钙调磷酸酶抑制剂的使用

免疫抑制方案器官移植组免疫抑制方案的选择•可以分为四大类•诱导治疗•预防排斥反应方案•抗排斥方案•维持治疗方案•诱导治疗•时机•移植术后2-4周•CNI毒性考虑•使用抗体制剂降低早期急性排斥反应的发生率•巴利昔单抗或ALG/ATG预防排斥方案•以CNI为主•CNI+MMF+Pred—标准三联免疫抑制方案•西罗莫司的使用•激素撤除目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064免疫抑制剂抗代谢药糖皮质激素抗体钙调磷酸酶抑制剂移植术常用免疫抑制剂钙调磷酸酶抑制剂（CNI）目前临床上应用最多的有：环孢素A（Cyclosporin A, CsA）他克莫司（tacroclimus, FK506）钙调磷酸酶（Calcienuirn，CaN）CaN是迄今发现的唯一受Ca2+和钙调素调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白质磷酸酶。

在细胞信号传递的过程中，CaN被Ca2+和钙调素（CaM）激活后，通过对靶蛋白NFAT的脱磷酸化而实现对生理活动的调节。

是能够参与多种细胞功能调节的多功能信号酶，它在免疫系统/神经系统/心血管系统等方面均具有重要作用。

CNI作用机制：抑制IL-2等细胞因子的释放，实现免疫抑制作用。

目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064环孢素来源：真菌（白僵菌属）培养液性质：几乎不溶于水，溶于无水乙醇储存：不应贮存于PVC容器内ADR环孢素最主要的不良反应，约有1/3的患者有肾毒性。

可出现血清肌酐和尿素升高，肾小球滤过率减低等损害。

肾毒性常见ADR高血压、胃肠道紊乱、肝毒性、多毛症、齿龈增生、震颤、头痛、高脂血症、高钾血症、低镁血症、高尿酸血症、感觉异常以及肌肉痉挛和肌痛等。

少见ADR贫血症、血小板减少症、皮疹、体重增加、水肿、胰腺炎、肌病、神经病和高血糖症，抽搐、谵妄、视物不清、运动障碍或精神障碍环孢素警惕高血压和电解质紊乱（K 、Mg ）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生ADR ，立即减量或停药，并对症治疗常规监测血药浓度及肝、肾功能注意事项环孢素与其他药物的相互作用：环孢素在肝脏中广泛代谢。

血浆环孢素浓度可受肝酶诱导剂或竞争性抑制剂影响，尤其是细胞色素P450亚型CYP3A4。

加之环孢素在胃肠道中的吸收不规律且不完全，极易受食物及其他药物的影响药物类别代表药物相互作用备注氨基糖苷类庆大霉素、阿米卡星增加肾毒性需注意监测，合用需谨慎。

氯霉素类氯霉素环孢素浓度升高大环内酯类红霉素、克拉、罗红、阿奇等可使环孢素浓度显著升高。

减少肝脏代谢及增加胃肠道吸收青霉素类萘夫西林浓度降低/肾毒性尚有争议喹诺酮类诺氟沙星环孢素浓度升高除氟哌酸能抑制环孢素代谢外，其他药物尚有争议。

利福平利福平可使环孢素浓度显著降低减少吸收，加强代谢。

酶诱导作用尚有争议。

药物类别代表药物相互作用备注磺胺类磺胺嘧啶、复方新诺明静脉给药复方新诺明或单服磺胺嘧啶可使CsA浓度降低致治疗值以下，口服甲氧苄啶和复方新诺明可使血清肌酐升高。

血清肌酐升高可能是该药物参与了环孢素所致的肾毒性。

抗真菌药酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑可显著增加环孢素的血药浓度。

环孢素的微乳化制剂不被影响。

两性霉素B增加肾毒性、神经毒性灰黄霉素特比奈芬可降低环孢素浓度。

咪克芬净抑制环孢素代谢，少数患者可致环孢素浓度显著升高。

药物类别代表药物相互作用备注ACEI 恩纳普利、卡托普利、贝那普利增加高血钾症发生率，也有报道可能产生急性肾衰。

避免与留钾利尿药合用抗心律失常胺碘酮普罗帕酮环孢素血清浓度显著升高β-受体阻断药卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔使环孢素血浆浓度升高。

