人用药品注册技术要求国际协调会[004]
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人用药品注册技术要求国际协调会
ICH三方协调指导原则
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：
验证申请的背景资料、结构和格式
E16
现行第四阶段版本
2010年8月20日
该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
E16
文件历史
现行第四阶段版本
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：
验证申请的背景资料、结构和格式
ICH三方协调指导原则
2010年8月20日进入ICH进程第四阶段，
本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。
目录
1.简介 (1)
1.1背景 (1)
1.2 目的 (1)
1.3 范围 (1)
1.4 一般原则 (2)
2. 生物标记物验证申请的结构 (3)
2.1第一部分：区域行政信息 (4)
2.2第二部分：摘要 (4)
2.2.1生物标记物验证的概述 (4)
2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8)
2.3第三部分：质量 (8)
2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9)
3.缩写 (10)
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：
验证申请的背景资料、结构和格式
1.简介
1.1背景
使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。
1.2 目的
本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。
1.3 范围
本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标
1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。
记物的数据和声明。
虽然本指导原则中没有明确涵盖非基因组生物标记物，但是本文件中所述原则适用于各类生物标记物（例如：基因组学、蛋白质组学、显像）以及与药物或生物技术产品开发相关的其他验证背景资料。亦适用于组合生物标记物（例如：基因组和非基因组生物标记物）的验证申请。除另有注明外，本文以下部分将使用通用术语“生物标记物”。
本指导原则中也涵盖了与改善当前生物标记物评估的新分析方法验证相关的数据申请。本指导原则中没有说明需要由监管机构验证的生物标记物验证流程或证据标准。
1.4 一般原则
建议使用的生物标记物的背景资料应与支持其验证的数据相对应。在申请文件中应明确说明详细的建议使用的背景资料。针对药物或生物技术产品开发中生物标记物的具体应用，应提供文献索引。在生物标记物验证中使用生物标记物的范围可以较为严格或者较为宽泛：生物标记物可能仅适用于一个药物或生物技术产品，或者适用于相同药物类别中的几个药物或生物技术产品，或者适用于几个药物类别。
无论建议的资料背景如何，申请文件的结构应保持一致，并且应具有足够的灵活性可以适用于每个申请的具体属性。此外，建议使用的结构应有助于将来生物标记物的用途扩展到新的背景条件下时验证申请的提交和审评，例如：非临床应用扩展到临床应用。
根据背景情况，生物标记物验证数据的格式可能有明显的差别。因此，只能针对生物标记物验证申请的数据格式提供一般指导原则。该格式应支持数据评估，并且可以包括报告、表格和原始数据（如果监管机构有要求，应遵循当地相关法规的要求）。数据格式应与生物标记物分析中使用的方法和平台保持一致。针对所使用的标准和/或认可方法的文献应适用。
本指导原则中说明的文件结构适用于已经生成了充分支持数据的生物标记物验证申请。但是，在支持性数据生成之前或过程中，也可以使用该结构提交申请，以便获得监管机构的科学建议。
推荐的生物标记物验证申请应与CTD格式保持一致，以便提交和审评。本文件中拟议的生物标记物验证申请的整体结构应与CTD格式（包括5个部分，模块1-5）相对应。生物标记物验证申请部分及其相应的CTD部分如下：ICH E-16 第一部分（区域行政信息）与CTD模块1相对应，包含了关于验证程序的具体信息；第二部分（摘要）与CTD模块2相对应；第三部分（质量报告）与CTD模块3相对应；第四部分（非临床研究报告）与CTD模块4相对应；以及第五部分（临床研究报告）与CTD模块5相对应。更多详细情况可参见ICH M4和其他相关指导原则。
申请者如果希望以电子通用技术文件（eCTD）格式提交申请，也可以参考ICH M2指导原则（监管信息传输的电子标准）和其他相关指导原则，以及国家和地区的法律、法规和建议。
为了促进生物标记物在全球药物或生物技术产品开发中的应用，建议同时向有关监管机构提交验证申请。应该注意的是，如果一个生物标记物已被一个监管机构认可，那么在递交NDA / BLA / MAA时，无需将认证范围内生成的生物标记物数据再次提交给监管机构进行验证。只需要在NDA / BLA / MAA或其他相关监管规程中，为监管机构提供一份官方评估报告副本即可。
