肉碱转运障碍(原发性肉碱缺乏、肉碱摄取障碍)

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原发性肉碱缺乏症临床和基因突变特点及1例产前诊断研究

原发性肉碱缺乏症临床和基因突变特点及1例产前诊断研究崔冬;胡宇慧;唐根;温鹏强;沈丹;廖建湘;陈淑丽【摘要】目的探讨原发性肉碱缺乏症的临床特点、基因突变及产前基因诊断.方法回顾分析8例原发性肉碱缺乏症患儿的临床资料、基因突变分析结果,以及1例患儿母亲再次妊娠羊水细胞产前基因诊断结果.结果 6例男性、2例女性患儿,发病年龄5个月～3岁,以呕吐、腹泻、抽搐、意识障碍等就诊.血浆游离肉碱均降低(0.67～4.184μmol/L),血红蛋白均偏低(67～110 g/L).6例患儿存在不同程度肝功能和心肌酶异常,6例血氨升高,2例血糖降低.心脏彩超示心肌病4例.心电图异常2例.SLC22A5基因共检出6种突变,分别为c.760C>T(p.Arg254X)、c.1400C>G(p.Ser467Cys)c.844dupC(p.R282PfsX10)、IVS2+1G>T、c.3G>T(p.Met1Ile)、c.338G>A(p.Cys113Tyr).1例患儿染色体微阵列分析显示5q23.3q31.3区域存在大片段杂合性缺失.1例患儿母亲再次妊娠18周时的羊水细胞检出c.760C>T杂合突变,提示胎儿为携带者,出生后外周血SLC22A5基因存在一个c.760C>T杂合突变位点,血浆游离肉碱浓度无异常.除1例患儿猝死外,其余7例经左卡尼汀治疗有效,随访中.结论原发性肉碱缺乏症患儿起病急,心肌、肝脏损伤尤为突出,左卡尼汀治疗效果肯定.SLC22A5基因分析可作为确诊和产前诊断的依据.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2019(037)006【总页数】5页(P449-453)【关键词】原发性肉碱缺乏症;心肌病;游离肉碱;SLC22A5基因;左卡尼汀【作者】崔冬;胡宇慧;唐根;温鹏强;沈丹;廖建湘;陈淑丽【作者单位】汕头大学医学院附属深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院遗传代谢专科广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院儿科研究所广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院检验科广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院遗传代谢专科广东深圳 518038;汕头大学医学院附属深圳市儿童医院检验科广东深圳 518038【正文语种】中文原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD，MIM212140）是一种线粒体β氧化障碍性疾病，属常染色体隐性遗传，是SLC22A5基因突变所致肉碱转运蛋白OCTN2功能缺陷。

新生儿筛查串联质谱筛查病种项目名称

新生儿筛查（串联质谱筛查）病种项目名称
（1）先天性甲状腺功能低下症
（2）苯丙酮尿症/四氢生物蝶呤缺乏症
（3）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症
（4）先天性肾上腺皮质增生症
(5) 枫糖尿症
(6) 同型胱氨酸血症
（7）瓜氨酸血症
（8）新生儿肝内胆汁淤积症/瓜氨酸血症II型
（9）酪氨酸血症
（10）精氨酸血症
（11）鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症
（12）高脯氨酸血症
（13）异戊酸血症
（14）戊二酸血症I型
（15）3-羟基-3-甲基戊二酸血症
（16）多种羟化酶缺乏症
（17）3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症
（18）β酮硫解酶缺乏症
（19）甲基丙二酸血症
（20）丙酸血症
（21）丙二酸血症
（22）中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
（23）极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
（24）长链-3-羟基酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
（25）三功能蛋白缺乏症
（26）肉碱吸收障碍
（27）戊二酸血症Ⅱ型（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症）（28）短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
（29）肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅰ型
（30）肉碱棕榈酰转移酶缺乏症Ⅱ型。

