人用药品注册技术要求国际协调会[004]
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
E16 文件历史
编码 E16
历史 指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见。
日期 2009年6月10日来自编码 E16现行第四阶段版本
历史
日期
指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构 2010年8月20日 采纳。
1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构
和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估 结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程 中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以 向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一 个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管 机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。 同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物 或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。 在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市 许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作 为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情 况。
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16
现行第四阶段版本 2010年8月20日
该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
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药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式
ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。
目录 1. 简介....................................................................................................................................................1
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式
1. 简介 1.1 背景
使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和 提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制 定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分 （NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评 和评估交流更为简化和方便。
2.2.1 生物标记物验证的概述 ...........................................................................................4 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） ........................................................8 2.3 第三部分：质量 ..................................................................................................................8 2.4 第四部分（非临床）与第五部分（临床）.......................................................................9 3. 缩写 ................................................................................................................................................10
1.1 背景 ............................................................................................................................................1 1.2 目的 ...........................................................................................................................................1
人用药品注册技术要求国际协调会定期安全性更新报告的基本原则及其对我国的启示
Ｒ Ｅ Ｎ Ｊ ｉ ｎ ｇ － ｔ ｉ ａ ｎ Ｙ ａ ｎ ｇ Ｌ ｅ Ｇｕ ｏ Ｘ ｉ ａ ｏ — ｘ ｉ ｎ ＤＵ Ｘ ｉ ａ ｏ — ｘ ｉ （ Ｃ ｅ ｎ ｔ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｒｅ ｅ ｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ＣＦ ＤＡ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ４ ５ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ） Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｔ ｈ ｅ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｂ ａ ｓ ｉ ｃ ｐ ｉ ｒ ｎ ｃ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｏ ｆ ｌ Ｃ Ｈ Ｐ ｅ ｉ ｒ ｏ ｄ ｉ ｃ Ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ Ｕ ｐ ｄ ａ ｔ ｅ Ｒｅ ｐ ｏ ｒ ｔ ｓ（ Ｐ Ｓ ＵＲ ） ． Ｔ ｈ ｅ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓ ｕ ｇ ｇ ｅ ｓ ｔ ｅ ｄ
中国药物警戒第 １ Ｏ卷第 ７期
２ ０ １ ３年 ７月 Ｊ ｕ ｌ ｙ ， ２ ０１ ３ ， Ｖ ｏ １ ． １ ０ ， Ｎ ｏ ７
中图分类号 ： Ｒ ９ ５ １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ６ ２ ９ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ７ — ０ ４ ０ ０ — ０ ５
充报告以及补充病例列表和汇总表 。 药品生产企业通过定期安全性更新报告 ， 重在发现药品安全风险 ， 为深入开展 研究并控制风险提供线索 。 关键词 ： 人用药品注册技术要求国际协调会 ； 定期安全性更新报告； 启示
Ｔｈ ｅ Ｂ ａ ｓ ｉ ｃ Ｐ ｒ ｉ ｎ ｃ ｉ ｐ ｌ ｅ ｓ ｏ ｆ Ｉ ＣＨ Ｐ ＳＵＲ ａ ｎ ｄ Ｉ ｔ ｓ Ｉ ｍｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｃｈ ｉ ｎ ａ
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则ICH E2E 药物警戒计划ICH指导委员会2004年11月18日ICH过程第四阶段推荐采用本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并按照ICH程序，已通过管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物警戒计划ICH三方协调指导原则本指导原则在2004年11月18日的ICH指导委员会会议上已达到ICH进程第四阶段，推荐ICH三方管理部门采纳本指导原则的最终草案。
目录No pageI．前言1.1目的1.2 背景1.3 指导原则的范围2．安全性规范2.1规范的要素2.1.1非临床2.1.2临床a.人类安全性数据库的局限性b.在批准前阶段未研究过的人群c.不良事件（AEs）/药物不良反应（ADRs）需要进一步评价的确定风险需要进一步评价的潜在风险d.确定的和潜在的相互作用，包括食物—药物和药物—药物相互作用e.流行病学f.药理学分类作用2.2摘要3. 药物警戒学计划3.1药物警戒学计划的结构3.1.1正在发生的安全性问题摘要3.1.2常规药物警戒学实践3.1.3安全性问题的行动计划3.1.4要完成的行动摘要，包括重要事件3.2药物警戒学方法3.2.1 观察性研究的设计和实施4. 参考文献附件—药物警戒学方法药物警戒学计划1．前言1.1 目的本指导原则意在为计划药物警戒活动，特别在为新药上市早期准备提供帮助（在本指导原则中，‘药物’指化学实体，生物技术衍生产品和疫苗）。
本指导原则主要着重点是在申请许可证时要提交的安全性规范和药物警戒计划。
申办者也可用本指导原则在推荐该方法的地区发展一个独立的区域性文件，或对将安全性规范和药物警戒计划结合到共同技术文件（CTD）中提供指导。
本指导原则描述概括药物重要的确定的风险、重要的潜在风险、和重要的缺失信息的方法，包括潜在的处于风险人群，和产品可能被使用用于批准前尚未研究过的情况。
人用药品注册技术要求的国际协调委员会
人用药品注册技术要求的国际协调委员会ICH三方协调指南临床研究报告的结构和内容E3现行第4阶段版本于1995年11月30日发布本指南由适用的ICH专家工作组制订，并已按照ICH程序经监管方商讨。
在此程序的第4阶段，建议欧盟、日本和USA监管部门采纳最终草案。
E3文件历史临床研究报告的结构和内容ICH三方协调指南于1995年11月30日在ICH指导委员会会议上达到ICH程序第4阶段，建议ICH三方监管部门采纳本指南目录指南简介 (1)1.标题页 (3)2.概要 (4)3.个例临床研究报告目录 (4)4.缩略语和术语定义表 (4)5.伦理学 (4)5.1独立伦理委员会（IEC）或机构审查委员会（IRB） (4)5.2研究的伦理行为 (4)5.3患者知情与同意 (4)6.研究者和研究管理结构 (4)7.简介 (5)8.研究目标 (5)9.研究计划 (5)9.1整体研究设计和计划-描述 (5)9.2研究设计的讨论，包括对照组的选择 (6)9.3研究人群的选择 (7)9.3.1入选标准 (7)9.3.2排除标准 (7)9.3.3从治疗或评估中移除患者 (7)9.4治疗 (8)9.4.1给予的治疗 (8)9.4.2研究性产品的标识 (8)9.4.3患者的治疗组分配方法 (8)9.4.4研究中的剂量选择 (8)9.4.5每位患者的研究剂量和给药时间 (8)9.4.6盲法 (9)9.4.7既往和伴随治疗 (9)9.4.8治疗依从性 (9)9.5疗效和安全性变量 (9)9.5.1评估的疗效和安全性指标和流程图 (9)9.6数据质量保证 (11)9.7研究方案中计划的统计方法和样本量的确定 (11)9.7.1统计分析计划 (11)9.7.2样本量的确定 (12)9.8研究过程或分析计划的变更 (12)10.研究患者 (12)10.1患者的处置 (12)10.2方案偏离 (13)11.疗效评估 (13)11.1分析数据集 (13)11.2人口统计学和其他基线特征 (14)11.3治疗依从性的测量 (16)11.4疗效结果和个体患者数据列表 (16)11.4.1疗效分析 (16)11.4.2统计/分析内容 (16)11.4.3个体疗效数据列表 (19)11.4.4药物剂量、药物浓度以及与效应之间的关系 (20)11.4.5药物-药物和药物-疾病相互作用 (20)11.4.6按患者列出 (20)11.4.7疗效结论 (20)12.