2. 生物标记物验证申请的结构
生物标记物验证申请中应包括下列部分：
第一部分：区域行政信息
第二部分：摘要
●生物标记物验证的概述
简介，拟议的应用背景资料，高层次数据说明，对数据/方法的综合关键性评估，正在进行的或计划进行的研究的新增数据，对拟议的应用背景资料的合理性说明。
●以下内容的整体摘要（如适用）：
○分析检定数据
○非临床生物标记物数据
○临床生物标记物数据
如果该申请包含在NDA / BLA / MAA中，那么第二部分中的内容应转化为相应CTD模块2中的章节，例如：概述和/或总体摘要。
第三部分：质量报告
●生物标记物验证研究中所用研究药物的结构、生产和质量特性（如适用）
此类信息不能包含在NDA、BLA或MAA之外的另一个独立的生物标记物验证申请中，第四部分：非临床报告
●分析检定开发报告2
●分析检定验证报告2
●非临床研究报告（体外）
●非临床研究报告（体内，特定物种）
第五部分：临床报告
●分析检定开发报告3
●分析检定验证报告3
●临床药理学研究报告
●临床有效性和/或安全性研究报告
下文将对这些部分的内容进行详细解释。
2.1 第一部分：区域行政信息4
这部分应包含具体到每个地区的文件，例如申请表和/或首页函。应由相关监管机构规定本部分的内容和格式。
2.2 第二部分：摘要5
通过与CTD结构的类比，生物标记物验证申请应包含生物标记物概况，讨论并解释所提交数据的优势和局限性。应以详细的文本、表格和图表的形式总结各个技术、临床前和临床研究的真实数据，以支持验证申请。
2.2.1 生物标记物验证的概述
2.2.1.1 简介
这部分应尽量简洁。可以包括疾病和/或实验设置的说明，生物标记物的定义（例如：对于基因组生物标记物，可以是SNP、CNV的或基因差异表达信号以及将生物标记物用于药物或生物技术产品开发的原理，包括从发现到批准后阶段。
其中应有以下内容：
●概述生物标记物的主要特征，包括：
○优势和局限性（例如，与现有相关标准方法的比较，是否有相关物种/人群方面的信息）；
○是否为单一或复合生物标记物；如果是复合生物标记物，应明确定义其中的各个成分的标志物及其选定程序；
○研究目的和设计支持其应用的研究目的和设计，如前瞻性对回顾性研究设计，研究对照物和样本量。
这部分中还应该针对提交的生物标记物的应用背景提供简要说明。详细信息包括生物标记物完整的应用背景应在下一个部分中予以说明。。
2.2.1.2 应用背景
生物标记物的应用背景元素应包括：（i）一般领域；（ii）生物标记物的具体应用，以及（iii）定义生物标记物应用条件和应用方法的关键参数。应用的背景可能仅限于药物或生物技
3与CTD模块5 章节5.3相对应
术产品开发。生物标记物验证要求有利于药物或生物技术产品的开发，或者药物或生物技术产品的应用，并且可以改善现有的生物标记物，或者安全性或有效性终点的评估。
初次提交的验证文件申请中应包含针对生物标记物应用背景的支持性数据。如果审评监管机构发现提交的背景资料与支持数据不一致，那么在监管机构允许的情况下，可以在验证期间提交附加数据。
可以根据下列分类来描述应用背景（参见下例）：
一般领域（包括但不限于）：
非临床/临床
●药理学
●毒理学
●有效性
●安全性
●疾病
特殊生物标记物的应用：生物标记物可用于广泛的用途，包括但不限于下例：
●患者/临床试验受试者的选择
○入组/排除标准
○试验强化或分层
●评估疾病状态和/或预后
●评估作用机制
○药理作用模式的机制
○疗效机制
○毒性/不良反应机制
●剂量优化
○在动物模型中的无明显作用水平（NOEL）
○在动物模型中的无明显副作用剂量水平（NOAEL）
○基于设定程序的剂量决策（剂量量化程序）
○确定可能的剂量范围
●药物反应监测
○监测药物的安全性
○监测药物的有效性
●有效性最大化
○呈现/预测药物的有效性
●毒性/不良反应最小化
○呈现/预测毒性/不良反应
○检测/监测毒性/不良反应的发作/可逆性
应用背景的关键参数（包括但不限于）：
●应用于特定的药物或生物技术产品/应用于特定的药物类别/与特定药物或生物技术产
品或药物类别无关的应用
●疾病的诊断和表型、预后或阶段
●样品采集
●测定标准
●组织或生理/病理过程
●物种
●人口统计，包括祖先和/或地理起源
●环境因素
生物标记物的应用背景举例
如下所示基因组生物标记物的例子，根据单次提交的一般领域和/或特殊应用，一个生物标记物的测量结果可能适用于一个以上的应用背景，。虽然描述的是假设基因组生物标记物的范例，但是背景说明的原则适用于所有类型生物标记物的验证申请。
i）非临床安全性
毒理学研究中，肾损伤分子（Kim-1）和丛生蛋白的（Clu）的信使RNA水平可以作为基因组生物标记物，用于药物或生物技术诱导大鼠急性肾小管毒性研究。生物标记物验证申请的背景定义如下：
●一般领域：非临床安全性和毒理学
●特殊生物标记物的应用：在动物模型中评估毒性机制和剂量优化（NOAEL）
●应用背景的关键参数：
○药物或生物技术特定产品应用：无
○测定标准：mRNA
○相关组织或生理/病理过程：肾脏
○物种：褐鼠
ii）临床药理学/药物代谢
