甲磺酸艾日布林
甲磺酸艾日布林注射液
III期
Twelves等报道一项围际多中心平行、对照、III期临床研究(EMBRACE研究)，局部晚期乳腺癌或转移性乳腺 痛患者随机分入甲磺酸艾日布林治疗组和对照组(采用其他单药化疗、内分泌治疗和生物治疗等)，762例患昔按 照2：1随机分为治疗组和对照组，治疗组(n=508)接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m，2-5 rain静脉注射，d 1，d 8，21 d为一周期，对照组(n=254)接受常规治疗，96%接受化疗，4%接受内分泌治疗。研究结果表明，甲磺酸艾 日布林治疗组的总生存期为13．1个月，对照组的总生存期为10．6个月，两组比较有统计学显著性差异(P=0．04)； 甲磺酸艾日布林治疗组的中位无进展生存期为3．7个月，对照组的中位无进展生存期为2．2个月，两组比较无统 计学显著性差异(P=0．14)；两组ORR分别为12%和5%(P=0．002)。本品是第1个用于转移性乳腺癌患者获得总生 存期改善的单药化疗药，基于此项研究结果，本品被美国FDA批准用于治疗至少接受过2种化疗方案(含蒽环类和 紫杉类化疗药物)的转移性乳腺癌患者。另一项人组1102例局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的III期临床研究 正在进行中，该项研究的主要目的是评价甲磺酸艾13布林和卡培他滨(capecitabine)对照治疗对生存质量的改善 以及安全性等。
II期
2009年Vahdat等。报道了一项II期临床研究结果。该项研究为开放性、单臂临床研究，共入组103例既往接受 过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者，具体方案为给予甲磺酸艾日布林1．4 mg·m，2-5 min静脉注射， d 1，d 8，d 15，28 d为一周期。由于d 15出现中性粒细胞减少症而调整方案为d 1，d 8静脉注射，2l d为一 周期。在可评价疗效的87例患者中，部分缓解(partial response，PR)10例(11．5%)，稳定(stable disease， SD)37例(42．5%)，疾病进展(progressive disease，PD)36例(41．4%)。总客观有效率(objective response rate，ORR)为11．5%(95% CI：5.7% -20.1%)，临床获益率(PR +SD超过6个月)为17．2%(95% CI：10．0% - 26． 8%)。中位响应期(median duration of response，MDR)、中位无进展生存期(median progression— free survival，mPFS)和中位总生存期(median overall survival，mOS)分别为171，79和275 d。2010年 Cortes等报道一项II期临床研究结果，该项研究也是开放性、单臂临床研究，共入组299例既往接受过蒽环类、 紫杉类和卡培他滨化疗的局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者，其中 291例患者接受甲磺酸艾日布林1．4 mg·m， 2-5 min静脉注射，d 1，d 8，21 d为一周期。可评价疗效的269例患者中，获PR 25例(9．3%)，SD 125例 (46．5%) ，PD 116例(43．1%)。ORR为9．3%(95%CI：6．1% -13．4%)，临床获益率(PR+SD超过6个月)为17．1%。 MDR为4．1 个月，mPFS为2．6个月，mOS为10．4个月。
甲磺酸艾立布林注射液(海乐卫)中文说明书
甲磺酸艾立布林注射液(海乐卫)中文说明书甲磺酸艾立布林注射液 海乐卫∙Ha1aven®Eribu1inMesi1ateInjectionJiahuangsuanAi1ibu1inZhusheye【成份】本品主要成份为甲磺酸艾立布林。
