伊潘立酮杂质 -
国产多潘立酮原料及其片剂有关物质现状观察
三ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 已知 杂质 。
［ 关键词 ］ 多潘立酮 ； 有关物质 ； 来 源分 析 ［ 中图分类号 ］ Ｒ ９ １ ７ ［ 文献标识码 ］ Ａ ［ 文章 编号 ］ ２ ０ ９ ５— ３ ５ ９ ３ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２— ０ ０ ７ ９— ０ ３
Ｔｈ ｅ Ｓ ｕｒ ｖ ｅ ｙ ｏ ｆ Ｒｅ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ Ｓｕ ｂｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎ Ｄｏ ｍ ｐｅ ｒ ｉ ｄｏ ｎ ｅ Ｒａ ｗ Ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｓ
伊潘立酮片溶出度一致性评价研究 (1)
===
注入液相色谱仪，记录色谱图，计算伊潘立酮在不 图 N= = peJ溶解度曲线（PT= ℃）= 同 pe 溶液中的溶解度（p） ，结果见表 N。以 pe 为 cigK=N= = pe=polubility=profile=of=fmiq=at=PT=℃= 横坐标，以 äÖp 值为纵坐标，绘制伊潘立酮“peJ 溶解度”曲线，结果见图 N。= OKO= = 溶出度测定方法= 结果表明，伊潘立酮为难溶性药物，几乎不溶 OKOKN= = 溶出介质的选择= = 参照《普通口服固体制剂 于水和 peSKU 磷酸盐缓冲液， 极微溶于 MKN=moäLi 盐 溶出度试验技术指导原则》xPz及伊潘立酮“peJ溶解 酸溶液，微溶于 peQKR 醋酸盐缓冲液。= 度”曲线测定结果，选择 Q 种不同 pe 溶液作为溶 OKNKP= = 不同 pe 溶液中稳定性的测定= = 上述过饱和 出介质： MKN=moäLi 盐酸溶液、 pe=QKR 醋酸盐缓冲液、 溶液，分别经 OQ、QU、TO=h 后取样滤过，取续滤液， pe=SKU 磷酸盐缓冲液、水。= 稀释，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算溶 OKOKO= = 溶出度测定方法= 解度。结果表明，在（PT±MKR）℃条件下，伊潘立 （ N ）高效液相色谱条件 = = 照高效液相色谱法 酮在上述 NO 个 pe 溶液中 TO=h 内，溶解度 opa 依 （ 《中国药典》OMNR 年版四部通则 MRNO）进行测定。 次为 MKQNB、 MKUUB、 MKOUB、 MKOSB、 MKUVB、 MKTUB、 色谱柱为 qhermo= _ap= evmbopfi= CNU（ORM= mm× NKUMB、NKTNB、NKRQB、MKUSB、NKVNB、NKUSB，均 QKS= mm，R= μm） ；流动相为甲醇JMKMN= moäLi 磷酸氢 小于 OKMB，未发生降解，稳定性良好。= 二铵（磷酸调节 pe 至 TKM±MKMR） （TMWPM） ；检测波
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
多潘立酮杂质汇总
中文名称
英文名称
CAS
Domperidone Impurity 1
多潘立酮杂质1
（Domperidone EP
53786-28-0
Impurity A）
规格
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
用途
项目报批 纯度高于98%
结构式
Domperidone Impurity 2
多潘立酮杂质5
（Domperidone EP 1346602-50-3
Impurity E）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
扬信医药代理各品种杂质对照品:舒更葡糖钠杂质，达托霉素杂质，依维莫司杂质，他克莫司杂质，阿奇霉素杂质，克拉维酸钾杂质， 红霉素杂质，克拉霉素杂质，林可霉素杂质，罗红霉素杂质，克林霉素杂质，恩曲他滨杂质，艾地那非杂质，瑞卢戈利杂质，艾氟康唑
多潘立酮杂质2
（Domperidone EP 1346598-11-5
Impurity B）
10mg 25mg 50mg 100mg 更大规格请咨询
项目报批 纯度高于98%
Domperidone Impurity 3
多潘立酮杂质3
（Domperidone EP 118435-03-3
Impurity C）
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张莉 毕业答辩
