第9章 反合成分析

使用任何无机试剂，不必写其制法。如NaOH， HCl，KMnO4等，可直接用。 常用的简单有机化合物，如甲醛，乙醇、丙酮、 醋酸等等。若没指明要制备时，都不必写其制法。 为节省时间和篇幅，两步以上的简单反应，可合 在一个箭号上写出。但必须标明各步进行的先后 次序①，②，③等等。 若反应用到几种异构体(最好不选用此反应)，应 写明分离异构体的步骤。
• (电子)接受体(Electron acceptor)[用a或A表示] • (电子)给予体(Electron donor)[缩写为d或D]
• 连接(Connection)[ 缩写为Con] • 重排(Rearrangement)[Rearr]
• 双基团均裂(Homolysis)产生自由基(free radical)[缩写r]
分子拆开的一般方法
切断技巧：
1） 从官能团处切断，以利用特殊的反应。 •2） 利用分子内在对称性或潜在的对称性切断。 •3) 利用碳杂键易于形成的特点进行切断。
•4） 在支链最多的碳原子处切断。
例1. 试设计1，3－丁二醇的合成路线
例2 试设计螺[4，5]－6－癸 酮的合成路线
例3 试设计二甲基环己基甲醇的合成路线
在醇醛缩合反应中，用碱催化，可以停留在β 羟基羰基化合物的阶段；若酸催化，就容易进一 步发生不可逆的失水反应，得到α, β-不饱和羰基 化合物。例如：
但是，碱催化下若反应条件激烈(碱太强太浓时、 温度过高等)，α-碳上还有氢也会进一步失去一分 子水生成α,β-不饱和羰基化合物。
环状α,β－不饱和酮的制备反应
2. 设计合成路线的例行程序 • 认出目标分子中的官能团及其逻辑变化关系 • 依据已知的可靠方法进行切断，必要时采用 FGI使产生合适的官能团供切断。 • 必要时重复进行切断，以便获取易得的起始原 料。
• 由两种官能团结合形成的官能团，先拆为 原来的官能团。 • C－X健处，X为杂原于或官能团。 • 1，2－dis型的二基团处(n＝1~6)。 • 链的分支处。 • 环内某处(因成环反应方法多)。 • 连接芳环与分子剩余部分的键。 • 邻接于羰基的键 。
例： 设计4－甲基－6－羟基－3－己烯酸甲酯的合 成路线
九、1，1－二官能团化合物的拆开
例1 试设计绿叶丁香素的合成路线
例2
设计合成路线
缩醛(酮)可用通式表示为：
例： 设计环庚酮的合成路线
十、 分子拆开法的总结
1. 应具备的基本知识 • 运用各种可靠反应的知识。 • 对各种反应机理的了解。 • 具有鉴别某些易得化合物的能力。 • 对立体化学的了解并具备立体选择性合成的必要 手段。
在甲基和羰基之间被一个或多个共扼的双键隔 开时，甲基的活性不变——“插烯规律”。例如：
多种环酮的亚甲基，也可以草酰化
甲酸酯与酮的酰化反应—脂肪酮优先发生在亚甲基上
例1 设计天然产物白屈莱酸的合成路线
例2 设计庚二酸的合成路线
例3 设计2－苯基色酮的合成路线
酯与腈缩合
(1) 乙酸乙酯与腈的缩合
2. α－羟基酮的拆开 (1) α－羟基酮的合成
(2) α－羟基酮的拆开
例1 设计2－甲基－2－羟基－5－(α－呋喃)－4－
戊烯－3－酮的合成路线
例2 设计2，5－二甲基－2，5－环氯－3－已酮的 合成路线
八、1，4－和1，6－二羰基化合物的拆开
1. 1，4－二羰基化合物的拆开 (1) 通式
例3 试设计顺-2-丁烯-1，4-二醇缩丙 酮合成路线
例4 设计1－羟基－2－炔戊基苄基醚的合成路线
四、β羟基羰基化合物和α,β－不饱和羰基 化合物的拆开 1. β－羟基羰基化合物的拆开 (1) β－羟基醛、酮的合成
乙醛碱催化的缩合反应历程
若为酮，例如丙酮
丙酮酸催化下的缩合反应历程
醛、酮的交叉缩合反应
例4 试设计4’－硝基苯基－2－甲氧基－5’－甲基苯甲 酮的合成路线
例5 试用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚。
例6 试用四个碳以下的原料合成1，2，3，4-四氢萘合成路线
三、醇的拆开法
例1 试设计合成路线
例2 试设计3－甲基－1－苯基－2丁烯的合成路线
二、分子拆开法－“合成子法”
“分子拆开”的原理 拆开的方法
分子拆开应遵循的原则
骨架的形成 官能团的形成
• 合成子 • 合成等价物 • 反合成分析或反向合 成 • 官功能团互换 [FGI]
• 官能团加成 [FGA] • 官能团消除 [FGR]
• 切断(disconnetion)[缩 写为dis]
例3 设计β－（α－呋喃基)丙烯酸的合成路线
例4 设计的合成路线
例5 设计的合成路线
五、l，3－二羰基化合物的拆开 1. l，3－二羰基化合物的拆开
2. 1，3－二羰基化合物的合成反应
常用的也是最重要的合成方法是Claisen酯缩合 反应。反应的结果脱掉一分子醇形成β－羰基酸酯。 现在把提供酰基的化合物，如酯、酰氯、酸酐与 酯、醛酮、腈(提供α氢)的反应都称为Claisen缩合 反应。即：