化学名称：11,15:18,21:24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-峡喃并[3,2-i 映喃并⑵3:5,6]毗喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环二十五烷-5(4H)-酮,2-[(2S)3氨基2羟丙基]二十六氢3甲氧基-26-甲基-20,27-二(亚甲基),(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-,甲磺酸盐 化学结构式：【适应证】本品适用于既往接受过至少两种化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者。
既往的化疗方案应包含一种慈环类和一种紫杉烷类药物。
【规格】2m1:1mg (以甲磺酸盐计) 【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量为14mg∕m2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
肝功能损害患者肝转移导致的肝功能受损:轻度肝功能损害(Chi1d-PUghA)患者中，本品推荐剂量为1.1mg∕m 2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
中度肝功能损害(ChiId-PughB)患者中，本品推荐剂量为0∙7mg∕m2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
尚未对重度肝功能损害(Chi1d-PughO 进行研窕，但是如果这些患者使用艾立布林，估计使用剂量需要更为明显的降低。
肝硬化导致的肝功能受损•.尚未对这组患者进行研究。
上述剂量可以用于轻度和中度肝功能损害患者，但建议对其进行密切监测，因为可能需要重新调整剂量。
肾脏损害患者中度或重度肾脏损害（肌肝清除率（C1Cr ）15-49m1∕min ）患者中，本品推荐剂量为11mg"?,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。
甲磺酸艾日布林的合成工艺
甲磺酸艾日布林的合成工艺一、引言甲磺酸艾日布林（Eribulin mesylate）是一种微管蛋白抑制剂，被广泛应用于治疗多种实体肿瘤。
其合成工艺涉及复杂的化学反应和严格的过程控制，以确保产品的质量和安全性。
本篇文档将详细介绍甲磺酸艾日布林的合成工艺，包括合成路线设计、原料与试剂、反应条件优化、分离与纯化、产物结构确证、工艺参数控制以及安全性评估等方面的内容。
二、合成路线设计甲磺酸艾日布林的合成路线主要包括以下几个步骤：起始原料的选择、关键中间体的合成、最终产物的合成和甲磺酸酯的引入。
在合成过程中，需要考虑到反应条件、产物的纯度和收率以及工艺的可操作性。
通过合理的合成路线设计，可以实现甲磺酸艾日布林的高效制备。
三、原料与试剂在合成甲磺酸艾日布林的过程中，需要用到一系列的原料和试剂，如起始原料、催化剂、溶剂等。
这些原料和试剂的质量和纯度对最终产品的质量和安全性有着重要影响。
因此，选择可靠的供应商和进行必要的质检是必要的措施。
此外，还需要注意原料和试剂的储存和运输，以确保其质量和安全。
四、反应条件优化反应条件对甲磺酸艾日布林的合成效率和产品质量有着重要影响。
为了获得最佳的合成效果，需要对反应条件进行优化。
这包括反应温度、压力、溶剂比例、催化剂种类和浓度等参数的调整。
通过实验和数据分析，确定最佳的反应条件可以提高产物的纯度和收率，同时降低副产物的生成。
五、分离与纯化在完成化学反应后，通常会得到一定纯度的产物。
为了获得更高纯度的甲磺酸艾日布林，需要进行分离与纯化。
这通常包括萃取、蒸馏、重结晶等物理方法，以及柱层析、薄层色谱等化学方法。
根据产物的性质和要求，选择合适的分离与纯化方法，可以有效去除杂质并提高产物的纯度。
六、产物结构确证为了确保甲磺酸艾日布林的结构和纯度，需要对产物进行结构确证。
