溶出度一致性制剂
一致性评价释疑：为什么“溶出一致≈疗效一致”？
我国仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月重新开启。
随着这项工作的进展，被行业漠视多年的制剂的重要性终于被广泛认知。
由于该项工作仅针对口服固体制剂，被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点。
本文对工程总设计师青柳神男先生（时任日本国家药品检验所药品部一室主任）于2002年8月发表的“日本版橙皮书”进行翻译和解读。
通过介绍“日本版橙皮书”的来龙去脉与发展历程，深入阐述体外溶出、体内BE和临床疗效三者间关系，并结合我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论。
体外溶出、体内BE和临床疗效三者究竟有怎样的内在关系？为什么我国口服固体制剂仿制药质量评价需要借鉴“日本版橙皮书”？为什么说“日本版橙皮书”有很高的使用价值？我国仿制药质量与疗效一致性评价工作于2016年3月重新开启。
随着这项工作的进展，被行业漠视多年的制剂的重要性终于被广泛认知。
由于该项工作仅针对口服固体制剂，被荒废许久的体外溶出度研究瞬间成为行业焦点。
这令笔者联想到1997年日本药监局开展的《药品品质再评价工程（以下简称“工程”）》。
由于两国制药行业发展史极为相似，出现的问题也如出一辙（部分已上市口服固体制剂安全无效），故该国作法与经验值得我国效仿和借鉴。
为此，本文对工程总设计师青柳神男先生（时任日本国家药品检验所药品部一室主任）于2002年8月发表的“日本版橙皮书”进行翻译和解读。
通过介绍“日本版橙皮书”的来龙去脉与发展历程，深入阐述体外溶出、体内BE和临床疗效三者间关系，并结合我国口服固体制剂仿制药质量评价进行讨论，以供同仁参考。
1值得关注的是，“日本版橙皮书”收录了经“药品品质再评价工程”确认与原研药具有相同溶出行为的仿制药品，还记载了溶出度试验法、质量标准、再评价进展情况等信息；尤其是给出了参比制剂在各生理pH值的多条溶出曲线，这对于未来的品质监管和预测药物在体内吸收等诸多方面均提供了强有力的技术支持。
笔者2003年8月-2004年2月曾在日本国家药品检验所药品部进修，师承青柳老师，系统地学习了工程实施细节，并深切感受到日本官方的工作理念并非追求完美无缺和面面俱到，而是根据本国现状与本土企业实际情况，制订出因地制宜、活学活用的政策要求，从而实现在监管框架下帮助和促进企业发展，并且在专业上的运用非常强调实用性和可操作性。
药学一致性评价中的体外溶出和质量研究
药学一致性评价中的体外溶出和质量研究刘振, 分析服务部高级总监September, 20162概要体外溶出和质量研究的一般考虑 经验分享和实例分析药明康德一体化的分析服务平台药学一致性评价分析研究法规要求和流程1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则•20150205总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告（2016年第61号）•20160318总局关于发布药物溶出度仪机械验证指导原则的通告(2016年第78号)•20160429总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）•20160519总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告（2016年第120号）•2016081634No.标题CTD 编号 8.4 原辅料的控制 3.2.P.4 8.5 制剂的质量控制3.2.P.5 8.5.1 质量标准 3.2.P.5.1 8.5.2 分析方法3.2.P.5.2 8.5.3 分析方法的验证 3.2.P.5.3 8.5.4 批检验报告 3.2.P.5.4 8.5.5 杂质谱分析3.2.P.5.5 8.