麝香酮的合成进展

２００７年第３８卷第１１期《浙江化工》一２９一文章编号：１００６—４１８４（２００７）１０—００２９—０３田麝香酮的合成进展王宁，方云进（化学工程联合国家重点实验室，华东理工大学，上海２００２３７）摘要：麝香酮是一种重要的香料，应用很广泛但来源稀缺，需要大量通过人工合成。

总结了近年来人工合成麝香酮所采用的路线，分析了各条路线的优缺点，并对麝香酮的合成路线进行了展望。

关键词：香料；麝香酮；合成麝香是一种珍贵的香料，早在东汉时期麝香就被称为香料之王。

通常香精中只要加入万分之一的麝香，就能使香气变得柔和诱人，经久不散，它是高档香精中不可缺少的定香剂『１１。

麝香酮即３一甲基环十五酮是天然麝香中最具生理潘｜生的组分，是天然麝香珍奇香气的主要来源，香气阈值极低０．ＯｌｘｌＯ《加．００１ｘ１０’，麝香酮在香精中能起到优异的定香、烘托、圆润与和谐等作用，在调香上极为珍贵，国际市场上价格昂贵囝。

同时它还具有天然麝香的某些重要药理作用ｔ３］，在我国药典中，它具有兴奋神经中枢、呼吸中枢和心脏，促进多种腺体分泌的作用，是治疗神志昏迷的重要药物。

同时又以通诸窍、开经脉、透肌骨，内治中风，中气、中恶及小儿惊厥、外治跌打损伤及疫毒等症而著称。

天然麝香虽有着如此奇妙的作用，但天然麝香来源少，不易获得，每公斤麝香需要６０头雄性麝鹿的香囊，而目前全世界天然麝香的年产量约为３５０ｋｇ（含量７０％）。

随着生态平衡失调，天然麝香的资源日趋匮乏。

人们曾试图通过人工饲养麝鹿采用活体取香来获得麝香，由于雄性麝鹿的性格暴躁．香囊又是它们的必备之物．雄麝往往在取香之后死亡。

多年的研究结果表明，人工饲养活体取香亦收不到理想的效果１４ｌ。

由于天然麝香应用广泛但来源稀缺，半个世纪以来，麝香的合成引起不少化学家的兴趣。

自１９２６收稿日期：２００７—０７—０２作者简介：王宁（１９８２一），男，山东省烟台市人，现就读于上海市华东理工大学化工学院，硕士研究生。

年Ｒｕｚｉｃｋａ确定了麝香酮的结构以来阁，具有麝香香气的大环状化合物研究成了热门课题，人们对其人工合成作了大量研究。

到目前为止已研制出了１０８种此类化合物，但其中只有１１种实现了商品化。

麝香酮的有机合成方法很多，但一般合成步骤都很长，原料、设备及操作条件要求较严格，产品成本较高，用于工业生产有一定困难。

目前，世界上合成的大环麝香类香料大约在１００ｔ左右，因此开发步骤短、收率高的合成麝香酮的路线具有很大的现实意义。

虽然国内外研究人员合成麝香酮的报道很多，但合成路线归结起来主要有环十五烷酮的甲基化法、环酮扩环法、闭环法［６１。

１环十五烷酮的甲基化法环十五烷酮的甲基化就是在环十五烷酮１３位插入甲基而得到麝香酮的方法。

环十五烷酮的甲基化一般包括两个步骤：一是在环十五烷酮ｄ位引入双键，二是在１３位插入甲基。

早在１９７１年，Ｍｏｏｋｈｅｒｊｅｅ啊就开发出了以环十五酮为基本原料，经过五步反应制取麝香酮的方法，产率约为５０％．其反应历程为：ｏ◇：。

勰ｏⅨ］群砘］Ｌ］ｒ√＼ｏ－ｊ广ｊ＿乙∥≯＼Ｃ：ｏＬ］厂＼／㈣ｔ－ＢｕＯ。

Ｋ％ｏⅨ］蠡１００％收牢７０％Ｌ１厂—＼／＼ｎ－ＪＪ１５［翠。

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ｒＨ．收率８１％　万方数据一３０一ＺＨＥＪＩＡＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹＶ０１．３８Ｎｏ．１１（２００７）Ｎｅｌｓｏｎ等阎利用ＳｉｍｍｏｎｓＳｍｉｔｈ反应，在环十五烷酮的反式一仅，Ｂ一不饱和酮缩醇中形成环丙烷后，再开环合成了Ｒ一麝香酮，总收率为６０％。

