B细胞发育

B细胞发育 细胞发育
(B lymphocyte development)
依赖于骨髓或法氏囊 发育的淋巴细胞， 发育的淋巴细胞，负责体 液免疫和抗原递呈功能， 液免疫和抗原递呈功能， 参与抗细胞外感染微生物、 参与抗细胞外感染微生物、 速发型变态反应、 速发型变态反应、溶细胞 型变态反应、 型变态反应、免疫复合物 型变态反应。 型变态反应。
初次应答： 初次应答：在胸腺依赖区 Ag
B细胞活化、增殖、分化 细胞活化、增殖、 细胞活化
浆细胞 IgM （亲和力低；量少） 亲和力低；量少）
再次应答： 再次应答：在胸腺非依赖区
IgG为主（亲和力高；量多） 为主（亲和力高；量多） 为主 离开生发中心 进入再循环
少部分进入初级淋巴 滤泡，并大量增殖。 滤泡，并大量增殖。
D、转录因子B细胞特异性活化蛋白（BSAP） 、转录因子 细胞特异性活化蛋白 细胞特异性活化蛋白（ ）
由Pax5基因编码，参与CD19的转录调控。 Pax5 CD19
E、Oct-2及NF-κB等 、 及 等
调控序列 启动子
VH
DH JH
内含子
增强子
C区 区
Oct-2 细胞特异表达） （在B细胞特异表达） 细胞特异表达 NF-κB参与轻链的转录 参与轻链的转录
重链 VH DH JH C 编码DH JH C 编码 C
替代BCR 替代
VL 轻链（胚系） 轻链（胚系） λ5基因 基因 Vpro-B基因 基因
JH
编码λ 蛋白 编码λ 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 蛋白 编码
细胞（ 前B细胞（pre-B） 细胞 ）
早期前细胞
重链
VH DH JH C JH
编码完整链 编码完整 链
3、记忆性/效应 、记忆性 效应 性 B细胞阶段 细胞阶段
FDCs/Th
高亲和力
大部分凋亡
次级母细胞，形成顶亮区（发生类别转换） 次级母细胞，形成顶亮区（发生类别转换） 记忆性B细胞 长命浆细胞 记忆性 细胞/长命浆细胞，进入外周血 细胞 长命浆细胞，
体细胞超突变
即重排后的V/D和V/D/J外显子发生高频率的点突变， 和 外显子发生高频率的点突变， 即重排后的 外显子发生高频率的点突变 常伴有亲和力成熟。 常伴有亲和力成熟。 特点： 特点： 1、只有在次级淋巴结；抗原刺激下；有T细胞辅助 、只有在次级淋巴结；抗原刺激下； 细胞辅助 2、突变频率很高 、 3、只发生在V区及其 ’和3’的旁侧区，不发生在 区 、只发生在 区及其 区及其5’ ’的旁侧区，不发生在C区 4、主要为点突变 、 5、与类别转化无关 、
B细胞的分化发育 细胞的分化发育 B细胞亚群 细胞亚群 B细胞膜表面分子 细胞膜表面分子 B细胞检测方法 细胞检测方法
B细胞的发育过程 细胞的发育过程
抗原非依赖阶段： 抗原非依赖阶段：在胚肝或骨髓
成熟B细胞 成熟 细胞
未成熟细胞
前B细胞 细胞
原B细胞 细胞
淋巴干细胞
抗原依赖阶段： 抗原依赖阶段：外周淋巴器官
活化B细胞 活化 细胞 浆细胞 迁移 初级淋巴滤泡，转化为B淋巴母细胞 初级淋巴滤泡，转化为 淋巴母细胞 克隆增殖 中央母细胞，形成暗区（体细胞高突变及抗原受体编辑） 体细胞高突变及抗原受体编辑） 中央母细胞，
2、中央细胞阶段 、
增殖 中央细胞，形成基底亮区（抗原选择） 中央细胞，形成基底亮区（抗原选择）
VL 轻链（胚系） 轻链（胚系） λ5基因 基因 Vpro-B基因 基因
C
前受体
编码λ 蛋白 编码λ 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 蛋白 编码
晚期前B细胞 晚期前 细胞
重链 VH DH JH C VL
编码完整链 编码完整 链
轻链（重排） 轻链（重排） λ5基因 基因
JH C
前受体
编码λ 蛋白 编码λ 5蛋白 编码Vpro-B蛋白 蛋白 编码
成熟B细胞 成熟 细胞
重链出 现类别 转换
VH DH JH C
编码完整/δ链 链 编码完整
轻链
VL
JH
C
编码完整轻链
sIgM/sIgD
调控Ig基因重排及转录的一些胞内蛋白 调控 基因重排及转录的一些胞内蛋白
参与调控Ig基因重排的胞内蛋白也与 细胞分化阶段相 参与调控 基因重排的胞内蛋白也与B细胞分化阶段相 基因重排的胞内蛋白也与 一致的顺序改变。包括： 一致的顺序改变。包括： A、重组活化基因1/2 、重组活化基因 （recombination activation gene 1 and 2,RAG1/2） ） B、末端脱氧核苷酸转移酶 、 （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） ） C、E2A及Id基因 、 及 基因 D、转录因子B细胞特异性活化蛋白（BSAP） 、转录因子 细胞特异性活化蛋白 细胞特异性活化蛋白（ ） E、Oct-2及NF-κB等 、 及 等