暴露由于CYP2C9的遗传多态性产生弱代谢物（PM）和强代谢物表型，药物A的暴露量会有差异差异。在CYP2C9弱代谢物（PMs）表型患者中，由于代谢清除率降低，所以患者/临床
试验受试者中的药物A血浆水平升高。生物标记物验证申请的背景定义如下：
●一般领域：临床药理学/药物代谢和安全性
●特殊生物标记物的应用：患者/临床试验受试者的选择（入组/排除标准，试验强化或分
层），个体患者的剂量优化，以及预测不良反应/风险最小化
●应用背景的关键参数：
○应用于特定药物或生物技术产品：药物A
○测定标准：基因分型
○物种：人类
○人口统计，包括祖先和/或地理：人群特异性等位基因频率
iii）临床安全性
HLA-B*1502等位基因与中国汉族人接受药物B后发生Stevens-Johnson综合症的风险升高相关。
●一般领域：临床安全性
●特殊生物标记物的应用：患者选择（入组/排除标准），预测安全性和不良反应/毒性的
机制
●应用背景的关键参数：
○药物或特定的生物技术产品应用：药物B
○测定标准：基因分型
○物种：人类
○人口统计，包括祖先和/或地理来源：中国人-汉族
2.2.1.3 方法与结果摘要
这部分应针对各个研究的研究方法和结果提供高水平的摘要，适当使用表格和图表表达。应在审评后对整体结果进行关键评估，包括针对提交的背景资料相关结果的讨论与诠释。应提出并讨论生物标记物验证计划和研究结果的优势和局限性，分析该背景下应用此生物标记物的益处，并说明研究结果为何能够支持生物标记物在此背景条件下的应用。
其中还应包括关于数据来源的重要观察结果、发现的不足、与提交背景关系的简要说明，以及未来申请中将如何描述等。此外，还应说明需要讨论的主要议题。
2.2.1.4 结论
结论部分应该：
●以相关研究结果为基础，提供对应用生物标记物预期获益的评估，包括解释生物标记
物的性能如何支持其在提议背景条件下的应用；
●说明生物标记物验证研究中遇到的问题，解释如何对其进行评估并予以解决；
●指出尚未解决的问题，并解释为什么这些问题不应成为验证障碍，和/或适当的说明解
决这些问题的计划。
2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用）
数据摘要中应包括关于分析（测定开发）方面或者任何其他技术信息，非临床或临床研究（如适用）详细的真实信息，包括生物标记物验证研究的综合分析和个体研究提要。应提供这些研究的结果，在适当情况下，可以使用表格或图表的形式呈现。
为了实现上述目的，本部分应：
●说明并解释关于生物标记物验证的整体方法，包括：1）研究设计的方法和相关内容；
2）技术和生物复制；以及3）统计分析，包括假设声明、终点和样本量选择的理由。
说明在生物标记物验证中选择该人群样本进行研究的理由，并讨论该选择的局限性，
例如：种族或疾病状态相关的限制；
●包含确定样本适用性的标准（例如：类型、数量和/或样本年龄，DNA产量等）；
●描述测定的分析功能特性（例如：对于体外测定，准确度、精密度和其他标准参数等），
包括适用于样本处理、贮存和质量要求的任何特殊建议；
●描述可以支持生物标记物的非临床/临床应用的结果（例如：与表型/结果的回顾性/前
瞻性关系）。
鼓励在正文中使用图表，以利于监管审评流程。建议在本部分中不要重复其他部分已经完全说明的材料，而是鼓励在研究报告和其他文件中（第四部分和第五部分）对已有的详细内容使用交叉索引。
2.2.2.1 个体研究提要
这部分应提供验证文档中包含的个体研究摘要。如果申请主要是基于科学出版物，则可以使用科学出版物中的摘要和关键表格。这部分主要是总结每项研究的信息，以支持包含在第四部分和第五部分中各项研究报告和/或文章。根据传达信息的不同，这部分的长度也可以有所不同。
2.3 第三部分：质量6
药物或生物技术产品质量和生产数据，不能包含在NDA、BLA或MAA之外的另一个独立的生物标记物验证申请中。
2.4 第四部分7（非临床）与第五部分8（临床）
在这些部分中，应提供关于生物标记物验证的完整研究报告，并按照监管机构要求提供原始数据。其中也可以包含符合《药物临床试验质量管理规范（GCP）》的信息。适当情况下，研究报告时可以遵循相关的ICH指导原则准备（例如：E3、E15、M4E、M4S）。在该研究报告中，应根据所测量的生物标记物的特征（例如：对于基因组生物标记物，SNP和/或CNV）以及使用的方法（例如：对于基因组生物标记物，采用微阵列和/或聚合酶链式反应方法）确定数据的适当格式。
无论研究的生物标记物种类如何或使用了何种技术，都应明确说明人群样本选定的原理（例如：物种、年龄、性别）以及与研究表型相关的其他变量。用于生成生物标记物验证数据的研究报告中应明确说明关键变量，包括但不仅限于下例：
●参与生物标记物研究的患者/临床试验受试者的数量和分类，具有可评估的生物标记物
数据的患者/临床试验受试者的数量和分类；
●基于与非临床和/或临床终点数据的回顾性和/或前瞻性关系，所使用的生物标记物检测
的性能特征。这些报告中应包括方法和研究设计的说明，以及任何功能研究的实施结果；
●可能会影响测定的有效性并有助于结果解释的变量：
○使用的硬件或平台；
○选定技术目前在国际上承认的标准；
○可能会影响结果解释的临床变量，例如：食物、运动、测量计划；
●原始数据分析中使用的方法和软件