Ｔａｎａｋａ妒等人运用（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）一３［（Ｉ一甲基毗咯基）甲基氨基卜ｌ，７一三甲基双环［２，２，１】庚烷一２一醇为手ｆ生配体，和ＣｕＩ，ＭｅＬｉ一起，在甲苯溶液中，在一７８ｃｃ下，对２一环十五烯酮进行共轭加成，得到的Ｒ构型麝香酮光学纯度为８９％，产率为８０％。

后来，他们运用同样的试剂．在反应溶剂甲苯中加入少量四氢呋喃。

结果得到光学纯度为１００％的Ｒ构型脂香酮，产率为９３％。

以环十五烷酮为中间体合成麝香酮的反应条件温和，并且其关键步骤一中间体环十五烷酮的制备已经有了很成熟的方法，所以此法是近年来研究的重点。

但这种方法依赖于环十五酮的价格，目前还是比较昂贵的。

２环酮扩环法扩环法主要是指三碳扩环和二碳扩环。

三碳扩环是由Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ实验室发展起来的方法。

它是通过环十二酮形成的二环［１０．３．０］十五烷（或十五烯）化合物的桥键断裂形成的。

环十二酮是石油工业副产品并且价廉易得，所以成为扩环法合成麝香酮的首选原料。

以环十二酮为原料在其仅位引入一个取代的异丁基（或甲基丙稀）结构侧链，再进行扩环研究的报道很多，尤其是选择手性的异丁基侧链进行麝香酮的不对称合成。

近十年来，由环十二酮扩环合成麝香酮的方法得以简化，从而缩短了合成路线。

Ｓｕｇｉｎｏｍｅ等用碘化亚钐处理引入异丁基的环十二酮获得双环化合物，其双键经自由基反应断裂后形成十五元环，还原得到麝香酮【ｌｏ】。

ＣＨ，ｏ冷一ｏ＋１４％由环十二酮扩环合成麝香酮的另一进展是预先形成内酯结构或仪位有烷氧羰基存在。

该路线是适当取代环十二酮．经Ｂａｏｙｅｒ—Ｖｉｌｌａｇｅｒ氧化得到内酯，然后经分子内碳负离子对内酯羰基的亲核进攻而扩环成十五元环，进而得到麝香酮【１１】。

Ｘｉｅｌｌ２】等通过向环十二酮引入光活侧链合成了具有光学活性的麝香酮：先由环十二酮制得仪一乙氧环十二酮，引入光活侧链再经扩环得手性中心未受干扰的环十五酮衍生物，经基团改造后得到麝香酮，此方法共需七步，总收率为１３％。

王大升【１３１等利用自由基扩环反应设计了一条合成麝香酮的路线。

其关键步骤为偶氮二异丁腈和三正丁基氢化锡引发和传递的２一乙氧羰基一２一（２一甲基一３一苯硒基）环十二酮的自由基扩环反应。

扩环以后再经水解、脱羧和氢化，反应共六步，全程收率５１％。

该反应的缺点是苯硒基侧链的合成成本较高并且扩环时要求无水和隔绝空气。

Ｄｅｐｒｅｓｊｐｔｌ４１等人提出的十三元扩环方法非常独特新颖．总产率达到５０％，是一种极有发展潜力的方法。

他们先用格氏试剂制得ｌ一甲基环十三碳烯，然后与二氯烯酮加成。

氢化脱去卤素就可得到ｄｌ一麝香酮。

此外以十三元环为原料，通过两碳扩环反应合成麝香酮的方法不多，而且步骤普遍较长，原料不易得，没有实际应用的价值。

由于环十二烷酮的价格较便宜，利用三碳扩环合成麝香酮的方法具有一定的发展前景，探索简单、经济地合成易进行自由基扩环的侧链模块和避免使用昂贵的扩环试剂是环十二烷酮扩环法走向工业化的关键。