原发性肉碱缺乏症

诊断
确诊原发性肉碱缺乏症需要依赖血清或组织肉碱谱检测，患者游离肉碱显著降低，酯酰肉碱正常或降低。通过基因分析或皮肤成纤维细胞肉碱转运功能检测，可进一步确定诊断。利用串联质谱技术分析血清酯酰肉碱谱有助于观察患者脂肪酸氧化状况，国内外已应用于新生儿筛査。
治疗
患儿平时应注意预防低血糖、避免饥饿、多餐饮食、避免长时间运动，一般无特殊饮食要求。对于病情危重的患儿,还应积极对症支持治疗。患儿对左旋肉碱治疗敏感，尤其在不可逆病变（如中枢神经系统损伤）发生之前应用，预后较好。经左旋肉碱治疗后,患儿症状显著缓解，心功能迅速改善.心脏大小及心室壁厚度缩小，肌力及肌张力逐渐恢复，肝功能好转，肝脏缩小，智力、运动及生长发育正常。
实验室检查
除低血糖、低血酮外，代谢性酸中毒、高血氨较常见，部分患儿有肝功能异常、肌酸激酶轻度升高。腹部超声提示肝大、脂肪肝。胸片可提示心影增大，心电图示各种心律失常、左心室肥厚、QT间期延长、T波增高等，超声心动图常发现心脏扩大、室壁肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等。肌肉活检提示脂质沉积性肌病，见大量脂质沉积于I型纤维，而II型纤维出现萎缩。
原发性肉碱缺乏症
基本介绍
原发性肉碱缺乏症又称肉碱转运蛋白缺陷，由于编码肉碱转运蛋白的基因突变引起，属于常染色体隐性遗传病。肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体参与氧化，当机体需要脂肪动员供能时，组织不能得到足够能量，且细胞内脂质蓄积，继而出现一系列生化异常及脏器损害，如低酮性低血糖、扩张型心肌病、肝大、肌无力等。

临床表现
临床表现个体差异大，既可表现为急性能量代谢障碍危象，甚至猝死，也可表现为心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害，表现肌无力、肌张力减退、肌痛、不能耐受运动,心功能不全，反复腹痛、腹泻、食欲下降、呕吐、胃食管反流等胃肠道症状。另外、贫血、发育迟缓、反复感染、癫痫等也有报道。近几年. 随着新生儿疾病筛检的开展，也发现了一些发育良好、无症状的患儿。感染、饥饿等应激状态可诱发患儿出现急性能量代谢障碍危象，表现为低酮型低血糖症。

原发性肉碱缺乏症(总结)

原发性肉碱缺乏症一、发病机理机体内，肉碱通过细胞膜上肉碱转运蛋白的转运进入细胞内，肉碱转运蛋白存在于心肌、骨骼肌、小肠、肾小管、皮肤成纤维细胞及胎盘等组织细胞膜上，其编码基因SLC22A5突变导致肉碱转运蛋白无法定植于细胞膜上或功能区不同程度受损，肉碱不能被转运至细胞内，通过肠道吸收的肉碱减少，体液中游离肉碱相应减少。

同时肾小管肉碱重吸收障碍致尿液肉碱排泄增加、血浆肉碱水平降低，细胞内肉碱更加缺乏。

肉碱的主要功能是协助长链脂肪酸转运进入线粒体内参与β氧化，肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在细胞质中蓄积，同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少，并间接影响葡萄糖有氧氧化、糖异生、酮体生成等其他代谢途径，进而出现一系列生化异常及脏器损害，尤其当需要脂肪酸作为主要能量来源时，组织不能得到足够能量，而脂质等有毒物质大量蓄积，导致脏器损害。

1、心脏损伤机制患儿常见的心肌损害有心室扩大、心肌肥厚、心功能下降甚至衰竭、心律失常等。

发病机制主要与能量缺乏和脂肪酸等的毒性作用有关。

正常心肌能量供应的60%～90%来自脂肪代谢，肉碱缺乏导致细胞能量不足，引起心肌收缩力降低，促进心肌重构，而脂肪酸的堆积加速了心肌不可逆的损伤过程。

且游离脂肪酸可改变心肌细胞电活动导致心律失常。

心肌脂肪酸代谢障碍导致主要能量来源由脂肪酸向葡萄糖转变，尤其在心肌细胞缺血缺氧时，能量代谢以无氧酵解为主，心肌细胞内ATP和磷酸肌酸生成更少，H+增多，加重心肌细胞结构和功能损害。