时间 /min
图3 PVPP用量对溶出度的影响
1.2 1
溶出度
0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 时间/ min 20 30
不同PVPP用量：◆内3%外2% ■内5%外3% ●内8%外5%
d. 确定最优处方：
伊潘立酮：245 mg 羟丙基甲基纤维素（HPMC）：500 mg 微晶纤维素（MCC）：3030 mg 乳糖：3005 mg 交联聚维酮（PVPP）：内加372 mg，外加222 mg 硬脂酸镁（MS）实际浓度 （μg/mL） 测定浓度 （μg/mL） 9.90 9.70 9.95 11.87 11.72 11.73 13.83 13.88 回收率 （%） 100.00 98.28 100.55 100.00 98.71 98.85 99.73 平均回收 率（%） RSD（%）
9.9
伊潘立酮片剂的制备
a. 伊潘立酮片剂处方初拟定为：
伊潘立酮 羟丙基甲基纤维素（HPMC） 交联聚维酮（PVPP） 微晶纤维素（MCC） 乳糖 硬脂酸镁（MS） 主药 粘合剂 崩解剂 填充剂 填充剂 助流剂
b. 实验步骤
压片 溶出度 测定
制粒
含量 测定
拟处方
c. 处方的改进
图1 HPMC用量对溶出度的影响
伊潘立酮片剂的制备
姓名：张莉 专业：药物制剂L071 学号：071626138
目 录
课 题 简 介
实 验 内 容
实 验 结 论
课题研究背景
精神分裂症是一种常见的精神疾病，抗精神 病药物的研究已愈来愈受到重视，其中非典型抗 精神病药物安全性好、不良反应少，作为治疗精 神分裂症的一线药物。
伊潘立酮 (iloperidone) 是一个非典型抗精神 病药物，目前国内尚未上市及相关的质量标准， 对其片剂的处方工艺进行研究对该药的开发与应 用具有很大意义。
气相色谱法测定伊潘立酮起始原料中1,2-二氯乙烷
气相色谱法测定伊潘立酮起始原料中1,2-二氯乙烷黄凤芸;靳朝东;陈晓雨;李银峰【摘要】目的：建立伊潘立酮起始原料中1,2-二氯乙烷残留溶剂的测定方法。
方法：采用顶空进样毛细管气相色谱法。
色谱柱：Agilent DB-624毛细管柱（30m×0.53mm×3.0μm）;程序升温;检测器：电子捕获检测器（ECD）,温度：250℃;恒压：2.5psi;载气为高纯氮气。
结果：1,2-二氯乙烷在0.55-2.00μg/mL浓度范围内线性关系良好（r=0.9999）,平均回收率为101.1%;定量限为2.75ppm;检测限为0.75ppm。
结论：建立的方法操作简便、灵敏度高,结果准确,可有效检测伊潘立酮起始原料中一类溶剂1,2-二氯乙烷的残留量。
【期刊名称】《现代仪器与医疗》【年(卷),期】2016(022)003【总页数】3页(P67-69)【关键词】伊潘立酮起始原料;1,2-二氯乙烷;顶空气相色谱法【作者】黄凤芸;靳朝东;陈晓雨;李银峰【作者单位】[1]天津中医药大学,天津300193;[2]天津药物研究院分析测试中心,天津300193【正文语种】中文【中图分类】O657伊潘立酮（Iloperidone）为口服非典型精神抑制药物，是5-羟色胺、多巴胺D2受体拮抗剂，能够明显减轻精神分裂患者阳性和阴性症状［1-3］且副作用少。
伊潘立酮起始原料在合成过程中使用了卤代烃1，2-二氯乙烷（CH2ClCH2Cl）［4-8］，其属于一类有机溶剂，有剧毒，对人体健康危害较大，因此在制订质量标准时必须考察该起始原料中1，2-二氯乙烷残留问题。
按照2010年版《中国药典》（二部）附录Ⅷ P残留溶剂测定方法［9］和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）［10］制定的相关要求，本文采用顶空气相色谱法对其进行测定，并对测定方法进行了验证，结果表明本文建立方法操作简便、灵敏度高，结果准确，从而为伊潘立酮质量标准制订提供依据。
多潘立酮杂质列表
产品名/结构式
CAS 号
Domperidone
118435-03-3
多潘立酮杂质 A
53786-28-0
多潘立酮杂质 B
1346598-11-5
多ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ立酮杂质 C
118435-03-3
多潘立酮杂质 D
N/A
多潘立酮杂质 E
1346602-50-3
多潘立酮杂质 F
1391053-55-6
多潘立酮杂质
产品名称产品名结构式casdomperidone118435033多潘立酮杂质53786280多潘立酮杂质1346598115多潘立酮杂质118435033多潘立酮杂质1346602503多潘立酮杂质139105355662780896多潘立酮杂质代理中检所epbpusplgctrcdrtlcmcsigmabachemstd等品牌1
