12 抗凝或抗血小板药物治疗患者接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识(2017)

抗凝或抗血小板药物治疗患者 接受区域麻醉与镇痛管理的专家共识（2017） 王秀丽 王庚（共同执笔人）冯泽国 江伟 李军 张兰 陈绍辉 金善良 袁红斌 徐懋（共同执笔人） 郭向阳（共同负责人） 止血机制正常的患者，区域麻醉导致封闭腔隙内（颅内、眼内或椎管内等）血肿和神经压迫损伤等严重并发症的概率很低。但对于使用抗凝、抗血小板等抗血栓药和其他导致止血异常的患者（创伤、大量失血、肝功能异常和DIC等），区域麻醉导致血肿的风险增加。一旦发生椎管内血肿或其它深部血肿，可能造成严重的不良后果，如截瘫、神经损伤、明显失血、气道梗阻等。 近年来，随着心脑血管疾病发病率的升高，服用抗血栓药物预防血栓的患者也日益增多。房颤、静脉血栓、机械瓣膜置换术后、冠脉支架置入术后等患者，通常会应用抗血栓药。此类患者接受区域麻醉时，其止血功能的异常增加了区域麻醉的风险。 对于围术期使用抗血栓药的患者，区域麻醉时机的选择很重要。麻醉科医师应该掌握常用抗血栓药的基本特点，选择合适的时机，将该类患者应用区域麻醉的风险降到最低。不同的患者，药物的代谢亦不同，应注意凝血功能的检查。熟悉抗血栓药物的药理特点并结合凝血功能检查，有助于麻醉科医师做出更加合理的选择。 本专家共识参考国内外相关指南，结合心脑血管及深静脉血栓用药和区域麻醉的应用，为抗凝或抗血小板药物治疗患者的区域阻滞管理提供意见，规范围术期的相应管理，供麻醉科医师和相关医务人员参考。 一、常用抗血栓药的基本药理 临床常用抗血栓药可分为抗凝血酶药、抗血小板药及纤维蛋白溶解药等。中草药和抗抑郁药也有改变凝血功能的作用。各类药物的基本药理作用简述如下。 （一）抗凝血酶药 1.间接凝血酶抑制剂 ①肝素（UFH）：是一种分子量在15 000~18 000 D的粘多糖。UFH主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，增强后者对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，妨碍纤维蛋白原变成纤维蛋白。UFH为血管外科及心脏外科手术中常用药物。UFH可被鱼精蛋白中和而失去抗凝活性（1mg鱼精蛋白可拮抗100U肝素）。UFH在低剂量（≤5000U）使用时即可抑制Ⅸa。监测活化部分凝血活酶时间（aPTT）可以了解其抗凝程度。通常，皮下或静脉给予肝素可维持aPTT在其1.5~2.5倍正常值。此外，UFH可能会引起血小板减少，长时间使用时需复查血小板计数。 ②低分子肝素（LMWH）：LMWH的分子量为2000~10000 D，皮下注射2h~4h达峰，半衰期3h~4h。LMWH具有很高的抗凝血因子Ⅹa活性和较低的抗凝血因子Ⅱa活性。针对不同适应证的推荐剂量，LMWH不延长出血时间。预防剂量LMWH不显著改变aPTT，既不影响血小板聚集也不影响纤维蛋白原与血小板的结合。临床应用时无需常规监测aPTT；如需监测，使用抗因子Ⅹa活性单位。LMWH较少诱发血小板减少症（HIT）。LMWH临床应用广泛，如急性冠状动脉综合征治疗、心血管介入治疗、血液透析的抗凝、缺血性脑卒中的治疗、下肢深静脉血栓的预防以及肺栓塞的治疗。常用的LMWH制剂有依诺肝素钠（克赛，低分子肝素钠）、那屈肝素钙（速碧林，低分子肝素钙）、达肝素钠（法安明，低分子肝素钠）等。 ③ 选择性因子Ⅹa抑制剂：磺达肝癸钠（fondaparinux）、利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥）、阿哌沙班（apixaban）等。 a.磺达肝癸钠：磺达肝癸钠是一种人工合成的Ⅹa选择性抑制剂。磺达肝癸钠不能灭活凝血酶，对血小板没有作用。磺达肝癸钠皮下注射后2h达峰，在健康人群半衰期为17h~21h，但在肾功能下降患者，其半衰期会明显延长。2.5mg剂量时，不影响常规凝血实验指标（如aPTT、ACT、PT/ INR），也不影响出血时间或纤溶活性。其抗凝效果可预测。其已被批准用于骨科手术中静脉血栓栓塞症（VTE）的预防。 b.利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥）：利伐沙班是一种高选择性直接抑制Ⅹa的新型口服药物。其通过抑制Ⅹa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。其抗凝效果维持1h~4h，消除半衰期5h~9h。肾功能下降的患者其半衰期明显延长，可长达13h以上。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。其可延长PT及aPTT。临床常规使用利伐沙班时，不需要监测凝血参数。 2. 维生素K拮抗剂（VKAs） 常用药物为华法林。华法林属香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥作用。华法林还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集的功能。口服华法林2~5mg/d，1d~2d起效，最大疗效多于连续服药4d~5d后达到，停药5d~7d后其抗凝作用才完全消失。可通过PT和 INR监测其抗凝效果，术前一天检测INR可评估其抗凝状态。根据PT和INR的结果，以2~10mg/d维持。手术麻醉前需停药4d~5d，大多数手术可在INR≤1.4时进行。 3.