需仔细监测血药浓度。

钙通道阻断药地尔硫卓、维拉帕米、尼莫地平升高环孢素血药浓度，减轻环孢素肾毒性及牙龈增生。

可用其治疗高血压和肾保护。

但硝苯地平、非洛地平、依拉地平可能不影响，需谨慎。

他汀类药物辛伐他汀、阿托伐他汀增加肌病和横纹肌溶解的风险。

药物类别代表药物相互作用备注皮质激素甲泼尼龙可增加各自的血药浓度免疫抑制剂巴利息单抗、莫罗单抗-CD3环孢素平均谷浓度升高减少环孢素用量他克莫司抑制环孢素代谢，增加肾毒性。

厂商建议：避免联合使用。

酶酚酸脂环孢素可抑制酶酚酸的肠肝循环。

两者合用，可不调整剂量。

其他联苯双酯环孢素的全血谷浓度显著下降。

西柚汁抑制环孢素代谢，使环孢素血药浓度显著升高。

无法标准化，效应差异较大。

环孢素的药代动力学1不规律且不完全，高脂食物、胆汁酸、维生素E 均可增加环孢素吸收量。

吸收：2广泛分布。

呈现浓度依赖性，TDM 建议监测服药后2h 全血浓度（C2）。

分布：3代谢：环孢素口服生物利用度低是由于肠道内首过效应代谢产生。

4排泄：环孢素在肝脏中广泛代谢，主要通过胆汁分泌从粪便中排出。

环孢素的吸收：有研究表面：环孢素的吸收相当充分，其生物利用度低是由于肠道内细胞色素P450酶介导的广泛代谢作用，因此，微乳剂型生物利用度增加，可能并非通过促进药物吸收，而更多为保护药物免受肠道代谢血液分布呈现浓度依赖性，41%～58%药物与红细胞结合，10%～20%与白细胞结合，其余药物分布于血浆。

（90%与血浆蛋白结合，主要结合于脂蛋白。

）血药浓度监测需监测全血浓度，而非血清或血浆浓度环孢素的分布：C 2 or C 0 ？C2:更好的提高疗效更准确的预测排斥反应的发生，把握采集时间采集C0:与排斥反应风险相关，采集误差较小目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064他克莫司来源：链霉菌属性质：脂溶性储存：正常保存，无特殊要求ADR他克莫司他克莫司全身用药可产生肾毒性、神经毒性。

肾毒性神经毒性常见ADR震颤、头痛、感觉异常、恶心、腹泻、高血压、白细胞增多，肾功能损害，贫血、白细胞减少、血小板减少高血钾症等。

少见ADR情绪改变、睡眠障碍，耳鸣、视觉障碍，惊厥，糖代谢紊乱，心动过速，肥厚性心肌病；消化道出血；呼吸困难，多毛，关节异常、四肢浮肿，肝功异常等。

他克莫司常规监测血药浓度及肝、肾功能警惕高血压和电解质紊乱（K 、Mg ）加强监护，降低感染的可能性避免接种活疫苗，以免发生全身感染如发生ADR ，立即减量或停药，并对症治疗注意事项他克莫司与其他药物的相互作用：他克莫司通过细胞色素P450同工酶CYP3A4代谢，故CYP3A4抑制剂可使他克莫司血药浓度升高，西柚汁亦可抑制他克莫司代谢，故不应同时服用。