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.5.6 8.6 对照品 3.2.P.6 8.7 包装材料 3.2.P.7 8.8 稳定性3.2.P.8 8.8.1 稳定性总结3.2.P.8.1 8.8.2 后续稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.8.2 8.8.3 稳定性数据 3.2.P.8.39 参比制剂 9.3 质量考察 9.4 溶出曲线考察9.5 溶出曲线稳定性考察 10 质量一致性评价 10.1 质量标准比较10.2 关键质量属性研究10.3 参比制剂与被评价制剂的检验结果 11 溶出曲线相似性评价11.1 体外溶出试验方法建立（含方法学验证） 11.2 批内与批间差异考察 11.3溶出曲线相似性比较结果分析数据汇总调研： 各国药典、标准、数据库 分析方法开发验证： 主要包括溶出曲线、有关物质体外溶出曲线对比检测 批内批间差异考察、相似性评价 质量标准研究和对比检测 杂质谱分析，关键质量属性 稳定性试验 参比制剂和试验制剂5概要经验分享和实例分析药明康德一体化的分析服务平台药学一致性评价分析研究法规要求和流程 体外溶出和质量研究的一般考虑26溶出分析方法开发和溶出曲线对比方法需求：选择性/灵敏度/准确度/精密度（VOC ）方法开发：满足阶段性的需求和使用目的）风险评估 ：耐用性，重现性 方法确定：区分定义关键方法性能影响参数方法验证 持续优化和变更指导药物制剂的研发，评价仿制制剂的质量，溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
中药一致性评价关键问题-中药固体制剂溶出度测定方法与评价
-专家论坛-中药一致性评价关键问题-中药固体制剂溶出度测定方法与评价张沁怡1,孙国祥㈠（1.沈阳药科大学无涯创新学院，辽宁沈阳110016；2.沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳110016）摘要：随着中药制剂现代化的发展，溶出度作为固体制剂体外工艺控制的重要指标,其日益受到重视。
针对中药药效成分的复杂多 样性,本文依据文献对中药固体制剂溶出度测定的重要意义、溶出度测定装置、检测方法和数据处理分析方法的现状进行综述。
提出用不同批次制剂的溶出曲线点的宏定性相似度|定量指纹图谱核心技术发明人和S m M0.9和宏定量相似度70% W P m 5=110%作|标准制定者。
2003年在国际上最专家简介孙国祥，男，博士，沈阳药科大学药物分析学教授,博士生导师，国家药品监督管理局外聘专家。
著有《中药指纹学》一书，是中药为判定批间溶出曲线一致性的新标准，为中药］早利用定量指纹图谱对复方甘草片进行整体定量并形成规 固体制剂的溶出度研究提出的控制标准。
评|范化评价方法。
建立了中药定量指纹控制理论并推动其广 价中药工艺是否恒定规范以保证药效是否最|泛应用，提出和倡导了中药标准制剂控制模式，倡导基于指优，固体制剂溶出度的-致性是先决条件。
中|标精准定量控制和定量指纹整体检查控制相结合的中药一药一致性控制中的药效物质总量控制并不难，致性评价方法。
承担国家自然科学基金重大研究计划并建最难的地方是中药固体溶出度的一致性控制。
溶出度控制是中药固体制剂一致性控制的重丨立《中药指纹图谱在线专家系统》。
发表学术论文400余点和难点，是制剂药效一致性控制的前提〔篇，其中SCI 收载70余篇。
现任中国色谱学会理事；国家精条件。
I 品期刊《色谱》和《药学学报》编委；国家科技核心期刊《中南关键词：中药一致性评价；中药固体制剂；I 药学》副主编;《沈阳药科大学学报》《中国医药导报》《药学溶出度测定方法；紫外全指纹溶出度测定法; 药效物质总量一致性;固体制剂溶出度一致性中图分类号：R283.6 文献标识码：A文章编号：2095-5375 （2021 ）05-0281-009doi : 10.13506/ki.jpr.2021.05.001］研究》编委。
2014.6任晓文—溶出度一致性评价及辅料的选择
M200 C M100 D
甘露醇中的还原糖限度
还原性糖和胺类物质形成的美拉德反应会带 来深色的副产物，并造成含有胺类基团的主 药的降解。由于还原性糖是生产多元醇的原 料，产品中会残留有引起美拉德反应的还原 性糖杂质。因此，世界各国的药典中对多元 醇中还原性糖杂质的限度都有强制性要求， 普遍为0.2%至0.3%。
80.0% 60.0% 40.0% 20.0% 0.0% 0 20 40 时间（分） 60 80
水 0.1mol/L盐酸 pH4.5醋酸 pH6.8磷酸
溶出度一致性-相似度评价
不同介质中1分、3分、5分、15分自制品与 原研溶出度的比较，F2结果计算如下：
溶出介质 水 0.1mol/L盐酸 pH4. 5醋酸缓冲 液 pH6.8磷酸缓冲 液
原研品及自制品在四中介质中溶出度曲线
原研片四种不同介质的溶出曲线 120.0% 100.0%
溶出度（%）
80.0% 60.0% 40.0% 20.0%