作为范例，对于基因组生物标记物，还可能包括其他关键参数：
●确定样品质量的标准（例如：样本的年龄，DNA产量等）；
●用于确定基因表达和DNA序列或其他结构特征的方法，包括DNA碱基修饰（例如：遗
传外标记，5-甲基胞嘧啶）；
●用于选择候选基因的标准，假设选择了该方法（根据表达谱数据，按照位置、功能候
补）；
●应说明所有基因组生物标记物的分析结果按照当前国际上公认的标准均适用。
支持生物标记物验证申请的其他文件的副本，可以在第四部分（非临床信息）或第五部分（临床信息）中提供。包括但不仅限于，与第二部分、第四部分和第五部分相关的参考材料。此类参考材料包括但不限于以下内容：
6与CTD模块3相对应
7与CTD模块4相对应
●同行评审期刊中发表的文章（包括荟萃分析）；
●由学术或商业机构、患者组织、公私财团发布的关于生物标记物有用性的专家声明，
并由医疗监管委员会对这种有用性提供指南；
●由监管机构发布的评估报告或其他有关文件（例如：相关科学意见的报告等）；
●生产商提供的的市售生物标记物检测的技术说明（如适用）。
3. 缩写
BLA 生物制品许可申请（FDA）
CNV 拷贝数变异
DNA 脱氧核糖核酸
MAA 上市许可申请（EMA）
NDA 新药申请（FDA）和日本新药申请（MHLW/PMDA）
NOAEL 无明显副作用剂量水平
NOEL 无明显作用水平
PM 弱代谢物
RNA 核糖核酸
SNPs 单核苷酸多态性
人用药品注册技术要求国际协调会[004]
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 E16 现行第四阶段版本 2010年8月20日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式 E16 文件历史 现行第四阶段版本
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 ICH三方协调指导原则 2010年8月20日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 目录 1.简介 (1) 1.1背景 (1) 1.2 目的 (1) 1.3 范围 (1) 1.4 一般原则 (2) 2. 生物标记物验证申请的结构 (3) 2.1第一部分：区域行政信息 (4) 2.2第二部分：摘要 (4) 2.2.1生物标记物验证的概述 (4) 2.2.2. 数据摘要（分析、非临床、临床；如适用） (8) 2.3第三部分：质量 (8) 2.4第四部分（非临床）与第五部分（临床） (9) 3.缩写 (10)
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物： 验证申请的背景资料、结构和格式 1.简介 1.1背景 使用生物标记物可能有助于获得更为安全和有效的药物或生物技术产品，指导剂量选择和提高风险获益比。本指导原则是基于各个地区先前提交的含有生物标记物数据的申请经验而制定的。此类申请包括独立的生物标记物验证申请或者药品相关管理程序中上市申请的一部分（NDA/BLA/MAA）。对生物标记物数据的申请制定统一的格式将会使得跨区域之间的审评和评估交流更为简化和方便。 1.2 目的 本指南提出了关于基因组生物标记物（见ICH E151中的定义）验证申请的背景资料、结构和格式方面的建议。验证是指得出结论确认：在陈述的使用范围内，可依据生物标记物的评估结果来充分反映生物过程、反应或事件，并支持生物标记物在药物或生物技术产品的研发过程中的使用（包括从发现到批准后阶段）。如果生物标记物能直接或间接地帮助管理决策，可以向管理机构提交该生物标记物的验证申请。本指导原则的目的是为生物标记物验证申请制定一个一致推荐的结构，从而可以使不同区域的申请达到统一，并促进申请者与监管机构以及监管机构之间的讨论。在整个ICH监管区域内推荐使用一致的格式，还有助于降低申办者的负担。同时预期，本指南推荐的文件格式会促进生物标记物数据与特定产品的相关申请整合。在药物或生物技术产品开发过程中的任何时候均可进行生物标记物验证，包括从发现到批准后阶段。在适当情况下，本文件提供了一般指导原则，用于将生物标记物验证数据整合至人药注册上市许可申请的通用技术文件（CTD）格式中。这种整合的CTD格式同样适用于生物标记物数据作为提交的NDA、BLA、MAA、其他批准后监管程序的一部分，或者是回应监管机构要求的情况。 1.3 范围 本指导原则的范围是关于药物或生物技术产品开发相关（包括转化医学方法药代动力学、药效学、有效性和安全性等方面）的临床和非临床基因组生物标记物的验证申请的背景资料、结构和格式。验证申请中可以包括用作分类标记的单个基因组生物标记物或多个基因组生物标 1ICH E15中将基因组生物标记物定义为“一种可衡量的DNA和/或RNA特征，可作为一项指标指示正常生物过程、致病过程和/或对治疗方法或其他干预措施的反应”。
国际药物注册标准词汇
