淋巴细胞抗原识别受体的编码及多样性的产生
医学免疫学（精选五篇）
医学免疫学（精选五篇）第一篇：医学免疫学医学免疫学（Medical Immunology）教学目的与要求课程性质：临床医学、预防医学、法医和基础医学等专业基础必修课基本内容：《医学免疫学》为临床医学、预防医学、法医和基础医学等专业基础必修课，主要包括以下几方面的内容：医学免疫学概论、抗原、免疫球蛋白、补体系统、细胞因子、白细胞分化抗原和粘附分子、MHC及其编码分子、固有免疫应答的组成细胞及其功能、抗原提呈细胞及其抗原提呈、T细胞及其T细胞介导免疫、B细胞及其B 细胞介导免疫、特异性免疫应答的特点及其机制、免疫调节、超敏反应、自身免疫与自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病、移植免疫和肿瘤免疫的理论基础、免疫学基本实验技术。
医学免疫学为临床医学、预防医学、法医和基础医学等专业学生进一步学习其他专业课程奠定了理论基础，使学生更好地了解机体免疫系统的组成与功能，了解免疫系统在病理状态下组成与功能的改变及其在发病机制中的作用，更好地将免疫学的基础理论和实验技术应用到该专业其他各学科。
基本要求：从理论上掌握机体免疫系统的组成及各组成部分的免疫学功能、免疫系统应答机制及其相互调节；了解病理状态下免疫系统异常应答机制。
教学方式：大课讲授基本理论，实验课介绍免疫学基本实验技术的原理与应用，课程考核为期末闭卷考试结合实验课实验报告进行综合评价。
教材：一、教学用书：陈慰峰主编：《医学免疫学》人民卫生出版社，第四版二、实验教学用书：刘瑞梓编写：《免疫学基本实验技术》三、参考教材：1.龚非力主编：《医学免疫学》，科学出版社，2003年1月th2.Roitt, Brostoff, Male: 《Immunology》，人民卫生出版社，6 edition.3.Cellular and Molecular Immunology，Abbas, 2004, 5th 4.Immunobiology，Janeway，2004，6th Ed教学内容、要求和课时安排：（第1周）第一篇概论免疫学简介（2学时）教学内容：1.免疫、免疫学及免疫功能2.固有免疫和适应性免疫的意义、特征及其相互关系；3.免疫系统的组成与功能4.免疫学发展简史及其在医学中的地位。
(人卫5版医学免疫学)第九章 B淋巴细胞
精选ppt
1
第一节 B细胞的分化发育
精选ppt
2
（一）BCR的基因结构及其重排
编码BCR的基因在胚系阶段以分隔的、数量众 多的基因片段的形式存在，在B细胞的分化发 育过程中，这些基因片段发生重排和组合，从 而产生数量巨大、能识别特异性抗原的BCR。
精选ppt
3
BCR的胚系基因结构
• CD22：抑制性受体，负调节B细胞共受体。 • CD32（FcγRⅡ）：FcγRⅡB亚型负反馈调
节B细胞活化及抗体的分泌。
精选ppt
34
第三节 B淋巴细胞的亚群
精选ppt
35
CD5+B-1细胞
• 少数；
• 主要定居于腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层中；
• 无需Th细胞的辅助，主要产生低亲和力的IgM， 能与多种不同的抗原表位结合，表现为多反应性；
40
25
精选ppt
5
(40)
(25)
(4)
精选ppt
6
BCR的基因重排及其机制
➢BCR胚系基因中被分隔开的基因片段通过基 因重排，形成VDJ（重链）或VJ（轻链） 连接后，再与C基因片段连接，进一步加工、 组装成有功能的BCR。
➢Ig首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。
➢IgV区基因的重排主要是通过重组酶的作用 来实现的。
（二）提呈可溶性抗原 活化B细胞
精选ppt
39
此课件下载可自行编辑修改，此课件供参考！ 部分内容来源于网络，如有侵权请与我联系删除！感谢你的观看！
精选ppt
24
结构：mIg-Igα/Igβ(CD79a/CD79b)复合物 功能：
• mIg：B细胞的特征性表面标志，识别结合特 异性Ag。
B淋巴细胞及其介导的免疫应答
Co-stimulatory molecules on B cells