体细胞突变、 体细胞突变、 抗原受体编辑、 抗原受体编辑、
记忆性B细胞 记忆性 细胞 寿命较同型转换、 同型转换、 同型转换
生发中心 Ag
B细胞活化和生发中心的形成 细胞活化和生发中心的形成
初次应答（胸腺依赖区） 初次应答（胸腺依赖区）
分三个阶段
1、中央母细胞阶段 、
B、细胞因子 、 IL-11和SCF是造血干细胞向未定向祖 和 是造血干细胞向未定向祖 B细胞分化所必需的细胞因子。 细胞分化所必需的细胞因子。 细胞分化所必需的细胞因子 IL-7是祖 细胞（pro B)和前 细胞 是祖B细胞（ 和前B细胞 是祖 细胞 和前 的生长因子。 （pre B)的生长因子。 的生长因子 Kee发现，IL-11+IL-7+SCF三种细 发现， 三种细 发现 胞因子在无基质细胞的条件下， 胞因子在无基质细胞的条件下，即可 诱导干细胞分化为浆细胞。 诱导干细胞分化为浆细胞。
细胞（ 祖B细胞（pro B） 细胞 ）
早祖B细胞阶段：首先发生 重链 重链D 的重排． 早祖 细胞阶段：首先发生Ig重链 HJH的重排． 细胞阶段 晚祖B细胞阶段：开始编码无 片段基因产物的 片段基因产物的链 晚祖 细胞阶段：开始编码无V片段基因产物的 链。轻链 细胞阶段 仍处于胚系（ 状态.， 仍处于胚系（germ line)状态 ，但出现替代轻链。 状态 但出现替代轻链。
抗原
成熟B细胞 成熟 细胞
活化B细胞 活化 细胞
记忆B细胞 记忆 细胞
+ sIgGsIgA+
sIgM+ sIgD+
sIgM+ sIgD+
浆细胞 胞浆Ig 胞浆
抗原非依赖阶段
B细胞在骨髓 细胞在骨髓 微环境中的发育也 同样经历阳性选择 同样经历阳性选择 和阴性选择，通过 和阴性选择， 这两次选择大约 75%的B细胞经 的 细胞经 历凋亡过程。 历凋亡过程。只有 少量经历功能性免 疫球蛋白基因重排 的B细胞进入外周 细胞进入外周 淋巴器官。 淋巴器官。
1、B细胞对不同抗原的抗体应答 、 细胞对不同抗原的抗体应答 A、B细胞对 、 细胞对 细胞对TI- Ag的应答在外周淋巴细胞的胸腺依赖区， 的应答在外周淋巴细胞的胸腺依赖区， 的应答在外周淋巴细胞的胸腺依赖区 产生IgM。 。 产生 Ag
B细胞活化 细胞活化
副皮质区
IL-5 IgM
B、B细胞对 、 细胞对 细胞对TD-Ag的应答 的应答
二、B细胞在外周淋巴器官中的分化发 细胞在外周淋巴器官中的分化发 育过程 B 细胞在骨髓成熟后，迁移至各个外 细胞在骨髓成熟后， 周淋巴器官，构成外周B细胞库 细胞库。 周淋巴器官，构成外周 细胞库。这些大 多是未接触过抗原的“处女”细胞。 多是未接触过抗原的“处女”细胞。当接 受抗原后可发生活化、增殖， 受抗原后可发生活化、增殖，大部分分化 为浆细胞，小部分停止分化为记忆性B细 为浆细胞，小部分停止分化为记忆性 细 胞。 接受抗原刺激后的活化B细胞， 接受抗原刺激后的活化 细胞，大量 细胞 增殖，并经历体细胞突变、 增殖，并经历体细胞突变、亲和力成熟和 Ig同型转换等过程。 同型转换等过程 同型转换等过程。
前受体对B细胞分化早期起着十分重要作用，它介导的信号可导致： 前受体对 细胞分化早期起着十分重要作用，它介导的信号可导致： 细胞分化早期起着十分重要作用 A、 细胞大量增殖；B、 RAG-1/RAG-2的表达短暂下调；C 、上述 、 细胞大量增殖； 、 的表达短暂下调； 的表达短暂下调 重排终止。 重排终止。 此阶段若重链与轻链的基因重排发生错位时，这些细胞将发生凋亡。 此阶段若重链与轻链的基因重排发生错位时，这些细胞将发生凋亡。
Ig类别转换（class switch）： 类别转换（ 类别转换 ）：
抗原激活B细胞后，膜上及分泌的 类别会由 类别会由IgM转成 抗原激活 细胞后，膜上及分泌的Ig类别会由 细胞后 转成 IgG、A、E其它类别，但V区不变； 其它类别， 区不变； 、 、 其它类别 区不变 影响因素： 影响因素： 抗原性质：可溶性蛋白： 抗原性质：可溶性蛋白：IgG 多糖类抗原： 多糖类抗原：IgM 蠕虫： 蠕虫：IgE CD40-CD40L：激活NFκB， CD40-CD40L：激活NFκB，诱导类别转换 κ 抗原免疫途径：口服： 抗原免疫途径：口服：IgA；皮内、皮下：IgG ；皮内、皮下： 细胞因子调控
B、末端脱氧核苷酸转移酶 、 （terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT） ） TdT
Dt/A/C/GT P Dt/A/C/GT P
随机核苷酸加减
AGCTAG CTAG
连接酶
AGCTAG CTAG
C、 E2A及Id基因 、 及 基因
E2A 是编码bHLH家族转录因子蛋白，可 识别多种B细胞样特异基因中E-box，参与 参与 Ig基因重排。Id基因编码产物可与E2A 形 基因重排。 基因重排 成异源二聚体，抑制E2A的活性。