合成α苯基乙酰乙酸乙酯
(2) 碳酸二乙酯与腈的缩合 这是在碱性试剂存在下，形成腈α碳 负离子进攻酯的C=O基中心，然后推 斥掉－OEt，得α羰基腈。
例： 试设计合成路线
六、1，5－二羰基化合物的拆开
1. 1，5—二羰基化合物的合成－Michael加成
若给予体中X成Y为－COOR，－COR，－CHO 或—CONH2，受体为α,β-不饱和羰基化合物，则 Michae1反应产物为1，5－二羰基化合物。例如：
例1 设计[α(1—羟基)环戊基]环戊酮的合成路线
例2 设计2-(α-环已酮)基-2-羟基二苯乙酮合成路线
例3 设计5－硝基－4－辛醇的合成路线
2. α,β－不饱和羰基化合物的拆开
(1) α,β－不饱和羰基化合物的形成 β－羟基醛酮的脱水反应： 开链α,β－不饱和羰基化合物的制备 • 易脱水的原因： ①β－羟基和羰基之间α－H受二者吸电子的影响更 为活泼。 ②脱水后形成π-π共扼体系很稳定。 • 促进脱水的原因： ①加热给以能量帮助脱水。 ②酸催化，类似醇脱水。
合成要点：
• 根据分析，写出合成计划，加上试剂和反应条件。 • 检查是否安排好一个合理的次序。 • 检查是否把化学选择性的各个方面考虑周到，避 免任何不必要的反应发生，必要时应使用保护基 或导向基。 • 根据出乎意料的失败或成功来修改计划。
(1) 臭氧化然后还原后处理
(2) 臭氧化后继续氧化处理
(3) 氧化成邻二醇及邻二醇的开裂
(4) 羟基化与二醇断裂相结合
例：设计6－苯基－6－己酮酸(6－苯基－6－氧代 已酸)的合成路线
Brich还原反应在有机合成中的应用 (1) 反应简述
• 芳环上带有卤素、硝基、醛或酮羰基等， 除了特殊要求外不能进行Birch还原。 • 酚因与金属成盐也不能进行Birch还原。 • 烷基苯、芳香羧酸、酰胺、酯、苯胺及其 衍生物、芳醚等可进行Birch还原。 • 供电子基团一般使Birch还原速度减慢，吸 电子基团一般使Birch还原加快。
Claisen—Schmidt反应
Knoevengel反应
Claisen缩合反应
Perkin反应
X＝H或吸电子基，－OH，－OR、－OAc等。 所以，α，β－不饱和羰基化合物的拆开就容易理 解了。
(2) α，β－不饱和羰基化合物的拆开
例1 设计对硝基苯丙烯醛的合成路线
例2 设计合成路线
Michael反应的选择性
2－辛酮与丙烯酸乙酯的反应
2. 1，5－二碳基化合物的拆开法
例1 设计5，5－二甲基－1，3－环已二酮的合成路线
例2 设计合成路线
例3 设计9－甲基－3，5，6，7，8，9－六氢化－3 －萘酮的合成路线
例4 设计合成路线
Mannich反应及其应用
例如： 设计合成路线
先制成Mannich碱的碘化季胺盐
七、α－羟基羰基化合物的拆开
1. α－羰基酸的合成与拆开 (1) α－羰基酸的合成
(2) α－羰基酸的拆开
例1 设计2－羟基－3－异丁基丁二酸的合成路线
例2 设计1，1－二苯基－3，3－二甲基－1，2， 4—丁三醇的合成路线
例3 设计2，4，4－三甲基－6－氧代－2－派哺甲 酸的合成路线
(2) β－羟基羰基化合物的拆开法 从羰基起，将α,β-碳碳键打开，β羟基回到α碳 上，β碳恢复为原来的羰基。
在醇醛型缩合反应中，原料的一分子供给羰 基，另一分子供给活泼的α－H。但能使α－H活化 的基团，除了醛酮的碳基外，其他的强吸电子基， 如：-NO2,-CN,-CO2H,-CO2R，甚至于卤原子、不 饱和键等也有致活作用。因此，这种类型的反应， 内容很丰富，在有机合成中非常重要。例如：
第九章
有机合成设计
一、概述 1. 逆合成法的涵义及其使用
“逆合成法”简而言之就是“以退为进， 化繁为简”的合成路线设计法。
2. 合成路线的类型
骨架与官能团 骨架与官能团的类型都无变化 骨架不变，仅官能团变 骨架变而官能团不变 骨架与官能团均变
3.
原料的选择
容易得到 价格便宜 C－4以下的烷、烯、炔等链状 有机化合物 C－10以下的芳环化合物
相同酯间的Claisen酯缩合反应
若酯的碳上只有一个氢，则缩合反应不能在碱 的作用下进行。例如：
二元或多元酯的Dieckmann环化缩合反应
• Dieckmann分子内酯缩合反应是合成含五员或 六员环及其衍生物的主要方法 • Dieckmann分子内酯缩合反应实际上是在分子 内部进行的Claisen酯缩合反应 • 含有杂原子的二元羧酸酯(含α-活泼氢)也可进 行Dieckmann酯缩合反应 • 二元酸酯的α氢的活性是亚甲基大于次甲基
乙酯的合成路线
对于酮，α－H的活性为： ①α－甲基：可以被甲酸酯以外的所有酯优先酰化。 ②α－亚甲基：甲酸酯优先酰化。此外，还可以被草 酸酯、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯和甲酯等酰化。 ③α－次甲基：很难被各种酯所酰化。