B cell precursor
B细胞亚群及功能
Mature B cell
Plasma cell
4.其他表面分子
1）CD20 表达于除浆细胞外的各阶段的B细胞，通 过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖和分化中 起重要的调节作用。CD20是B细胞特异性标志， 是治疗性单抗识别的靶分子。
2）CD22 特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM 模体，是负调节CD19/CD21/CD81共受体的抑 制性受体。
Ig-、Ig-（CD79b、CD79a）: 负责将BCR的特异 识别信号传入细胞内，还参与Ig从胞内向胞膜的转 移。胞质区较长，其上有ITAM基序。
2.参与免疫应答的其它分子
1）B细胞活化辅助受体： CD19/CD21/CD81复合物。 增强B细胞对抗原刺激的敏感性，加强BCR信号
的传递。 CD21(CR2)：补体C3d受体,也是EB病毒的受体。 CD19：与CD21交联，向胞内传递信号。 CD81：与CD19交联。
B淋巴细胞 及其介导的免疫应答
B淋巴细胞（B细胞）
由哺乳动物骨髓/鸟类法氏囊中的淋巴样 干细胞分化发育而来。
成熟B细胞定居于外周淋巴器官的淋巴小 结内。
占外周淋巴细胞总数的20%。 通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，
还有抗原提呈作用。
B细胞的分化发育
B细胞的分化过程 发生在成年动物的骨髓中，导致B细胞成熟并
阴性选择
生发中心
The stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.
8.T及B细胞
(2)CD8： (2)CD8：CD8＋T细胞约占αβ T细胞 细胞约占αβ T细胞 的35%
辅助受体
功能 鉴定T细胞亚群（CD8） 鉴定T细胞亚群（CD8）的标志
辅助受体
① CD8分子与MHCⅠ CD8分子与 分子与MHCⅠ 类分子的α3 α3功能区结 类分子的α3功能区结 可增强TCRαβ TCRαβ与 合，可增强TCRαβ与 ⅠMHC Ⅰ-抗原肽之间的 相互作用。 相互作用。 ②促进TCR识别抗原后 促进TCR识别抗原后 TCR-CD3复合物介 的TCR-CD3复合物介 导的信号转导作用。 导的信号转导作用。
ζζ 或ζ η
（二）T细胞的其他膜表面标志
1.CD4/CD8分子 1.CD4/CD8分子 分别出现在不同的成熟T 分别出现在不同的成熟T细胞表面 （1）是TCR-CD3的辅助受体，辅助TCR识别 TCR-CD3的辅助受体，辅助TCR识别 的辅助受体 TCR MHC-抗原肽分子，又帮助TCR的信号传递。 TCR的信号传递 MHC-抗原肽分子，又帮助TCR的信号传递。 （2）依此，T细胞可分成两大亚群： 依此， 细胞可分成两大亚群： CD4+T细胞和CD8+T细胞， CD4+T细胞和CD8+T细胞，前者具有辅助 细胞和CD8+T细胞 Th）细胞的功能， 性T（Th）细胞的功能，后者具有细胞毒性 CTL或Tc）细胞的活性。 T（CTL或Tc）细胞的活性。
一、T细胞的膜表面分子
T细胞的膜表面分子
TCR-CD3 TCR-CD3复合物 CD4/CD8 CD4/CD8分子 CD28、CTLACD28、CTLA-4分子 CD2 CD2分子 CD40L CD40L 丝裂原受体(PHA、ConA、 丝裂原受体(PHA、ConA、PWM) CKR
4 淋巴细胞抗原受体的生成
第四章淋巴细胞抗原受体的产生淋巴细胞抗原受体是淋巴细胞感知环境中抗原存在的一种途径，在B淋巴细胞上的形式存在是免疫球蛋白，而在T淋巴细胞上是T细胞受体。
我们在第三章中已经介绍过，每个淋巴细胞产生的抗原受体均有其独特的抗原特异性，这种特异性是由受体中抗原结合位点的结构所决定的。
每个人的身体中都含有几十亿个淋巴细胞，这些细胞共同作用，为每个个体提供了应答广泛抗原的能力。
在抗原受体库中，所具有的广泛的抗原特异性，取决于其抗原结合位点上各自不同的氨基酸序列，这些抗原结合位点由受体蛋白链上的可变区组成的。
在每条链上，V区与一个相对稳定的恒定区（C区）相连，而这些恒定区具有效应或传递信号的功能。