这可以通过核磁共振（NMR）、红外光谱（IR）、质谱（MS）等分析方法完成。
通过对产物进行结构确证，可以进一步确认合成工艺的有效性和可靠性。
一种新型海洋抗癌药物__Halaven介绍
四、临床研究
步骤
1.临床前 研究
2. Ⅰ期 临床
3. Ⅱ期 临床
4. Ⅲ期 临床
4.1 临床前研究
给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其α和β相半衰期短(分别为0.03和0.36 h) ,γ相半衰期长( 1.14 h) 。该药的稳态分布 容积为109.7 L /m2 。给犬单剂量静脉滴注 eribulin,其体内药物的 AUC 和 Cmax以与 剂量成比例的方式增加。
Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-4789
1986年，从这种海绵中又分离得到其它 7 种 halichondrin 族化合物
Halicondrin B 对接种 B16 黑色素瘤细胞及 P388 白血病 的小鼠，能延长寿命分别为 244%和236% 。
【适应证和用途】
HALAVEN 是一种微管抑制剂， 适用于转移乳癌患者的治疗，应已包 括一种蒽环类和一种紫杉烷类或 者辅助或转移情况 。
【剂量和给药方法 】
（1）给予1.4 mg/m2 静脉历时2至5分钟在21天疗程的第1天 和第8 天(2.1)。 （2）在有肝受损和中度肾受损患者中减低剂量(2.1)。 （3）不要与其它药物混合或与含葡萄糖溶液给药(2.3) 。
Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海绵
1993年，化合物 halichondrin B 在美国 国家癌症研究所（NCI） 进行了体外抗肿瘤活性 测试
2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征
第十六届世界制药原料中国展-原料药
第十六届世界制药原料中国展-原料药备注：以上为部分展商提供的部分产品，更多展商及产品信息，敬请登录查看。
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海洋天然产物化学_浙江大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年
海洋天然产物化学_浙江大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.提取热不稳定天然化合物的方法宜选择（）。
答案:溶剂浸泡法2.以下属于天然产物溶剂提取法中的惰性溶剂的是（）。
答案:丙酮3.酸碱或两性有机物质，可以通过加入酸或碱调节pH值改变分子存在状态，从而改变溶解度以实现分离，以下哪类物质不适用于这种方法？答案:多糖4.生物合成前体物中最简单的结构单元是（）。
答案:C15.以下哪一项不属于1型PKs中“最小PKs模块”的结构域？答案:KR6.以下哪种化合物不是生物合成研究中的同位素标记前体饲喂实验中常用前体？答案:蛋白质7.对海洋生物进行划分，蓝藻属于（）。
答案:海洋细菌类8.下列哪种方法不能快速检测和识别生物碱？答案:红外光谱中存在活泼氢的特征吸收9.下列哪种物质不是萜类化合物生物合成的中间体？答案:异戊二烯10.缩酚酸肽的结构特征不包括下列哪种？答案:酯羰基11.下列哪种毒素不属于聚醚类化合物？答案:河豚毒素12.下列哪种方法不能用于鉴定天然产物的绝对构型？答案:二维核磁共振法13.海洋化学生态学与海洋天然产物化学的关系不包括（）。
答案:所有的海洋生态学现象都与海洋天然产物有关。
14.对于海洋天然产物的生物来源，今后研究的最主要发展趋势是？答案:基因15.核糖体合成及翻译后修饰肽类和非核糖体肽类的区别不包括下列哪项？答案:分子量大小16.某化合物的红外光谱显示其在47500px-1有强吸收峰，表明该化合物含有（）。
答案:羰基17.关于该化合物的描述，下列错误的是？【图片】答案:该化合物1H NMR谱显示有3个甲基信号，这三个甲基信号重叠，无法区分和归属。