水 0.1mol/L盐酸 pH4.5醋酸 pH6.8磷酸
自制AXS片四种不同介质溶出曲线 120.0% 10分） 60 80
四种溶媒溶出度曲线比较
吲达帕胺片溶出百分率-溶媒pH4.5醋酸缓 冲液 100%
溶出百分率
吲达帕胺片溶出百分率-溶媒pH6.8磷酸缓 冲液 100% 80%
溶出百分率
80% 60% 40% 20% 0% 0 10 20 30 40 时间（min） 50 60 M200 C M100 D
60% 40% 20% 0% 0 10 20 30 40 时间（min） 50 60
溶出介质 水 0.1mol/L盐 酸 56 pH4.0醋酸缓冲 液 53 pH6.8磷酸缓冲 液 55
仿制药质量一致性评价-普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(草案)
一般应选择 500ml、900ml 或 1000ml。 3.3 溶出曲线的测定 3.3.1 溶出曲线测定时间点的选择
取样时间点可为 5 和/或 10、15 和/或 20、30、45、60、90、120 分钟，此后每隔 1 小时进行测定。 3.3.2 溶出曲线试验截止时间点的选择
以下任何一个条件均可作为考察截止时间点选择的依据。 a. 连续两点溶出量均达 85%以上，且差值在 5%以内。 b. 一般在酸性溶出介质(pH 值 1.0～3.0)中考察时间不超过 2 小
时。肠溶制剂也可选择 pH 值 4.5 的溶出介质替代酸性溶出介 质进行考察。 c. 在其它各 pH 值溶出介质中考察时间不超过 6 小时。 3.4 溶出条件的优化
3.1 溶出仪 溶出度试验推荐使用篮法、桨法，必要时可对其进行适当改装。 一般篮法选择 50～100 转/分钟，桨法选择 50～75 转/分钟。在
溶出度试验方法建立的过程中，转速的选择应由低到高。若转速超出 上述规定应提供充分说明。
所使用仪器需经过校准，改装后仪器需充分评价其必要性和可行 性。 3.2 溶出介质
3
在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到 85% 时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质可达 85%以上。优化顺 序为提高转速、加入适量的表面活性剂、酶等添加物。
表面活性剂浓度应从 0.01％～1.0%(W/V)依次递增。当某些特殊 药品的溶出介质需要高度模拟人体生物环境时，可使用人工胃液和人 工肠液。 4 溶出曲线相似性的比较
当溶出曲线比较法不能采用相似因子f2时，可采用其他适宜的比 较法，但在使用时应给予充分论证。
伊潘立酮片溶出度一致性评价研究 (1)
===
注入液相色谱仪，记录色谱图，计算伊潘立酮在不 图 N= = peJ溶解度曲线（PT= ℃）= 同 pe 溶液中的溶解度（p） ，结果见表 N。以 pe 为 cigK=N= = pe=polubility=profile=of=fmiq=at=PT=℃= 横坐标，以 äÖp 值为纵坐标，绘制伊潘立酮“peJ 溶解度”曲线，结果见图 N。= OKO= = 溶出度测定方法= 结果表明，伊潘立酮为难溶性药物，几乎不溶 OKOKN= = 溶出介质的选择= = 参照《普通口服固体制剂 于水和 peSKU 磷酸盐缓冲液， 极微溶于 MKN=moäLi 盐 溶出度试验技术指导原则》xPz及伊潘立酮“peJ溶解 酸溶液，微溶于 peQKR 醋酸盐缓冲液。= 度”曲线测定结果，选择 Q 种不同 pe 溶液作为溶 OKNKP= = 不同 pe 溶液中稳定性的测定= = 上述过饱和 出介质： MKN=moäLi 盐酸溶液、 pe=QKR 醋酸盐缓冲液、 溶液，分别经 OQ、QU、TO=h 后取样滤过，取续滤液， pe=SKU 磷酸盐缓冲液、水。= 稀释，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算溶 OKOKO= = 溶出度测定方法= 解度。结果表明，在（PT±MKR）℃条件下，伊潘立 （ N ）高效液相色谱条件 = = 照高效液相色谱法 酮在上述 NO 个 pe 溶液中 TO=h 内，溶解度 opa 依 （ 《中国药典》OMNR 年版四部通则 MRNO）进行测定。 次为 MKQNB、 MKUUB、 MKOUB、 MKOSB、 MKUVB、 MKTUB、 色谱柱为 qhermo= _ap= evmbopfi= CNU（ORM= mm× NKUMB、NKTNB、NKRQB、MKUSB、NKVNB、NKUSB，均 QKS= mm，R= μm） ；流动相为甲醇JMKMN= moäLi 磷酸氢 小于 OKMB，未发生降解，稳定性良好。= 二铵（磷酸调节 pe 至 TKM±MKMR） （TMWPM） ；检测波
苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究
苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究池王胄胡旭华（上海天慈国际药业有限公司上海 201315）摘要目的：考察苯磺酸氨氯地平片体外溶出曲线相似性与体内生物等效性，以评估国产制剂与参比制剂的质量一致性。
方法：建立体外溶出测定方法以评价在不同溶出介质中国产制剂与参比制剂的溶出一致性；同时，在60名中国健康成年志愿者中进行临床体内生物等效性评价。
结果：在体外不同溶出介质中待评价的两种片剂累计溶出均大于85%；生物等效性中餐前餐后的药峰浓度、药时曲线下面积的几何均值比的90% CI均在92%～104%内。
结论：苯磺酸氨氯地平片国产制剂产品质量与参比制剂具有一致性，且粉末直压法工艺简单，降低了生产成本，提高了生产效率。
关键词苯磺酸氨氯地平 体外溶出度 生物等效试验中图分类号：R927.11; R972.4 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2023)23-0107-04引用本文池王胄, 胡旭华. 苯磺酸氨氯地平片体外溶出度一致性评价及体内生物等效性研究[J]. 上海医药, 2023, 44(23): 107-110.In vitro dissolution consistency evaluation and in vivo bioequivalence studieson amlodipine besylate tabletsCHI Wangzhou, HU Xuhua（Shanghai Tianci International Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai 201315, China）ABSTRACT Objective: To investigate the similarity of the in vitro dissolution curves and in vivo bioequivalence ofamlodipine besylate tablets and to evaluate the quality consistency between homemade amlodipine besylate tablet and its reference listed drug (RLD). Methods: An in vitro dissolution determination method was established to evaluate the consistency of the dissolution between homemade tablets and RLD in different dissolution media. At the same time, in vivo bioequivalence evaluation was carried out in 60 healthy adult volunteers in China. Results: The cumulative in vitro dissolution of the two tablets to be evaluated in different dissolution media was greater than 85%. The bioequivalence results showed that the 90% CI for geometric mean ratios of C max and AUC0-72 h on an empty stomach and after meals was within 92% to 104%. Conclusion: The product quality of amlodipine besylate tablets is consistent with that of RLD, and the powder direct compression method is