大量的淋巴细胞受体库在抗感染免疫中起到了重要的作用，可想而知在体内一定有一种复杂且完美的遗传机制参与了这些高度可变蛋白的产生。
每个受体链的突变体不可能完全由基因组编码，如果这样的话编码抗原受体的基因数量将超过整个基因组的数目。
实际上正如我们将看到的，受体链的V区是由一些基因片段所编码的。
这些片段在淋巴细胞发育过程中通过体细胞的DNA重组形成了完整的V区序列，这种机制称为基因重排（gene rearrangement）。
在胚系基因组中每一种基因片段都有多个拷贝。
在基因重排中，每一个基因片段的选择都是任意的，大量可能产生的不同的组合形成了受体的多样性。
每种基因片段在胚系基因组中都有多个拷贝，在基因重排过程中每种基因片段的选择都是随机的，这些大量的可能形成的不同组合构成了受体库的多样性。
在本章的前两个部分，我们将讨论产生免疫球蛋白和T细胞受体V区基因的重排机制。
这一基本机制是B细胞和T细胞共同采用的，虽然其中涉及的酶不完全相同，但多数是一样的。
我们将详细讨论这一重组过程的酶学机制，这个过程可能在脊椎动物获得性免疫系统的进化中是至关重要的。
在B细胞中（T细胞中不存在），重排的V区要经过另外的修饰，即体细胞超变（somatic hypermutation）。
单抗
细胞DNA合成途经
1.替代途径：次黄嘌呤（H） HGPRT 2.主要途径： 氨 基 酸 鸟嘌呤核苷酸 谷 氨 酰 胺 （A-） 尿核苷单磷酸 胸腺嘧啶核苷酸 TK 3.次要途径：胸腺嘧啶核苷（T）
HAT选择培养基的原理
HAT选择培养基组分 次黄嘌呤（hypoxanthine,H) 氨甲喋呤（aminopterin,A):叶酸拮抗剂 胸腺嘧啶核苷（thymidine,T)
14号染色体中
7号染色体q
7号染色体p
TCR的β、δ链 是由三种胚系 基因片段：V、 D、J 拼接而成， α、γ链基因是 由V、J 两个基 因片段拼接成 的。
BACK
二、基因重排：
1、重组酶：重组激活酶、末端脱氧核酸 转移酶、DNA外切酶、DNA合成酶等。 2、等位排斥和同种型排斥 (1) 等位排斥： 在一对同源染色体的某一基因座位上， 二条染色体的等位基因中只有一个基 因能表达。保证了一个B细胞或T细胞 只能表达一种特异性的抗原受体。
第五节
抗体的功能
一、 V区的功能 — 识别并特异性结合抗原
单体(IgG, IgE) — 2价 二聚体(分泌型IgA) — 4价 五聚体(IgM) — 10价（5价）
1.抗体的结合价
中和效应 — 中和毒素和病毒 2.实际意义 与Ag结合 — 促吞噬细胞吞噬
二、 C区的功能
1.激活补体系统 Ab(IgM、IgG) + Ag → C1q → 补体经典途径 IgG4、IgA的凝聚物 → 补体旁路途径 2.介导免疫细胞活性 (1)调理作用(opsonization)：IgG + 抗原(颗粒性) → FcγR（单核、巨噬细胞及中性粒细胞） → 促吞噬细胞吞噬； (2)ADCC：IgG + 抗原(靶细胞) → Fc γR（NK 细胞）→ 杀伤靶细胞； (3)介导超敏反应：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型超敏反应。 3.穿越胎盘和粘膜
医学免疫学 抗原识别受体的基因重排及受体多样性的产生
多样性机制之三：基因片段结合处的变化
基因重排和轻重链随机组合理论上仅能 产生1.9x106个不同抗原特异性的抗体， 远远低于实际抗体数。基因片段在结合处 的变化大大增加了多样性。
多样性机制之四： 体细胞高突变（Somatic Hypermutation, SHM)
对抗体可变区的序列分析
抗体的亲和力成熟 (affinity maturation)
IFNg诱导组成性表达的蛋白酶体成免疫蛋白酶体 （immunoproteosome）
b1￫b1i (LMP2) b5￫b5i (LMP7) b2￫b2i (MECL-1) PA28a PA28b
免疫蛋白酶体更能将蛋白降解成抗原肽
免疫蛋白酶体将蛋白降 解成正确的C末端肽，它 们再被一些酶降解成可 提呈的肽
Aaron Ciechanover
Avram Hershko Irwin Rose
细胞用泛素(ubiquitin)/蛋白酶体(proteasome) 系统降解蛋白质