18.下面哪个结构属于甾体类化合物？答案:19.生物碱均具有不同程度的碱性，其碱性的强弱和含氮基团的种类相关，含氮基团按照碱性由强到弱的排序为？答案:胍基>季胺碱>脂肪胺基>芳杂环>酰胺键20.列关于星孢菌素的描述，错误的是？【图片】答案:其苷键相比于碳苷不容易被酸水解。
化药合成界的珠穆朗玛峰：艾日布林，国内零申报
化药合成界的珠穆朗玛峰：艾日布林，国内零申报谁是当今世界上有机合成的“最强大牛”？毫无疑问，是大自然。
谁又是当今化药合成界的珠穆朗玛峰？艾日布林，当之无愧！艾日布林分子结构有19个手性中心，其商业合成路线长达62步！本项目，我们公司研究了多年，现在工艺路线已通，欢迎药企联合开发。
2019年7月17日，日本卫材株式会社在其官网宣布，中国国家药品监督管理局已批准卫材原研抗癌药甲磺酸艾立布林（海乐卫®）上市，用于治疗既往接受过至少两种化疗方案（包括蒽环类和紫杉类）治疗的局部复发或转移性乳腺癌患者。
该批准基于304研究的结果，一项多中心、开放性、随机、平行对照的III期临床研究，旨在评价艾立布林和长春瑞滨对530例局部复发或转移性乳腺癌女性患者的疗效及安全性，此类患者既往已接受包括蒽环类和紫杉类在内的化疗方案。
在这项研究中，根据独立影像学审查（HR: 0.80; 95% CI: 0.65-0.98; p<0.036）显示，与长春瑞滨对照治疗组相比，艾立布林治疗组的主要终点，即无进展生存期（PFS）实现了统计学显著的延长。
卫材将肿瘤领域定位为一个关键的治疗领域，旨在发现具有治愈癌症潜力的革命性新药物。
自2018年11月以来，乐卫玛®在中国获批用于治疗未接受过全身治疗且患有不可切除肝细胞癌的患者。
继艾立布林获批后，卫材将致力于付出更大努力以满足癌症患者及其家人以及医疗保健提供者的多样化需求，提高其福祉。
在我们这些化学家看来，大自然真的是很神奇。
海洋的馈赠1986 年，日本科学家Hirata和Uemura从海绵Halichondria okadai中分离出了一种只包含C、H、O原子的聚醚大环内脂类化合物。
他们把这种结构极其复杂的天然产物命名为软海绵素B （Halichondrin B）。
美国国家癌症研究所基于60个癌细胞系对软海绵素B的活性进行了系统评价，发现软海绵素B具有极强的体外抗肿瘤活性。
2011版NCCN乳腺癌指南更新解读
2011版NCCN乳腺癌指南更新解读来自于医师报第四届NCCN亚洲学术会议暨2011NCCN指南中国版修订会于4月9~10日在上海举行，中国版指南专家组成员及肿瘤界权威专家们与NCCN专家组深入讨论，对2011版中国版NCCN指南进行了修订更新。
新版指南有哪些更新点、亮点值得关注，本报特邀权威执笔专家撰文，以飨读者。
2011年中国版乳癌临床实践指南（cNCCN指南）修订会议日前在上海召开，经过充分讨论，制订了新版指南。
本文结合重点更新内容，对新版指南的更新要点进行解读和讨论。
更新1 地诺单抗用于预防骨相关事件地诺单抗（Denosumab）是靶向核因子κB受体活化因子（RANK）配体的完全人源化单克隆抗体。
Stopeck 等发表于2010年《美国临床肿瘤学杂志（JCO）》上的一项随机分组临床试验比较了地诺单抗和唑来膦酸在延缓或预防乳腺癌骨转移患者骨相关事件（SREs）方面的效果。
研究入组患者被随机给予地诺单抗120 mg 皮下注射和安慰剂静脉滴注治疗（1026例）或唑来膦酸4 mg静脉滴注（根据肌酐清除率调整剂量）和安慰剂皮下注射治疗（1020例），每4周1次。
主要研究终点为至首次SRE（定义为病理性骨折、骨放疗或骨手术、或脊髓压迫）时间。
结果显示，地诺单抗组至首次SRE时间以及至首次和后续（多次）SRE时间均显著优于唑来膦酸组。
地诺单抗组骨转换标志物下降更明显。
两组总生存期（OS）、疾病进展时间、不良事件（AEs）发生率和严重AEs发生率相似（表1）。
唑来膦酸组肾毒性相关AEs和急性期反应发生率较高；地诺单抗组低钙血症发生率较高，下颌骨坏死发生率较低（地诺单抗组2.0% vs. 唑来膦酸组1.4%，P=0.39）。