simple, which can reduce production cost and improve production efficiency.KEY WORDS amlodipine besylate; in vitro dissolution; bioequivalence苯磺酸氨氯地平片属于外周动脉血管扩张剂，适用于高血压患者（单独用药或与其他抗高血压药物合用）和慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛患者（单独用药或与其他抗心绞痛药物合用），机理是作用在血管平滑肌来降低外周血管阻力和血压[1-2]。
左乙拉西坦片仿制药与原研药溶出度一致性评价
与原研药在4种不同溶出介质中的溶出曲线，为评价仿
制药质量和疗效的一致性提供参考13 现报道如下。 1仪器与试药
匀，作为左乙拉西坦对照品贮备液,分别精密量取对照
品贮备液 0- 2,0. 6,1. 0,1. 2,1-8 mL,置 10 mL 容量瓶 中， 磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质稀释至刻度，摇匀，按 2.1项下色谱条件进样测定。以左乙拉西坦对照品的质 量浓度（X,mg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标绘制
首先采用《美国药典》（USP）收载的左乙拉西坦片 的溶出条件对原研药进行测定转速为50 c/mio, 3 min 时溶出量约为88%，观察溶出杯中崩解现象，原研药为 溶蚀型，在50 c/min条件下在杯底静水区沉积,薄膜包 衣片明显崩解偏慢，推测在50 c/min条件下可能存在 过度区分。根据原国家食品药品监督管理总局发布的 《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则沪吆普通
1.1 仪器 Ag/ent 748DS型溶出仪、AgUent 1200型高效液相
色谱仪（美国安捷伦公司）；SaOo/us Ba 35D型天平（德 国赛多利斯公司,精度为十万分之一）；AS10200BT型超 声仪（美国赛默飞世尔科技公司，功率为300 W,频率为 54/66 Ho）: Mettles MP200 型 pH 计（瑞士梅特勒公司）； ZKT _ 13F型真空脱气仪（天津天大天发科技公司）。 132 试药
取左乙拉西坦对照品25 mg,精密称定，置50 mL 容量瓶中，分别用pH 1. 0盐酸溶液、pH 4. 5醋酸盐缓 冲液、pH 6. 8磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质溶解，并稀 释至刻度，摇匀，制得每1 mL中约含0. 5 mg的对照品溶 液。取每批样品（批号分别为35846,A302061,A30302, A170 303,A1701204）各 12 片，分别在 pH 1. 0 盐酸溶
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溶出度（%）
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
溶出曲线
水 0.1NHCl pH=4.5缓冲液 pH=6.8缓冲液源自102030
40
50
时间（min）
溶出曲线：溶出曲线可以看成是由具有其本身溶出特征的不同时间溶 出量组成的集合，能反映该制剂在某个时段内的溶出规律。
比较 2
限度
首先采用添加 表面活性剂方式， 添 加 浓 度 以 0.01 ％ 为起点、不建议采 用3.0%以上浓度。 如仍未果，则适当 增加转速。
注意事项
不允许添加有 机溶剂、因为这将 严重背离体内外相 关性原则，同时大 大降低区分效应。
试验参数的放宽
参数 5）
溶出检测方法的确定（HPLC）
比较 2
溶出曲线
<f2因子数值与溶出量差值的关系>
若直观估计，各时间点差异在10%或5%以内，则可基 本断定ƒ2因子大于50。
验证 3
溶出验证
不同介质溶液稳定性
A
F 确定溶出条件 E 溶出转速的选择
溶出方法 学验证
D
多介质回收率
B 滤膜吸附验证 C 多介质工作曲线的
测定
验证 3.1
滤膜吸附验证
产生原因
滤膜与药物间有一 个吸附饱和过程，即滤 膜只有吸附到一定量之 后，方能达到饱和、不 再吸附。原料药经微粉 化处理后粒径变小，比 表面能变大，静电吸附 能力增强，故与滤膜的 吸附作用明显。
溶出度研究及标准制定