安全性评价 (20)12.1暴露程度 (21)12.2不良事件（AE） (22)12.2.1不良事件概要 (22)12.2.2不良事件的列出 (22)12.2.3不良事件分析 (23)12.2.4各患者不良事件列表 (24)12.3死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件 (24)12.3.1死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件列表 (24)12.3.1.3其他重要不良事件 (25)12.3.2死亡、其他严重不良事件和某些其它重要不良事件的叙述2512.3.3死亡、其他严重不良事件和其他重要不良事件的分析和讨论2512.4临床实验室评估 (26)12.4.1各患者的个例实验室测量值列表（16.2.8）和各异常实验室值（14.3.4） 2612.4.2各实验室参数的评价 (26)12.5生命体征、体格检查发现和其他安全性相关观察结果 (28)12.6安全性结论 (28)13.讨论和总体结论 (28)14.参考但不纳入文本的表格、图示和图表 (28)14.1人口统计学数据 (28)14.2疗效数据 (29)14.3安全性数据 (29)15.参考文献列表 (29)16.附录 (29)16.1研究信息 (29)16.1.1方案和方案修订案 (29)16.1.2病例报告表样本（仅提供唯一页面） (29)16.1.3IEC或IRB列表（如果监管机构要求，加上委员会主席姓名）-代表性患者书面信息和同意书样本 (29)16.1.4研究者及其他重要研究参与者的列表和描述，包括个人简历（1页）或同等的临床研究相关培训和经验汇总 (29)16.1.5主要或协调研究者或申办方负责医学专员的签名，根据监管机构的要求而定 (29)16.1.6如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表2916.1.7随机方案和编号（分配的患者标识和治疗方法） (29)16.1.8稽查证书（如有）（见指南的附录Iva和IVb） (30)16.1.9统计学方法的文件 (30)16.1.10实验室间标准化方法和质量保证程序的文件（如使用）.. 3016.1.11基于研究的发表文章 (30)16.1.12报告中引用的重要发表文章 (30)16.2.患者数据列表 (30)16.2.1终止研究患者 (30)16.2.2方案偏离 (30)16.2.3疗效分析中排除的患者 (30)16.2.4人口统计学数据 (30)16.2.5依从性和/或药物浓度数据（如可获得） (30)16.2.6个体疗效数据 (30)16.2.7不良事件列表（各患者） (30)16.2.8按患者列出的个体实验室测量值列表，如监管机构要求.. 3016.3病例报告表 (30)16.3.1死亡、其他严重不良事件或AE导致的退出的CRF (30)16.3.2递交的其他CRF (30)16.4.个例患者数据列表（US存档列表） (30)附录I概要 (31)附录II主要或协调研究者或申办方负责医学专员签名 (33)附录IIIa研究设计和评估计划表 (34)附录IVa患者处置 (36)附录IVb患者处置 (37)附录V退出研究的患者列表 (38)附录VI疗效分析中排除的患者和观察列表 (39)附录VII疗效分析中排除的患者数目 (40)附录VIII章节11.4.2 -统计学/分析内容和附录16.1.9指南 (41)临床研究报告的结构和内容指南简介本指导原则的目的是使单个核心临床研究报告的编写得到ICH成员国地区所有监管机构的认可。
人用药品注册技术要求国际协调会
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则基因标记物、药物基因组学、药物遗传学、基因组数据和样本编码分类的定义E152007年11月1日进入ICH进程第四阶段该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
E15文件历史ICH进程第四阶段* 于2007年11月经ICH指导委员会采纳作为新编码系统代码基因标记物、药物基因组学、药物遗传学、基因组数据和样本编码分类的定义ICH三方协调指导原则在2007年11月1日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。
目录1. 前言 (4)1.1 本指南的目的 (4)1.2 背景 (4)1.3 本指南的范围 (4)2. 指南 (4)2.1 基因标记物 (4)2.1.1 定义 (4)2.1.2 附加信息 (5)2.2 药物基因组学和药物遗传学 (5)2.2.1 定义 (5)2.2.2 附加信息 (6)2.3 基因组数据和样本编码分类 (6)2.3.1 识别数据和样本 (6)2.3.2 编码数据和样本 (6)2.3.3 匿名化数据和样本 (7)2.3.4 匿名数据和样本 (7)2.3.5 附加信息 (8)表1：基因组数据和样本编码分类总结 (9)基因标记物、药物基因组学、药物遗传学、基因组数据和样本编码分类的定义1. 前言1.1 本指南的目的为了协调药物管理，确保国际协调会（ICH）所有成员国均采用统一的名词术语定义是非常重要的。
定义的统一将推动药物基因组学和药物遗传学整合到全球药物开发和批准程序中去。
1.2 背景药物基因组学和药物遗传学能促进药物的发现、开发和使用。
ICH的每个成员国均已出版药物基因组学和药物遗传学的特定指导原则或概念性论文，且其他文件的制定也都在进行中。
然而，缺乏常用术语的统一定义会造成管理文件和指导原则间术语使用的冲突、或管理机构、伦理委员会和申办公司间的解释不一致。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
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质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准：
化学药物
1. 前言
1.1 指导原则的目的
本指导原则旨在尽可能建立起一套全球性的新原料药和新药制剂的质量标准。它为 化学合成的新原料药及其制剂检测方法的选择、可接受标准的制订和论证提供了指导， 这些新药尚未在美国、欧盟、日本注册。
1.2 背景
质量标准由一系列的检测项目、相应的分析方法和合理的可接受标准组成，可接受 标准以限度值、范围或其他描述来表示。质量标准建立了一套原料药或制剂都必需遵循 的、与其用途相适应的可接受标准。“符合标准”是指原料药和/或制剂按照给定的方法 检测，结果符合可接受标准要求。质量标准是重要的质量指标，它由生产商提出和论证， 由监管机构批准并作为批准产品的依据。