对于乳腺癌骨转移患者，地诺单抗在延迟或预防SREs方面优于唑来膦酸，且耐受性良好。
由于皮下注射方便，而且治疗期间无需监测肾功能，地诺单抗为骨转移患者提供了新的治疗选择。
根据以上研究结果，新版指南建议对乳腺癌骨转移患者使用地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸预防SRE。
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FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌FDA批准甲磺酸艾日布林用于转移性乳腺癌，用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。
药品监管部门提示：如发现本网站有任何直接或变相销售处方药行为，请保留证据，拨打12331举报，举报查实给予奖励。
11月15日，美国食品药品管理局（FDA）批准Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治疗至少已接受过两次晚期疾病化疗的转移性乳腺癌患者。
目前，FDA批准的用于治疗晚期难治性乳腺癌的药物包括：Xeloda（卡培他滨），用于治疗对紫杉醇和含蒽环类药物的化疗方法具有耐药的乳腺癌；Ixempra(依沙匹隆)，用于治疗使用蒽环类药物、紫杉醇和卡培他滨治疗无效的晚期乳腺癌；联用依沙匹隆和卡培他滨，治疗使用基于蒽环类药物和紫杉醇的化疗无效的晚期乳腺癌患者。
甲磺酸艾日布林是一种从海洋生物海绵Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB的衍生物，是一种具有化学活性的物质。
其作用机理可能是通过直接与微管蛋白结合抑制有丝分裂，通过抑制微管生长，抑制癌细胞生长而发挥治疗作用。
在接受甲磺酸艾日布林治疗之前，患者应首先接受蒽环类以及针对早期或晚期乳腺癌的基于紫杉烷的化学疗法。
一项有762名已发生转移的乳腺癌患者参加的临床试验，证明了甲磺酸艾日布林的安全性和有效性。
这些患者均已接受过至少两次针对晚期乳腺癌的化疗。
该研究将入选患者随机分为两组，一组接受甲磺酸艾日布林治疗，另一组接受另外一种单一成分的药物治疗。
该研究的设计目的是测量患者自开始治疗至死亡的时间长度（总生存时间）。
接受甲磺酸艾日布林治疗的患者总生存时间中位值为13.1个月，接受另一种单药治疗的患者总存活时间中位值为10.6个月。
FDA药品审评与研究中心肿瘤药物办公室主任、医学博士RichardPazdur 说：“已经接受其他疗法的晚期乳腺癌患者很少有可供选择的其他治疗措施。
甲磺酸艾日布林显示出了明显的延长生存时间的效果，对于患乳腺癌者是一种十分重要的治疗新选择。
”乳腺癌患者使用甲磺酸艾日布林的常见不良反应包括白细胞减少（嗜中性白细胞减少症）、贫血、白细胞减少（白细胞减少症）、脱发（秃头症）、疲劳、虚弱（无力）、神经损失（外周神经病变）和便秘。
甲磺酸艾日布林由美国Eisai公司上市销售。
基本信息英文名Eribulin mesylate别名Halaven产品名称甲磺酸艾日布林分子结构分子式C40H59NO11.CH4O3S分子量826.00CAS 登录号441045-17-6Eisai的抗癌药物Halaven（eribulin甲磺酸酯），就需要62个步去合成。
一、概述1.1 乳腺癌--- 现代女性的“头号杀手”据世界卫生组织估计全球每年有约1,200,000妇女被确诊罹患乳腺癌700,000 妇女因乳腺癌死亡乳腺癌---现代女性的“头号杀手”美国女性相关肿瘤疾病统计数据估计致癌几率分布皮肤癌口腔癌3%估计致死几率分布1% 皮肤癌1% 口腔癌18% 乳腺癌23% 肺癌5% 胰腺癌11% 结直肠癌2%乳腺癌32%肺癌13% 胰腺癌2% 结直肠癌13% 卵巢癌子宫癌泌尿系统肿瘤白血病和淋巴癌其他总计4% 8% 4% 6% 13% 100%5% 卵巢癌4% 子宫癌3% 泌尿系统肿瘤8% 白血病和淋巴癌21% 其他100% 总计1.2 