服务社会 营造健康
1
基本概念及溶出参数选择
溶出度
2
溶出曲线及f2因子
3
验证及标准制定
4
新医药政策
服务社会 营造健康
2
概念 1.1
基本概念
溶出度（Dissolution rate）平衡解度
也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物 从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和 程度。检释测放方度法系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶溶出介质 制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速率和程度。 该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨， 且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价 而不失严谨的实验室检测方法。同时，在评估不同来 源的同一制剂内在品质差异性方面发挥出重要作用。
预示作用
其他情况
➢ 当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后 即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度 可不测定，其溶出曲线亦可免做。
参数
漏槽条件
参数
溶出介质选择
pH值选择依据
➢ 根据体内吸收部位的pH值环境 ➢ 药物溶解度对pH值的敏感性 ➢ 药物的稳定性来选择介质的
pH值
选择目的
在该介质中最终溶出量应达85% 以上，且最能反映工艺变化、偏差 的那个介质（用于处方变更、生产 场地的变更、工艺中关键参数的 控）。
通告 4.4
国发〔2015〕44号文件
溶出曲线测定时间点的选择
➢ 取样时间点可为5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分钟，此后每 隔1小时进行测定。
➢ 溶出曲线考察截止时间点的选择：连续两点溶出量均达85%以上，且差值在 5%以内；在酸性溶出介质(pH1.0～3.0)中考察时间不超过2小时，在其他各pH 值溶出介质中考察时间不超过6小时。
2
3
BCS
1
4
高溶解性–低渗透性药物
药物吸收的限速步骤，可能不 具有好的体内外相关性，吸收 程度取决于溶出速率与肠转运 速率之比 .
低溶解性–低渗透性药物
制备口服制剂比较困难
该分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也 可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
通告 4.1
溶出方法与介质
杯中的位置（下沉或漂浮） 影响药物溶出 ➢ 桨底易形成“锥形堆积” ➢ 漂浮制剂不适用 ➢ 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精 度要求较高，搅拌轴方向的微小 改变会引起溶出结果的明显偏离
桨法
参数 3）
溶出体积选择
01 900ml or 1000ml 溶出杯大小为1000ml,，加
900ml溶出介质，与人体消 化道内体液总体积较为接近。 1000ml为方便计算。
溶出方法
通常应选用中国药典收载的方法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法 或流通池法进行体外溶出度试验。
溶出介质
尽量不采用水作为溶出介质，因为其pH值和表面张力可能随水的来源不 同而不同，且在试验过程中也可能由于药物、辅料的影响而有所改变。对于 不溶于水或难溶于水的药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他 适当的表面活性剂，但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性。另外，由 于表面活性剂的质量可能存在明显差异，应注意不同质量的表面活性剂对试 验结果带来的显著影响。使用标准化的或高纯度的表面活性剂可避免上述影响。 不建议在溶出介质中使用有机溶剂。
服务社会 营造健康
3
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
服务社会 营造健康
心脏
4
参数 1.2
溶出参数选择