国际药物注册英语词汇互译 FDA（food and drug adminisration）：（美国）食品药品监督管理局 NDA（new drug application）：新药申请 ANDA（abbreviated new drug application）：简化新药申请 EP（export application）：出口药申请（申请出口不被批准在美国销售的药品） treatment IND：研究中的新药用于治疗 abbreviated（new）drug：简化申请的新药 DMF（drug master file）：药物主文件（持有者为谨慎起见而准备的资料，可以包括一个或多个人用药物在制备、加工、包装和贮存过程中所涉及的设备、生产过程或物品。只有在DMF持有者或授权代表以授权书的形式授权给FDA，FDA在审查IND、NDA、ANDA时才能参考其容） holder：DMF持有者 CFR（code of federal regulation）：（美国）联邦法规 PANEL：专家小组 batch production：批量生产；分批生产 batch production records：生产批号记录 post or pre-market surveillance：销售前或销售后监督 informed consent：知情同意（患者对治疗或受试者对医疗试验了解后表示同意接受治疗或试验） prescription drug：处方药 OTC drug（over—the—counter drug）：非处方药 U.S. public health service：美国卫生福利部 NIH（national institute of health）：（美国）全国卫生研究所 animal trail：动物试验 accelerated approval：加速批准 standard drug：标准药物 investigator ：研究人员；调研人员 preparing and submitting：起草和申报 submission：申报；递交 benefit(s)：受益 risk（s）：受害 drug product：药物产品 drug substance：原料药 established name：确定的名称 generic name：非专利名称 proprietary name：专有名称； INN（international nonproprietary name）：国际非专有名称 narrative summary: 记叙体概要 adverse effect：副作用 adverse reaction：不良反应 protocol：方案 archival copy：存档用副本 review copy：审查用副本
人用药品注册常规技术文件M4Q-中文
ICH 人用药品注册的国际技术要求 ICH三方协调指导原则 人用药品注册常规技术文件 第四部分：质量-M4Q 模块2：质量概述 模块3：质量 本指南于2000年9月，在ICH指导委员会上进入第4阶段，推荐被ICH践约三方采用。(编号方式和节标题已经被统一校订，在2002年9月11-12日华盛顿DC的会议上同意采用e-CTD。) 本指南由ICH专家工作组改进完善后，由常务方依照ICH的程序进行磋商。在程序的第4阶段，最终文件被推荐由ICH的三个践约方欧盟，日本和美国采用。
目录表 模块2 : 常规技术文件概要 (5) 2.3：整体质量概述 (QOS) .................................... 错误！未定义书签。介绍................................................... 错误！未定义书签。2. 3.S 原料药 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.1一般信息(名称，生产商) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.S.2产品(名称，生产商) ................................. 错误！未定义书签。 2.3.S.3特性 (名称，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.S.4原料药的控制 (名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.5参考标准或原料 (名称, 生产商) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.S.6容器密闭系统(名称，生产商) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.S.7稳定性 (名称，生产商) .............................. 错误！未定义书签。2.3.P 药品 (名称，剂型) .................................... 错误！未定义书签。 2.3.P.1药品的描述和成分 (名称, 剂型) ..................... 错误！未定义书签。 2.3.P.2药物发展 (名称, 剂型) .............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.3产品 (名称，剂型) .................................. 错误！未定义书签。 