乳腺癌的主要治疗途径手术切除肿瘤或姑息，减瘤荷乳腺癌放疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞药物治疗化疗杀灭迅速生长的肿瘤细胞1.3 halaven 简介英文名：Eribullinλ商品名：halaven λMesylate曾用名：E7389/ER-086526结λ中文名：甲磺酸艾日布林构：软海绵素B (halichondrin B)经结构优化后得到的一个大环酮类似物已上市国家：2010年11月15日在美国批准上市，随后在新加坡、欧盟、瑞士、日本等国家陆续上市二、Halichondrin 族化合物2.1 Halichondrin 族化合物的发现1985年Uemura首次报道了日本太平洋沿岸的大田软海绵中具有强烈抗肿瘤活性的化合物norhalichordrin A。
Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc, 107: 4796-47891986年,从这种海绵中又分离得到其它7 种halichondrin 族化合物Halicondrin B 对接种B16 黑色素瘤细胞及P388 白血病的小鼠，能延长寿命分别为244%和236% 。
Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710.Raspalia agminata 1987年新西兰黑海绵Lissodendoryx sp. 1987年新西兰亮黄色海绵Axinella sp. 1991年西太平洋海绵1993年，化合物halichondrin B 在美国国家癌症研究所（NCI）进行了体外抗肿瘤活性测试Phakellia careri 1993年东印度洋海绵Axinella cf. carteri Denty 1993年西印度洋海绵2.2 Halichondrin 族化合物的结构特征包括一个2,6,9-三氧杂三环包括一个二十二元内酯环包括两个环外双键包括多个吡喃环和呋喃环三、Halichondrin B 药源解决方案3.1 从自然资源中获得新西兰的南岛东岸半岛水深80-100 m 处发现该种海绵Lissodendoryx sp. 1993年展开系统的海洋环境调查，确定了该种海绵仅分布于不足5平方千米的海域范围内，要获得足够的化合物进行临床研究至少需要15吨海绵。
结果：造成自然资源的过度开发，使生态失去平衡，不可行。
3.2 海水养殖新西兰海洋与大气国家研究所一直在进行海绵的养殖试验，并取得了一定得成功。
优点：小规模的养殖非常成功，化合物总含量约为野生的30%60%。
缺点：由于人工养殖对温度等条件要求苛刻，不易实现大规模的发展。
结果：海绵养殖是获得药用生物资源的可行性之一，但如何扩展到商业规模仍在探索之中。
3.3 细胞组织培养海绵组织细胞培养是λHalichondrin 来源的考虑之一。
但有人指出所谓的长期培养λ海绵细胞可能是赝品，实际的生产者可能是其共附生微生物。
结果：构建长期连续的海绵细胞体系仍处于探索阶段。
3.4 基因的克隆与表达以基因组学为代表的基因工程技术，在海洋药用生物功能基因的开发利用中发挥了重要的作用。
特点：该技术仍处于发展的初级阶段，目前通过基因工程技术克隆表达的产物几乎都为初级代谢产物。
结果：克隆技术目前仍处于探索之中，但是随着基因工程技术的进一步发展，通过基因重组技术表达次级代谢产物是可行的。
3.5 化学合成进行全合成获得大量的halichondrin 族化合物是一条可选择的途径，但这不是一项简单的工作。
研究小组首次报道了化合物halichondrinB 的全合成，但却要经过100多步反应。
1992年，Kishi结果：利用全合成途径提供化合物halichondrin B 用于商业用途是不可能的。
构效关系研究表 明化合物的右半边分子其主要作用。