３闭环法闭环法是通过开链化合物分子内闭环，主要包括羟醛缩合闭环法、醇酮缩合闭环法、Ｄｉｅｃｋｍａｎ缩合闭环法、分子内酰化闭环法、自由基加成闭环法、ｐｒｉｎｓ反应闭环法、Ｅｍｍｏｎｓ—Ｈｏｍｅｒ反应闭环法、分子内１．３偶极加成闭环法、分子内亲和取代闭环法、端炔氧化偶联闭环法掣坷。

虽然闭环法的种类很多，但其基本途径都是合成仅，∞一双官能团化合物，然后再合环。

这是合成麝香酮较早采用的方法，但由于早期的一些方法产率太低而不被重视。

早在１９５１年．ＳｔｏｌｌＭ【１ｑ就最早采用乙酰乙酸乙酯与１，１０一二溴癸烷反应制得２，１５一十六烷二酮，再经羟醛缩合、氢化通过控制单取代反应，经选择性水解、纯化等一系列复杂操作，最终得到了麝香酮。

其反应方程式为：～只。

㈣文旦。

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～＜妗’。

但是该方法反应周期长，操作复杂，产率极低，总产率只有５％。

尽管如此，这个古老的方法为人们开阔了思路，４０年多来，人们一直为改进这个方法进行了大量的工作，而近十几年内人们的工作重点在于提高２，１５一十六烷二酮的产率。

现在２，１５一十六　万方数据２００７年第３８卷第１１期《浙江化工》一３ｌ一烷二酮的产率已提高至８０％【切，这为进一步合成麝香酮打下了很好的基础。

王永铿旧等人在关环制备脱氢麝香酮时，运用了溴代异丁烷的格氏试剂与Ａ１Ｃ１，的混合物，关环率达到了４２％。

李茹ｆ１９１等通过自制的碘化乙基锌试剂，以甲苯和四氢呋喃为溶剂进行关环反应，使得脱氢麝香酮的收率达到５５％．而且所用原料易得，是一种较好的方法。

陈望忠ｌｍ］以Ａ１２０，为催化剂进行２，１５一十六烷二酮的分子内环合，建立了一种新的非均相催化合成麝香酮的方法，反应条件温和，但转化率有待进一步提高。

ＹｏｏＴａｎａｂｅ口１ｌ等人报道了以ＴｉＣｌ４－Ｂｕ。

Ｎ为催化剂，以二氯甲烷为溶剂合成脱氢麝香酮的方法。

脱氢麝香酮的产率达到６２％，纯度为９７％。

该方法不但原料易得而且绿色环保，是环境友好型反应。

其缺点是ＴｉＣｌ。

遇水、遇氧易分解，所以反应条件较苛刻，要求严格无水无氧。

ＨｕｅｌｌｍａｎｎＭｉｃｈａｅｌ阎的方法在这方面有新的突破。

该方法是将２，１５一十六烷二酮与甲苯和十氢萘混合，由氮气携带通过温度为３００～４００。

Ｃ的催化剂层而发生分子内羟醛缩合。

缩合产物氢化得到麝香酮。

两步反应的转化率为６２．６％，选择性为８６．７％，收率为５４％。

该法不仅大大提高了分子内羟醛缩合的选择性。

且实现了反应物的连续进料．可望成为工业化生产麝香酮的路线。

４结论虽然文献报道的合成麝香酮的方法较多，但真正实现工业化生产的很少。

综上所述，采用插入甲基法和扩环法由于原料不易得，并且合成步骤较烦琐，很难得到较大的发展。

笔者经过实验认为采用乙酰乙酸乙酯和１，１０一二溴癸烷经过相转移催化反应合成２，１５一十六烷二酮，再用ＴｉＣｌ。

一Ｂｕ３Ｎ或碘化乙基锌作为环合剂进一步合成脱氢麝香酮．然后加氢制备麝香酮的方法是较为经济、适用的，可以继续探索寻求最佳反应条件，从而实现麝香酮的工业化生产。

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