2.3.P.4赋形剂控制 (名称，剂型) ............................ 错误！未定义书签。 2.3.P.5药品的控制(名称，剂型) ............................. 错误！未定义书签。 2.3.P.6参考标准或原料(名称，剂型) ........................ 错误！未定义书签。 2.3.P.7容器密闭系统 (名称，剂型) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.P.8稳定性 (名称，剂型) ................................ 错误！未定义书签。2.3.A 附件................................... 错误！未定义书签。 2.3.A.1设备和装置 (名称，生产商) .......................... 错误！未定义书签。 2.3.A.2外来因素安全性评价 (名称，剂型，生产商) ................................ 错误！未定义书签。 2.3.A.3赋形剂............................................. 错误！未定义书签。2.3.R 地区信息....................................... 错误！未定义书签。
药品国际注册认证介绍
FDA认证介绍 根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP 得到保证的。 DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。 国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。 上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。 原料药申请FDA批准的基本程序： 1．进行国际市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出正确的预测、分析和判断，选择好申请FDA批准的品种。 2．选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议书、签署委托书。 3．编写申请文件，原料药为DMF文件，由代理人完成申请文件终稿的编写并向FDA递交，取得DMF文件登记号。 4．FDA收到申请文件后，经初审合格后发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF 文件持有人的责任和义务。 5．工厂按美国cGMP的要求进行厂房、设施设备的改造和并完善生产质量管理的各项软件和相关人员的强化培训。 6．应美国制剂生产厂家(即该原料药品的终端用户)的申请, FDA派官员到生产厂家按照FDA 颁布的生产现场检查指南并对照已上报审核的DMF文件进行检查，FDA官员在生产现场的基础上出具书面意见给生产厂家并向FDA报告检查结果。 7．FDA审核批准后将审核结果通知生产厂家并输入美国海关的管理系统，该原料药品即获准直接进入美国市场。 8．生产厂家每年向FDA递交一份DMF修改材料，一般情况下, 每2-3年可能要接受一次复查
药品注册分类
化学药注册分类大变动，CFDA发布《化学药品注册分类改革工作方案》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定》征求意见稿为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，昨日（11月6日），国家食药监总局官网发布了《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性试验备案管理规定（征求意见稿）》，面向社会公开征求意见。 《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》 为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，制定本工作方案。 一、工作原则 按照分类科学、标准严格、质量提高的原则,在原有化学药品注册分类的基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。首先，根据药品的安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，根据药品原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制，对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。 二、化学药品新注册分类及说明