22
2.11 对照品.................................................................................................................................. 4
23 3. 指导原则 ..................................................................................................................................... 4
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3.2.1 新原料药 ......................................................................................................................... 5
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介
简介ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。
成立者ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。
秘书处设在日内瓦。
ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。
成立目的为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。
但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。
因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。
成立原因不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。
美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。
于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介知识交流
人用药品注册技术要求国际协调会简介简介ICH ( International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use )人用药物注册技术要求国际协调会。
成立者ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。
秘书处设在日内瓦。
ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。
成立目的为了严格管理药品，必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。
但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。
因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH （人用药物注册技术要求国际协调会议,lntern ati onal Conference on Harmoni zati on of Tech ni cal Requireme nts for Registratio n of Pharmaceuticals for Human Use ）就是这样应运而生的。
成立原因不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。
美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。
于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )
人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H )ICH三方协调指南原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH指导委员会2000年11月10日按ICH规程第4步建议采用本指南根据ICH规程由合适的ICH专家工作组起草并经向法规部门咨询。
在规程的第4步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。
原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH三方协调指南ICH指导委员会2000年11月10日的会议按ICH规程第4步建议ICH的三个药政部门采用本指南目录1 引言INTRODUCTION (6)1.1 目的Objective (6)1.2 法规的适用性 Regulatory Applicability (7)1.3 范围 Range (7)2 质量管理 QUALITY MANAGEMENT (8)2.1 原则 Principles (9)2.2 质量部门的职责 Responsibilities of the Quality Unit(s) (10)2.3 生产作业的职责 Responsibility for Production Activities (12)2.4 内部审计（自检） Internal Audits (Self Inspection) (13)2.5 产品质量审核 Product Quality Review (13)3 人员 PERSONNEL (14)3.1 员工的资质 Personnel qualifications (14)3.2 员工的卫生 Personnel Hygiene (14)3.3 顾问 Consultants (15)4 建筑和设施 BUILDINGS AND FACILITIES (15)4.1 设计和结构 Design and Construction (15)4.2 公用设施 Utilities (16)4.3 水 Water (17)4.4 限制 Containment (18)4.5 