2、骨骼肌损伤机制骨骼肌受累的患儿常表现为肌无力、肌张力减退、运动不耐受或肌痛等，血中肌肉型肌酸激酶升高，肌肉活检显示肌纤维内大量脂滴沉积。

损害机制与供能不足及脂质沉积有关。

对于持续时间较长的低到中等强度的运动，长链脂肪酸是能量的主要来源。

骨骼肌细胞内肉碱缺乏导致线粒体脂肪酸氧化障碍，不能提供机体运动所需的能量，导致运动强度和耐力下降，抗疲劳能力减退。

而肌痛可能与脂肪酸及代谢中间产物蓄积有关。

新生儿游离肉碱偏低的原因是什么【母婴健康常识】

新生儿游离肉碱偏低的原因是什么
文章导读
新生儿游离肉碱偏低问题是需要家长重视的，因为出现这种现象，那么可能说明是宝宝缺乏肉碱营养缺失问题引起，还有氨基酸或者是脂肪代谢障碍，都可能会引起这种状况。

一、肉碱缺乏症是一种与细胞线粒体有关的并非罕见的疾病.在正常情况下人体内肉碱储存量约20克并通过摄食体内合成肾脏及重吸收途径维持动态平衡.当摄取不足合成减少或肾脏再吸收障碍时就可能发生肉碱缺乏症.原发性肉碱缺乏症属于遗传性疾病较为少见.
继发性肉碱缺乏症比较常见.
二、肉碱缺乏症的主要发病诱因为：
1.肉碱摄取不足.肉碱主要存在于动物蛋白中绝对素食长期静脉营养及精神性食欲不振
是体内肉碱不足的重要原因.
2.肝硬化患者因体内肉碱合成功能下降以及肾脏对肉碱再吸收障碍也可使体内肉碱缺乏.。

原发性肉碱缺乏症诊治进展

ｒｅｏｆｃｒｔｎｓｔｅｐｔｅｌｎｃｉａｔｃｄｒｓｈｎｎｒｍｉｈｏｄｉｌｍｅｏｌａｎｉｉｅｉｏｈｌｏｇ—ｈａｎｆｔｙａｉｓｃｏｓｔｅｉｅｔｈｏｃｎｒａｍｂｒｎｅｆｒｓｂｓｑｅｔ－ｘｄｔｏｎａｏｕｅｕｎ３ｏｉａｉ．Ｃａ— ｒｎｉｎｅｄｅｃｅｃｅｕｔｎｄｃｅｓｄｅｅｇｐｒｄｃｉｎａａｔａｉｓａｃｍｕａｉｎｉｅｃｔｓ，ｅｐｃａｌｅａｔｃｄｓｔｆｉｎｙｒｓｌｓｉｅｒａｅｎｒｙｏｕｔｏｎｄｆｔｉｉｙｃｄｃｕｌｔｏｎｔｙｏｏｌｓｅｉｌｗｈｎｆｔａｉｈｙｙ
ＰｒｇｅｓｓｏｄｉｇｎｏｉｎｔｅｍｅｆｐｉａｙｃｒｉｉｆｉｎｙｏｒｓｅｆｉｎａｓｓａｄｒａｔｎｔｏｒｍｒａｎｔｎｅｄｅｃｅｃＲｅｖｅｒＨＵＡＮＧｉｉｗｅ：Ｚ Ⅱ ＿Ｒｅｉｅ：ＨＡＮ０ｖｓｒ
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临床儿科杂志第３０卷第９期２１０２年９月ＪＣｉｅｉｔｏ３．ｅ．０２ｌＰｄａｒＶＬ０Ｎｏ９Ｓｐ２１ｎ
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性肉碱吸收障碍筛查及短期随访观察