关键步骤通常是以ER-076349 为原料经过甲磺化再氨解得到Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164四、临床研究步骤2. Ⅰ期临床3. Ⅱ期临床1.临床前研究4. Ⅲ期临床4.1 临床前研究给大鼠单剂量静脉注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其α和β相半衰期短(分别为0.03和0.36 h) ,γ相半衰期长( 1.14 h) 。
该药的稳态分布容积为109.7 L /m2 。
给犬单剂量静脉滴注eribulin,其体内药物的AUC 和Cmax以与剂量成比例的方式增加。
4.2Ⅰ期临床研究针对接受过化疗的晚期实体瘤( 如大肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、肺癌等) 患者共进行了 3 项I 期临床研究AGroupBGroupCGroupSynold.报道40例患者，给药方法为d 1, 8, 15 静脉滴注，28 d 为一个化疗周期，确定最大耐受剂为1.4 mg· - 2 mTan 等报道21 例患者，给药方法Click to edit your text 为每21 d 静脉输注1 h，确定的MTD 为2. 0 mg· - 2 mGoel 等报道32 例患者，给药方法为d 1,Click to edit your text 8, 15 静脉滴注1 h，28 d 为一个化疗周期，确定的MTD 为1.4mg· - 2 m最常见的不良反应为疲劳、恶心和周围神经病变等。
4. 3 Ⅱ期临床研究2009 年Vahdat 等报道了一项II 期临床研究结果研究对象103 例既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的转移性乳腺癌患者研究方法给予1. 4 mg· -2，2-5 min 静脉注射，d m 1, 8, 15，28 d 为一周期研究结果总客观有效率为11. 5%，临床获益率( PR + SD 超过6 个月) 为17. 2%4. 4 Ⅲ期临床研究Twelves 等报道了一项国际多中心、平行、对照、III 期临床研究对象选取了762 例局部复发或者转移性乳腺癌患者，且曾接受2~5 种既往化疗方案包括蒽环类抗生素及紫杉醇在内的化疗药物治疗接受甲磺酸艾日布林 1. 4 mg· -2，2-5 min m 静脉注射，d 1，d 8，21 d 为一周期方法结果患者平均存活月数明显提高，患者的终止总生存率从10.65 个月提高至13.12 个月五、作用机理5.1 恶性肿瘤的形成DNA损伤：化学物电离辐射病毒等正常细胞遗传性DNA突变见于：DNA 修复有关基因细胞生长或凋亡基因DNA损伤体细胞基因突变活化促进生长的癌基因灭活肿瘤抑制基因活化调节凋亡的基因表达异常的癌蛋白失去抑制生长产物凋亡失去控制恶性肿瘤形成5.2 抗肿瘤药物分类一、干扰核酸生物合成的药物• • • • • （一）二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) （二）胸苷酸合成酶抑制药5-氟尿嘧啶（三）嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷二、直接影响DNA结构和功能的药物• • • • （一）烷化剂氮介、环磷酰胺、噻替哌、白消安(二)破坏DNA的铂类配合物卡铂、顺铂（三）破坏DNA的抗生素丝裂霉素C 放线菌素D（更生霉素）、博来霉素（平阳霉素、争光霉素）（四）拓扑异构酶抑制剂喜树碱类三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物• 放线菌素D（更生霉素）、多柔比星，又称阿霉素四、干扰蛋白合成与功能的药物• 1．微管蛋白抑制药长春碱类• 2．干扰核蛋白体功能的药物三尖杉生物碱类• 3．影响氨基酸转运的药物L-门冬酰胺酶五、影响激素平衡的药物六、其他• 生物反应调节剂白介素、干扰素• 分子靶向药物单克隆抗体5.2 Halaven 的抗癌机制动物细胞的正常有丝分裂过程其与微管蛋白水溶性的一端相结合，减少了游离可溶性微管蛋白的数量，打破了微管与可溶性微管蛋白之间聚合和解聚的动态平衡，使得平衡向微管蛋白方移动，有微管蛋白从微管上解聚下来。