1.原料药影响
5.检测方法
UV or HPLC
2.溶出方法
药物pKa值、放宽参数
4.转速选择
桨法/50转、转篮法/100转
3.溶出体积
900ml≈人体消化道内体液总体积
TEXT
TEXT
不能随意采用高于50转速，因为
这将极大地弱化对不同制剂/处方
溶出行为的区分力。机械参数的
选择一定要具有区分力。如设定
得宽松（如桨板法/100转、加高
浓度表面活性剂、甚至有机溶
剂），则于体内的评价可能就会
失去意义，建立不起体内外相关
性，也无法评价生物等效性了！
准则
在介质中结束 时间点溶出量仍达 不 到 普 通 制 剂 90% 、 缓 控 释 制 剂 85% 时 ， 则可酌情放宽溶出 度试验参数。
3
通告 4.3
食药监办药化管函 {2015}663号
参比制剂的比对研究
备案审核
来源数量
对比研究
通过备案或审核确定 的参比制剂，由企业 自行购买，并对参比 制剂开展研究。
参比制剂应有合法或 明确来源，其批次和 数量应满足企业仿制 药质量一致性评价研 究及药品检验机构检 验复核的需求。
企业应对参比制剂和 仿制药开展全面对比 研究。（溶出、稳定 性）
通告 4.2
2015年第3号通告
一致性
一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂一致。如
果仿制药的溶出度与参比制剂存在本质差异，但证明
体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂
的溶出度标准
2
1
数据依据
应根据可接受的生物等效 性试验用样品的溶出数据， 确定溶出度标准。
仿制药的溶出标准 的建立
效期
建立了药品的溶出度标准后，药品在有效 期内均应符合该标准。
中明确规定“需进行 多溶出介质中的比对 研究”。
由于我国绝大多数
药物皆为仿制药，故在 进行其内在质量评价时， 一定要明确是与原研制 剂相比较，且溶出曲线 的比对应是以原研制剂 为“蓝本”进行的。所 以，试验前一定要获得 原研制剂，以其作为参 比制剂进行测定。
溶出曲线取样点取
样时间点除 0 时外， 至少有 3 个 。每个处 方样品至少采用 12 个
参数
• 优点
➢ 应用广泛 ➢ 装置简单、成熟
• 缺点
➢ 制剂在篮中的位置对测定 有影响
➢ 篮下流体力学死区 ➢ 逸出气体对测定有影响 ➢ 粘性物质易堵塞网孔 ➢ 自动化比较困难
转篮法
参数
• 优点
➢ 应用广泛，适用性强 ➢ 易于自动化
• 缺点
➢ 制剂在杯中的位置对测定有影响 ➢ 流体动力学复杂，制剂在
剂量单位计算时药物 溶出达到 85%以上的 时间点只能选取一个
从第 2 个时间点至最 后 1 个时间点溶出结
果的变异系数应小于 10%第一点应小于20 %。
比较 2.2
参比制剂在15~30分钟内溶 出量达85%以上时
采用f2因子比较时，比较5 或10、15、30分钟三个时间点； 对应于参比制剂平均溶出率分 别为60％和85％两个时间点， 两者平均溶出量差均在±15%范 围内。
02 500ml
可能考虑小规格制剂或方便 计算，加入介质体积往往决定 制剂溶出样品的供试浓度。
参数 4）
溶出转速选择
蠕动强度
区分力
TEXT
对于片剂，建议采用桨板法/50 转；对于胶囊剂、建议采用转 篮法/100转（如采用桨板法、 建议采用沉降蓝），系因人们 通常认为这两者的机械强度相 当，并与中老年人体内蠕动强 度基本一致。除非特指或特殊 制剂，不建议采用更慢转速。
溶出曲线
测定目的
有参比制 剂？
参考参比 制剂
测定固有溶出速率、 渗透性，设计预期
的溶出曲线
确定方法与条件
确定取样点数，时 间与溶出限度
比较溶出 曲线
体内外相 关性
比较 2.1
溶出曲线相似性比较
必要性
参比制剂
溶出点选择
日本、世界卫生
组织、美国与欧盟仿 制药申报要求至少四 条溶出曲线与原研制 剂一致。我国《关于 CTD资料申报资料提交 要求征求意见的通知》
胶囊或者含有明胶包衣的片剂，在体内 会产生交联形成交联角质层，使药物不 易溶出，请问对溶出介质采取何种措施 可消除或降低此影响？
通告 4
2015年第3号通告
低溶解性–高渗透性药物
溶出是药物吸收的限速步骤， 有可能建立较好的体内外相关 性。
高溶解性–高渗透性药物
在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度大于85%时，可认 为药物制剂的生物利用度不受溶 出行为的限制，即制剂的行为与 溶液相似。在这种情况下，胃排 空速度是药物吸收的限速步骤。