13kb, 编码区7.5kb。 NF1蛋白由2485个氨基酸组成。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
7.NF2基因 定位于22q12.2。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
8.p21基因 定位于6p21.1；P21蛋白由164个氨基酸组 成，分子量为21kDa, 为P53的靶蛋白。 P21蛋白通过抑制cyclin-CDK复合物和增殖 细胞核抗原的活性而直接作用在S期前或S期， 阻止DNA的复制，抑制细胞增殖。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
4.MTS1基因（p16基因）
定位于9p21，3个外显子。P16蛋白
由148个氨基酸组成，分子量为16 kDa。
P16蛋白能抑制CDK4/CDK6介导的RB
磷酸化。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
5.MTS2基因（P15基因） 定位于9p21，mRNA全长837 bp。
P15蛋白由137个氨基酸组成，分子
长8.5kb。
APC蛋白由2844个氨基酸组成，分子
量为300kDa，功能涉及调节细胞粘附、
细胞迁移乃至细胞凋亡。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
14.p73基因
定位于1p36.33；13个外显子。
P73蛋白分子量为73kDa。
二、部分重要的肿瘤抑制基因
15.NM23基因
NM23-H1 & NM23-H2
受精卵
一次突变体细胞 二次突变体细胞
恶性增殖细胞
非遗传性肿瘤
受精卵
体细胞
一次突变体细胞 二次突变体细胞
恶性增殖细胞
第四节
致癌因素
肿瘤发生的遗传学理论
促癌因素
五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说
正常细胞
细胞增殖异常 干细胞化
细胞克隆性扩增 良性肿瘤形成
启动期
促进期 进 展 期
恶性肿瘤形成
转移期
恶性肿瘤侵袭 与转移
重排和癌基因的激活。
第四节
肿瘤发生的遗传学理论
三、肿瘤发生的癌基因理论
原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞 生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、 表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生 了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转
Байду номын сангаас
化。
第四节
遗传性肿瘤
肿瘤发生的遗传学理论
四、肿瘤发生的二次突变假说
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
1. 视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB) 猫眼，前额突出、鼻根低且宽、鼻短呈球 状、嘴大、上唇薄及耳垂突出。
第五节 遗传性恶性肿瘤
一、常染色体显性遗传恶性肿瘤综合征
2. Wilms瘤(Wilms tumor, WT) MIM 194070 又称肾母细胞瘤(nephroblastoma)是 一种婴幼儿常染色体显性遗传的恶性胚胎 肿瘤。