泛素是76个氨基酸组成的多肽，负责给要降 解的蛋白加上标签。
泛素加标签的步骤：
1、泛素末端羧基通过硫酯 键与泛素活化酶（E1)结合。
1. 单链DNA上的胞苷在 AID的作用下转变为尿苷， dC:dG形成 dU:dG错配
2. uracil-N-glycosylase （UNG)除去dU
3. APE1（脱嘌呤/脱嘧啶 核酸内切酶1）使DNA的一 条链形成缺口
4. Mismatch repair (MMR) 蛋白识别G-U错配碱基或 G-缺失碱基
三、TCR的基因结构和多样性的产生
BCR和TCR都是识别抗原，那么TCR的 基因结构和多样性的产生究竟是否和 BCR相似呢？
（1）TCR和BCR的相似之处
抗原识别受体的基因重排以及受体多样性的产生
Tonegawa的设想：
BCR胚系基因
X
经过重排的基因 X
XX X
X 限制性内切酶酶切位点
9
重排现象的实验证明
10
对小鼠胚系DNA和骨髓瘤细胞V和C基因的DNA 做序列分析，发现在重排后的V区和C区基因不 是直接拼接在一起的，由此发现了J (joining) 基因片段和D（diversity）基因片段。
七核苷酸－12/23核苷酸的随机序列－九核苷酸
17
转录方向相同的VJ是主 要形式，环出的片段形 成signal joint，保留在 染色体上的片段形成 coding joint.
18
V区基因的重组由几种V(D)J重 组酶协调完成，负责剪切和连 接工作。
RAG1/RAG2：重组活化基因 Ku70/Ku80：DNA修复因子 DNA-PK：DNA依赖蛋白激酶K Artemis：核酸酶 TdT：末端脱氧核糖核酸转移酶 DNA ligase IV：DNA连接酶IV XRCC4：DNA修复蛋白
抗原识别受体的基因重排 以及受体多样性的产生
1
淋巴细胞抗原识别特点： T、B细胞都用其抗原识别受体识别抗原
B细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：T cell receptor (TCR)
2
究竟什么样的病原微生物能够突破机体 的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御 所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫 应答系统必须形成一个巨大的抗原受体库， 以便能够识别所有可能的外来抗原物质。
22
SHM在抗体的可变区发生
小鼠和人类的SHM的频率是10-5至10-3，比其他 基因的自发突变高1百万倍。 为什么能够发生高频突变？
需要AID (Activation-induced cytidine deaminase， 活化诱导激活的胞嘧啶核苷脱氨酶)
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
在BCR和TCR V区的胚系基因结构中V、D、 J片段各有多个，在一个淋巴细胞细胞中 只有一个片段参与组成抗原受体V区的编 码基因。
抗原受体的胚系基因结构
BCR胚系基因结构 TCR的胚系基因结构
淋巴细胞分化成熟过程中抗原 受体基因的重排
第二节 多样性产生的机制
组合造成的多样性 连接造成的多样性 CDR3区位于V、J和V、 D、J片段连接处，两片段之间的连接可 以丢失或加入数个核苷酸，从而显著增 加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受 体多样性的数目 体细胞高频突变成的多样性
第三节 BCR 基因表达的一些特 点
等位排斥和同种型排斥 类别转换 BCR和分泌型Ig
淋巴细胞抗原识别受体的编码 及多样性的产生
研究证明不同的V基因实际上是由 少数原先分隔的胚系基因片段，在 T、B淋巴细胞发生过程中通过重排 的过程组合、拼接而成，从而产生 巨大数量特异的抗原受体以识别不 同的抗原
第一节 BCR、TCR基因结构和 发生重排的一般特点
每种肽链的编码基因可分为编码V区的和 编码C区的两大部分。 重链V区基因 是由三种胚系基因片段：V、 D、J拼接而成 轻链V区基因 是由V、J两个基因片段拼接 成的 V区基因的下游是编码C区的基因