直接凝血酶（因子Ⅱa）抑制剂 ①重组水蛭素衍生物，主要包括地西卢定（desirudin）、来匹卢定（lepirudin）、比伐卢定（bivalirudin）。作为第一代直接凝血酶的抑制药物，其可逆地抑制游离和结合凝血酶。该类药物可替代肝素，用于不稳定型心绞痛患者行经皮冠状动脉介入的治疗。与肝素相比，水蛭素引起大量出血的风险明显降低。其半衰期为0.5~3h，肾功能不全患者半衰期明显延长。该类药物使用期间需监测aPTT。 ②阿加曲班（argatroban）：阿加曲班是L-精氨酸衍生物，通过可逆地抑制凝血酶催化或诱导的反应，包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化、蛋白酶C的活化及血小板聚集发挥其抗凝血作用。阿加曲班可延长PT及aPTT。其消除半衰期为35min~40min，停药2h~4h后aPTT可恢复正常。 ③达比加群（dabigatran）：是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂。达比加群可抑制游离凝血酶，抑制与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。达比加群单次剂量后达峰时间2h，半衰期8h，多次给药后半衰期可延长至17h，80%的药物以原型从肾脏排出，肾功能衰竭患者禁用。达比加群可延长凝血酶时间(TT)和aPTT。 （二）抗血小板药 1. 环氧合酶（COX）抑制剂 常用药物为阿司匹林。其不可逆性抑制COX，从而抑制血小板血栓素A2（TXA2）的生成及抑制TXA2诱导的血小板聚集。由于其抑制作用不可逆，血小板在其生存期内（7~10d）时，其功能始终处于抑制状态，直至有新产生的血小板，才能够维持COX功能正常。阿司匹林的临床应用十分广泛。 2. ADP受体抑制剂 如氯吡格雷（clopidogrel，波立维）、噻氯匹定(ticlopidin，抵克力得)、普拉格雷（pasurel）、替卡格雷(ticagrel)等。 常用药物为氯吡格雷。氯吡格雷的活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板P2Y12受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此抑制血小板聚集。由于其结合不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板的剩余寿命（大约为7~10d）受到影响。氯吡格雷较阿司匹林延长出血时间。服用氯吡格雷的患者可能发生紫癜、鼻衄甚至严重出血。ADP受体抑制剂常与阿司匹林一起用于冠脉支架植入术后治疗，称为双联抗血小板治疗。冠脉金属裸支架术后需双联抗血小板治疗4周。药物洗脱支架需双联抗血小板治疗6~12个月。氯吡格雷停药5~7d后血小板功能才恢复正常，噻氯匹定停药10~14d后血小板功能才能恢复正常。普拉格雷停药7~9d后血小板功能才能恢复正常。 3．GP IIb/IIIa抑制剂 阿昔单抗（abciximab）、依替巴肽（eptifibatide）、替罗非班（tirofiban） 常用药物为依替巴肽。其通过阻止纤维蛋白原、血管假性血友病因子和其它粘连的配体与GP Ⅱb/Ⅲa的结合来可逆的抑制血小板聚集。当静脉给药时，依替巴肽抑制离体血小板聚集呈剂量和浓度依赖性。依替巴肽静脉滴注停止后血小板聚集抑制是可逆的。 4. 其他抗血小板药 双嘧达莫（潘生丁）抑制血小板聚集，高浓度时可抑制血小板释放。其常与阿司匹林合用于卒中的预防和短暂性脑缺血发作的治疗。 （三）纤维蛋白溶解药 纤维蛋白溶解药包括链激酶、尿激酶、瑞替普酶（reteplase）、拉诺替普酶（lanoteplase）、葡激酶（staphylokinase）、替奈普酶（tenecteplase）。 1.链激酶 链激酶为外源性纤溶系统激活剂，具有激活体内纤溶系统作用，可与纤溶酶原结合，能促进体内纤维蛋白溶解系统的活力，使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维蛋白溶酶，引起血栓内部崩解和血栓表面溶解。 2.尿激酶 尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ 等，从而发挥溶栓作用。 （四）中草药 草本药物如大蒜、银杏、人参可能会增加出血。目前尚无研究表明草本药物会增加手术出血和椎管内穿刺血肿的风险，但应警惕合用这些药物可能导致出血风险增加。 （五） 选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）和其他抗抑郁药 SSRIs选择性抑制突触前膜对羟色胺（5-HT）的回收，这类药物包括氟西汀（百忧解）、氟伏沙明（兰释）、帕罗西汀、舍曲林（左洛复）、西酞普兰、氯米帕明、曲唑酮。非选择性血清素再摄取抑制剂包括阿米替林、丙咪嗪、多虑平。这些药物通常用于抗抑郁、焦虑等心理状况。研究业已表明，SSRIs与NSAIDs、阿司匹林或其他抗凝药合用时可增加出血风险。 二、临床常用止血功能检测指标 患者术前服用抗凝或抗血小板药物，或既往有出血疾病史时，应做必要的实验室检查来评估患者止血状态。止血功能检测应作为术前常规检查项目，常用检查指标如下： （一）凝血酶原时间（PT） PT是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，用来检查先天性或获得性纤维蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ缺陷。 （二） PT的国际化比值（INR）