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・临床研究・
新生儿及母亲原发性肉碱吸收障碍筛查及短期随访观察
黄新文童凡杨建滨杨茹莱杨莉丽
【摘要】
曲一平赵正言
目的初步探索新生儿及母亲原发性肉碱吸收障碍发病情况和诊治随访效果。方法采用
串联质谱方法，对１６４２４５名新生儿进行原发性肉碱吸收障碍筛查，并对初筛可疑阳性的新生儿母亲进行串联质谱检查，对确诊为原发性肉碱吸收障碍的病例进行治疗、随访及临床分析。结果新生儿初筛可疑阳性５５例，确诊原发性肉碱吸收障碍新生儿４例，母亲３例。新生儿原发性肉碱吸收障碍发病率为１：
ｓｈｏｗｅｄｎｏｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅｂｙｅｎａｂｌｉｎｇｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｅｆｏｒｅｔｈｅ
ｏｎ８ｅｔ
ｏｆｓｙｍｐｔｏｍｓ．Ｔｈｉｓｐｒｏｔｏｃｏｌｉｓａｌｓｏ
｝ｉｇＩｌｌｙｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｎｄａｐｐｌｉｃａｂｌｅｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｍｏｔｈｅｒｓｗｉｔｈＰＣＤ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｐｒｉｍａｒｙｃａｒｎｉｔｉｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ；Ｎｅｗｂｏｒｎ；Ｍａｔｅｒｎａｌ；Ｎｅｗｂｏｒｎｄｉｓｅａｓｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
基金项目：浙江省计划生育委员会［２０１０（７８）］；浙扛省科技厅（２０１０Ｒ５００４５）：国家自然科学基金项目（４９１０４０－ＮＩ１１５７）作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院儿童医院遗传代谢科（黄新文、童凡、杨茹莱、曲一平、赵正言），中心实验室（杨建滨、杨莉丽）通信作者：赵正言，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｚｙ＠萄ｕ．ｅｄｕ．∞

生物化学新题库(含答案)