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卡格列净二聚体杂质 带CAS号,仅供研发使用
产品名称：卡格列净二聚体杂质2产品编号：C038004CAS NO.：分子式：C36H28F2S2分子量：562.73Synonyms：5,5'-((4,4'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(methylene))bis(2-(4-fluorophenyl)thiophene)库存价格产品名称：卡格列净二聚体杂质1产品编号：C038006CASNO.：分子式：C47H46F2O10S2分子量：872.99Syn ony ms：(2S,3S,4S,5R,6S)-6-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphen yl)-6-(((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-me thylphenyl)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-yl)methoxy)tetrahydro-2H-p yran-2,3,4,5-tetraol伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、帕拉米韦杂质、尼群地平EP杂质、多索茶碱杂质、羧甲司坦杂质、奥洛他定杂质、阿莫西林杂质、辅酶杂质、辛伐他汀杂质、托莫西汀杂质、维生素B1杂质、卡洛芬杂质。
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品牌产品名产品信息结构式
H&D Iloperidone
Impurity
Molecular Formula:
C36H39FN4O5
Molecular Weight:
626.73
H&D
Iloperidone
Metabolite P88 (R-
Isomer)
CAS No.: N/A
Molecular Formula:
C24H29FN2O4
Molecular Weight:
428.51
TLC No.: I-2512
H&D
Iloperidone
Metabolite P88 (S-
Isomer)
CAS No.: N/A
Molecular Formula:
C24H29FN2O4
Molecular Weight:
428.51
H&D Iloperidone
Impurity 1
CAS No.: 207298-39-
3
Molecular Formula:
C12H16O4
Molecular Weight:
224.26
H&D Iloperidone
Impurity 2
CAS No.: 1309041-
89-1
Molecular Formula:
C19H22O6S
Molecular Weight:
378.45
H&D Iloperidone Dimer
Impurity
CAS No.: N/A
Molecular Formula:
C22H26O6
Molecular Weight:
386.45
TLC No.: I-2519
深圳市恒丰万达医药科技有限公司
H&D
Iloperidone
Metabolite P88
Glucuronide
Molecular Formula:
C30H37FN2O10
Molecular Weight:
604.64
H&D Iloperidone-13C-
d3 Metabolite P95
Molecular Formula:
C22H22FN2O513CD3
Molecular Weight:
432.47
H&D
Iloperidone
metabolite P95
CAS No.: 475110-48-
6
Molecular Formula:
C23H25FN2O5
Molecular Weight:
428.46
H&D
Iloperidone
Metabolite P88
CAS No.: 133454-55-
4
Molecular Formula:
C24H29FN2O4
Molecular Weight:
428.51
H&D
Desfluoro
Iloperidone
CAS No.: N/A
Molecular Formula:
C24H28N2O4
Molecular Weight:
408.50
利伐沙班杂质，阿哌沙班杂质，维格列汀杂质，贝尼地平杂质，普拉格雷杂质，依托考昔杂质，伏立康唑杂质，吉非替尼杂质，法舒地尔杂质，阿法替尼杂质，托法替尼杂质，依度沙班杂质，塞来昔布杂质，坦索罗辛杂质，双醋瑞因杂质，多奈哌齐氮氧化物0755-********。