照明 Lighting (18)4.6 排污和垃圾 Sewage and Refuse (18)4.7 清洁和保养 Sanitation and Maintenance (19)5 工艺设备 PROCESS EQUIPMENT (19)5.1 设计和结构 Design and Construction (19)5.2 设备保养和清洁 Equipment Maintenance and Cleaning (20)5.3 校验 Calibration (21)5.4 计算机控制系统 Computerized Systems (22)6 文件和记录 DOCUMENTATION AND RECORDS (23)6.1 文件系统和规格 Documentation System and Specifications (23)6.2 设备的清洁和使用记录Equipment Cleaning and Use Record (24)6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 Records of Materials , Intermediates, API Labelingand Packaging Materials (24)6.4 生产工艺规程Master Production Instructions (25)6.5 批生产记录Batch Production Records (26)6.6 实验室控制记录 Laboratory Control Records (27)6.7 批生产记录审核 Batch Production Record Review (28)7 物料管理 MATERIALS MANAGEMENT (29)7.1 控制通则General Controls (29)7.2 接收和待验 Receipt and Quarantine (29)7.3 进厂物料的取样和测试 Sampling and Testing of Incoming Production Materials (30)7.4 储存 Storage (31)7.5 重新评估 Re-evaluation (32)8 生产和中间控制 PRODUCTION AND IN-PROCESS CONTROLS (32)8.1 生产操作 Production Operations (32)8.2 时间限制 Time Limits (33)8.3 工序间的取样和控制 In-process Sampling and Controls (33)8.4 中间体或原料药的混合 Blending Batches of Intermediates or APIs (34)8.5 污染的控制 Contamination Control (35)9 原料药和中间体的包装和贴签 PACKAGING AND IDENTIFICATION LABELING OF APIs AND INTERMEDIATES (36)9.1 总则 General (36)9.2 包装材料 Packaging Materials (36)9.3 标签的发放和控制 Labeling Issuance and Control (37)9.4 包装和贴签操作 Packaging and Labeling Operations (37)10 储存和分发 STORAGE AND DISTRIBUTION (38)10.1 入库程序 Warehousing Procedures (38)10.2 分发程序 Distribution Procedures (39)11 实验室控制 LABORATORY CONTROLS (39)11.1 控制通则 General Controls (39)11.2 中间体和原料药的测试 Testing of Intermediates and APIs (41)11.3 分析程序的验证－参见12章 Validation of Analytical Procedures - See Section 12. (11.3) .. 4211.4 分析报告单 Certificates of Analysis (42)11.5 原料药的稳定性监测 Stability Monitorint of APIs (43)11.6 有效期和复验日期 Expiry and Retest Dating (44)11.7 留样 Reserve/Retention Samples (44)12 验证 VALIDATION (45)12.1 验证方针 Validation Policy (45)12.2 验证文件 Validation Documentation (45)12.4 工艺验证的方法 Approaches to Process Validation (46)12.5 工艺验证的程序 Process Validation Program (48)12.7 清洗验证Cleaning Validation (49)12.8 分析方法的验证 Validation of Analytical Methods (50)13 变更的控制 CHANGE CONTROL (51)14 物料的拒收和再用 REJECTION AND RE-USE OF MATERIALS (52)14.1 拒收 Rejection (52)14.2 返工 Reprocessing (52)14.3 重新加工 Reworking (53)14.4 物料和溶剂的回收 Recovery of Materials and Solvents (53)14.5 退货 Returns (54)15 投诉和召回 COMPLAINTS AND RECALLS (54)16 协议制造商(包括实验室) CONTRACT MANUFACTURES (INCLUDING LABORATORIES) (55)17 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 (56)AGENTS,BROKERS, TRADERS,DISTRIBUTORS,REPACKERS ,AND RELABELLERS (56)17.1 适用性 Applicability (56)17.2 已分发原料药的可追溯性 Traceability of Distributed APIs and Intermediates (56)17.3 质量管理 Quality Management (57)17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 Repackaging,Relabeling,and