第28章脂代谢一、判断题（每小题1.0分）1．脂肪酸合成的碳源可以通过酰基载体蛋白穿过线粒体内膜而进入胞浆。

（ F ）2．甘油在生物体内可转变为丙酮酸。

（ T）3．在脂肪酸合成中,由乙酰辅酶A生成丙二酸单酰辅酶A的反应需要消耗两个高能键。

（ F）4．只有偶数碳脂肪酸氧化分解产生乙酰辅酶A。

（ F ）5．酮体在肝内产生,在肝外组织分解,是脂肪酸彻底氧化的产物。

（ F ）6．胆固醇是环戊烷多氢菲的衍生物。

（ T）7．脂肪酸的合成是脂肪酸ß-氧化的逆过程。

（ F）8．用乙酰辅酶A合成一分子软脂酸要消耗8分子ATP。

（ F ）9．脂肪酸合成的每一步都需要CO2参加，所以脂肪酸分子中的碳都来自CO2。

（ F ）10．ß-氧化是指脂肪酸的降解每次都在α和ß-碳原子之间发生断裂，产生一个二碳化合物的过程。

（T ）11．磷脂酸是三脂酰甘油和磷脂合成的中间物。

（T ）12．CTP参加磷脂生物合成，UTP参加糖原生物合成，GTP参加蛋白质生物合成(T）13．在动植物体内所有脂肪酸的降解都是从羧基端开始。

（ F）14．不饱和脂肪酸和奇数脂肪酸的氧化分解与ß-氧化无关。

（ F ）15．胆固醇的合成与脂肪酸的降解无关。

（ F ）16．植物油的必需脂肪酸含量较动物油丰富，所以植物油比动物油营养价格高。

( T ）17．ACP是饱和脂肪酸碳链延长途径中二碳单位的活化供体。

（ F ）18．人可以从食物中获得胆固醇，如果食物中胆固醇含量不足，人体就会出现胆固醇缺乏症。

（ F ）19．脂肪酸β—氧化是在线粒体中进行的，其所需的五种酶均在线粒体内。

（ F ）20．细胞中酰基的主要载体一般是ACP。

（ F ）21．脂肪酸的从头合成与其在微粒体中碳链的延长过程是全完相同的。

（F）22．脂肪酸的分解与合成是两个不同的过程，所以它们之间无任何制约关系。

（ F ）23．脂肪酸的彻底氧化需要三羧酸循环的参与。

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三、临床表现
• 此症主要造成心肌、中枢神经系统及肌肉骨骼三方面的症状；在疾病初期，患者易发生低酮体性低血糖的脑神经病变，而出现昏睡、意识混乱，甚至是昏迷的情形发生。若未能及时的给予肉毒碱补充，而出现反覆性的脑神经病变，可能导致患童出现发展迟缓及中枢神经功能失常的情形。此外，长期低酮体性低血糖的症状，易进而造成肝肿大、肝脏脂肪变性(Steatosis)、肝功能指数上升及高血氨症。在心脏方面，较大的患童可能出现心脏肥大等心肌病变，并易进展成心衰竭。在肌肉方面，常出现虚弱、肌肉低张力及肌肉无力的情形。此外，肉碱缺乏也会造成肠胃蠕动不良，造成反覆性的腹痛与腹泻。贫血及反覆性感染也是常见症状。虽然在出生后个案的肉碱代谢即发生异常，但由于疾病的初期症状较不易察觉，因此若未及早诊断，此症患者的第一次发病就可能会导致猝死。
四、诊断
• 在实验室检验项目上，可检验患者血液及尿液中的肉碱浓度、血氨、血糖、尿酮、肝功能、电解质、尿酸、CK（肌肝酸）值、乳酸及凝血功能等数值。
• 可经心脏超音波、X光等影像学检查，以了解是否发生心脏肥大的情形。
• 在疾病确诊上，为经皮肤切片，以检测细胞中的酵素活性，或抽血经分子生物技术进行缺陷基因的检测。目前国内将Tandem Mass串联质谱仪的技术应用于新生儿筛检上，将可能因此可以早期检测出患者，以于早期提供治疗，预防脑部及心脏等器官发生病变。
五、治疗
• 在治疗上，平时可口服补充肉碱，并避免饥饿及禁食的情形发生，以防症状的恶化。当急性发作，而出现低酮性低血糖的脑神经病变时，则应先给予患者葡萄糖静脉输液；若已确认为此症患者，则可经由静脉补充肉碱，以提升组织内的肉碱含量，将有利于粒线体内的脂肪酸运输及代谢。长期治疗的患者，可以口服的方式补充肉碱。
六、预后
• 肉碱的补充千万不可一日停药，以免因为中断肉碱的补充而导致心律不整，甚至将有致命的危机。
• 患者平时不需要采用特殊饮食，但需避免压力及饥饿；一般建议睡前可食用些生玉米粉，以避免因整夜无进食而导致清晨低血糖的情况发生。
• 患者需要终身使用肉碱治疗，并避免饥饿及禁食的情形发生；若未损害脑中枢及发展的情形，通常患者的预后极佳，学习表现将不会比一般的孩子差。
肉碱转运障碍（原发性肉碱缺乏、肉碱摄取障碍）
一、概念
• 原发性肉碱缺乏症是一种与细胞线粒体有关的并非罕见的疾病。在正常情况下，人体内肉碱储存量约20克，并通过摄食、体内合成、肾脏及重吸收途径维持动态平衡。当摄取不足、合成减少或肾脏再吸收障碍时，就可能发生肉碱缺乏症。原发性肉碱缺乏症属于遗传性疾病，较为少见酸β-氧化(β-Oxidation)的过程是在粒线体中进行，而肉碱 (carnitine)则负责将脂肪酸送进入粒线体去进行氧化，这个过程牵涉到好几个步骤，包括carnitine的肠胃道吸收及运送(由carnitine transport负责)；carnitine和脂肪酸结合(负责酵素: carnitine palmitoyl transferase 1, CPT 1)；结合型的脂肪酸进入粒腺体(负责酵素: translocase)；以及carnitine和脂肪酸分离(负责酵素: carnitine palmitoyl transferase 2, CPT 2)，以让脂肪酸去进行氧化。当其中的任一个酵素缺乏时，都会影响到脂肪酸的氧化。
• 原发性肉碱缺乏症患者由于5q31.1位置上的OCTN2 (Solute Carrier Family 22 (Organic Cation Transporter), Member 5; SLC22A5)基因缺陷，造成患者缺乏细胞膜上的肉碱运输装置(carnitine transporter)，导致肉碱由尿中流失，造成体内肉碱缺乏。当细胞内的肉碱缺乏时，将使脂肪酸进入粒线体的步骤出问题，因此没有足够的脂肪酸进行β氧化作用与产生能量，也无法提供足够的酮体供脑部使用。主要为造成心肌、中枢神经系统及肌肉骨骼等系统的病变。
• 此症在日本的发生率约为1/40,000；在澳洲则约为1/37,000-100,000。目前国内尚未有此症在疾病发生率上的相关研究，据推估约为十万至百万分一以下。然而相关研究发现，国人具有一常见的突变点，此突变点亦好发于东南亚沿海，如：香港、澳门等地，推测此突变可能具有方舟效应(Founder Effect) ，导致此症在南中国地区居民的发生率较其他地区为高。