同理，CYP3A4诱导剂可使他克莫司血药浓度降低药物类别代表药物相互作用备注大环内酯类红霉素、克拉霉素血浆浓度增加，伴随肾毒性征象。

利福平利福平可使他克莫司浓度显著降低。

诱导他克莫司肝脏及肠道中代谢。

甲硝唑甲硝唑增加他克莫司浓度抑制FK506代谢。

氯霉素氯霉素增加他克莫司浓度抑制FK506代谢。

抗真菌药氟康唑、伏立康唑他克莫司血浆浓度升高口服生物利用度升高（可能与CYP3A4活性降低有关）。

药物类别代表药物相互作用备注抗病毒药蛋白酶抑制剂CYP3A4诱导与抑制并存。

可升高也可降低他克莫司浓度。

不可骤然停用蛋白酶抑制剂。

启用或停药时，需谨慎监测。

钙通道阻滞药硝苯地平可使他克莫司浓度显著升高。

免疫抑制药酶酚酸他克莫司可使酶酚酸的浓度增加，合用感染的风险增加。

不可与环孢素合用，增加肾毒性。

他克莫司的药代动力学1吸收不稳定，高脂食物可使其生物利用度降低。

吸收：2广泛分布。

血液中约80%与红细胞结合，红细胞结合不同可解释药动学差异。

分布：3代谢：在肝脏中代谢，健康人群半衰期平均为43h ，移植患者仅为12～16h 。

4排泄：在肝脏中广泛代谢，从胆汁中排泄，几乎全部为代谢物他克莫司的吸收口服生物利用度差异显著，15%～20%较为常见。

与禁食状态下相比，高脂食物可使其生物利用度降低，但进餐1.5h后服用他克莫司也可使其吸收明显降低，故生产商推荐服用他克莫司应规律进餐。

目录CNI的免疫机制1环孢素的使用2他克莫司的使用3CsA vs FK5064环孢素VS 他克莫司适应症：预防器官移植所发生的排斥反应，亦可用于骨髓移植的抗宿主反应。

用于预防和治疗肝、肾移植术后的排斥反应。

用法用量：初始口服给药剂量通常为10～15mg/kg ，移植术前4～12h开始服用，维持剂量每日2～6mg/kg。

参照血药浓度监测结果调整剂量。

肝移植：一日0.1～0.2mg/kg，术后6小时开始用药，肾移植：一日0.15～0.3mg/kg，术后24小时内开始用药；分2次口服。

维持剂量：5～20ng/ml。

参照血药浓度监测结果调整剂量。

环孢素VS 他克莫司药动学：CsA在胃肠道中吸收不规律且不完全，高脂食物、胆汁酸、维生素E均可增加其生物利用度。

易受其他药物影响他克莫司口服给药吸收不稳定。

食物种类与进餐时间均可影响其生物利用度，高脂食物可使其生物利用度明显降低。

易受其他药物影响环孢素VS 他克莫司儿童用药：按照或稍大于成人剂量计算。

通常需要建议成人剂量的1.5～2倍，才能达到相同的治疗血浓度。

肾功不全：肾功能不全患者，初始剂量不应超过每日2.5mg/kg。

无须调整剂量。

不良反应：他克莫司的药物不良反应相对较少，但二者不良反应侧重不同，各个中心的报道结果也并非完全一致，是否他克莫司更有利于提高人/肾长期存活率并不能确定，尚需进一步研究。

临床多根据患者的具体情况采用个体化用药，在疗效不佳或不良反应严重时可相互替换使用，以达到最佳疗效。

狄文佳,张宇,杨洪吉,等.成人肾移植受体使用不同CNI药物的中远期效果与并发症差异的前瞻性研究[J].四川医学杂志，2013,34(9):1285-1288神经毒性：他克莫司诱导的神经毒性症状与环孢素类似，但一些症状如头痛、震颤及睡眠障碍在他克莫司更普遍。

同时，肝移植受者中他克莫司诱导神经毒性的发生率更高血液系统：服用他克莫司可使红细胞生成受到抑制，而发生重症贫血，若使用环孢素替代他克莫司，则病情可得到缓解环孢素VS 他克莫司10.99元/粒，25mg/粒5.9元/粒，25mg/粒13.77元/粒，0.5mg/粒11.04元/粒，0.5mg/粒环孢素：起始剂量：6～11mg/kg·d，6mg/kg×70kg=420mg（16粒）FK506：肾移植术：0.15～0.3mg/kg·d，0.15mg/kg×70kg=10.5mg目前在肾移植术后的免疫抑制治疗中，环孢素与他克莫司均被广泛运用，由于二者均为CNI药物，作用机制相似，故应用范围及不良反应亦相近。

近10年临床运用中，CsA与FK506临床的对比研究一直在进行，研究的方向主要集中在抗排斥效果、移植结局、术后发生心血管疾病的危险性、药物不良反应、两药之间的相互替换及经济学比较等部分研究结果显示，相对于环孢素，肾移植术后应用他克莫司可以提高肾小球滤过率，还能降低急慢性排斥反应的发生频率和反应强度，但不能提高人/肾存活率（5年内），而在药物不良反应方面，二者各有侧重。