Holding of APIs andIntermediates. (57)17.5 稳定性 Stability (57)17.6 信息的传达 Transfer of Information (57)17.7 投诉和召回的处理 Handing of Complaints and Recalls (58)17.8 退货的处理 Handing of Returns (59)18 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 (59)SPECIFIC GUIDANCE FOR APIs MANUFACTURED BY CELL CULTURE/FERMENTATION (59)18.1 总则 General (59)18.2 细胞库的维护和记录的保存Cell Bank Maintenance and Record Keeping (61)18.3 细胞繁殖/发酵 Cell Culture/Fermentation (61)18.4 收取、分离和精制 Harvesting, Isolation and Purifation (63)18.5 病毒的去除/灭活步骤 Viral Removal/Inactivation Steps (63)19 用于临床研究的原料药 (APIS FOR USE IN CLINICAL TRIALS) (64)19.1 总则 General (64)19.3 设备和设施 Equipment and Facilities (65)19.4 原料的控制 Control of Raw Materials (65)19.5 生产 Production (66)19.6 验证Validation (66)19.7 变更 Changes (66)19.8 实验室控制 Laboratory Controls (66)19.9 文件Documentation (67)20. 术语表（GLOOSSARY） (67)原料药的优良制造规范(GMP) 指南Guidance for IndustryQ7A Good Manufacturing Practice Guidancefor Active Pharmaceutical IngredientsThis guidance represents the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.1 引言INTRODUCTION1.1 目的Objective本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。
人用药品注册技术要求国际协调会
原料药中，可以用 GMP 来控制的；⑵多晶型；⑶对映异构体杂质。
3. 杂质报告和控制的合理性 3.1 有机杂质
申请人应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的 那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述应建立在对合成所涉 及的化学反应、由起始物料引入的杂质及可能的降解产物进行合理 的、科学的评估基础之上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下 可能会产生的杂质进行讨论。
由指导委员会同意将第一次修订 2002 年 2
版进入第 4 阶段，推荐给三方管 月 6 日
理部门采纳
新编码 2005 年 11 月
Q3A
Q3A
Q3A(R1)
Q3A(R1)
ICH 第四阶段的现版本
Q3A(R2) 由指导委员会同意将修订了附件 2 2006 年
的版本直接进入第四阶段，不再公 10 月 25
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间产生。这 些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性 的。包括：
* 起始物料 * 副产物 * 中间体 * 降解产物 * 试剂、配体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定 的，包括： * 试剂、配体、催化剂 * 重金属或其他残留金属 * 无机盐 * 其他物质（例如：助滤剂、活性炭等） 溶剂是在新原料药合成过程中作为载体用于制备溶液或混悬液的有机或 无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见 ICH 指导原则 Q3C 残留溶剂项下）。 不包括在本文件中的杂质为：⑴外源性污染物：不应该存在于新
若在研制期间，分析方法发生了变化，报告的测试结果应标明所 用的分析方法，并提供相应的方法学验证资料。应提供有代表性的色 谱图。方法学验证中，显示杂质分离度和检测灵敏度的、具有代表性 批次（例如：加样试验）的色谱图和常规杂质检测得到的色谱图，可 以反映出有代表性的杂质谱，应在申报资料中予以提供。同时申请人 应保证：如需要，可提供每个批次产品的完整的杂质谱（例如：色谱 图）。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介
简介ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。
成立者ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。
秘书处设在日内瓦。
ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。
成立目的为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。
但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。
因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。
成立原因不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。
美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。
于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。
随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。