新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下： （一）根据物质基础的原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。其中，创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 （二）被仿制的参比制剂来源不同，其上市情况存在差异，研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同，为便于申报，将仿制药分为3-5类。其中，注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品；注册分类4是指仿制境内上市药品；注册分类5是指境外上市的药品申请在境内上市。 仿制药的基本要求是与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内首先批准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。 表1化学药品新注册分类、说明及包含的情形
(完整版)欧盟GMP附录
欧洲共同体：European Communities (EC)。 欧洲联盟：European Union (EU)，简称欧盟。 人用药品注册技术标准国际协调会：ICH 欧盟GMP附录1 无菌药品的生产 注：冻干瓶轧盖的条款自2010年3月1日开始实施。 原则 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法和规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。 注：本指南没有对微粒、浮游菌和表面微生物等测试方法详细进行阐述，可参阅欧洲标准或国际标准（CEN/ISO）及药典资料。 总则 1.无菌药品的生产必须在洁净区内进行，人员和（或）设备以及物料必须通过缓冲进入洁净区。洁净区应当保持适当的洁净度，洁净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 2.原料配制、产品加工和灌装等不同操作必须在洁净去内彼此分开的单独区域内进行。 生产工艺可分为两类：一类是最终灭菌工艺；第二类是部分或全部工序为无菌操作的工艺。 3.应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度，以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物污染。 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。 应确定每一洁净室或每组洁净间的“动态”及“静态”标准。 无菌药品生产所需的洁净区一般可分为4个级别： A级：高风险操作区，如：灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域。通常用单向流操作台/罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装A级区所处的背景区域。 C级和D级：指生产无菌产品过程中重要程度较低的洁净操作区。 洁净区和洁净空气设施的级别 4.洁净区和洁净空气设施的级别应按照EN ISO 1466-1 划分级别。应将级别的划分与操作工艺环境的监测明确区分开来。在下表中给出了各级别最大允许的空气尘埃粒子浓度。
药品注册专员职业规划
药品注册专员-薪资?职业规划 (2011-10-28 11:54:15) 药品注册专员 所属职业分类：研究型 - 药剂·化验·检验人员 由于药品注册专员工作完成的数量与质量和从业者的工作年限、就业经验、社会关系等紧密相关，而待遇水平与工作效绩直接挂钩，故薪酬浮动范围相对较大。 职业概述 药品注册，是指SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。其中“注册申请人”承担的工作一方面指填写、翻译、整理及审核申报资料，并依照法定程序向药品监管部门报送，另一方面，接受药品监管部门为其进行的政策培训，与之建立相应联系，及时将药品注册的信息、政策和结果反馈给企业高层；而申请人工作完成与否，质量好坏，直接关系到企业的自身利益，也牵系着百姓的健康乃至安危：这也就是前文所述的“纽带”作用。《北京市药品注册专员登记办法》对这个职业给出的官方定义是：熟悉药品注册的管理法律法规和各种规定要求，熟练掌握药品注册申报程序的、从事药品注册申报工作的专业人员，即药品注册专员。 工作内容 1、审核报送药品注册资料，按照程序及时申报，并配合药品监管部门办理相关手续；跟踪药品注册进度，使注册申请得以顺利批准； 2、通过多种途径，掌握药品注册政策和品种动态，及时办理药品注册；或对不公正的注册提出行政复议、行政诉讼，维护企业利益； 3、承担药品监管政策法规宣传任务，向企业各部门提供药品监管的政策法规信息，为企业决策层做好参谋，对违法违规行为及时制止； 4、为企业销售提供信息支持，及时将申报品种与市场同类品种的比较情况等反馈给企业市场部，以帮助其制定与调整销售政策； 5、为药品研发接轨国际提出指导性意见，在充分理解ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）制定的国际公认标准的基础上，针对自身实际，将这一标准结合到企业生产中去；
新版药品注册管理办法(2016-7-25修订稿)评析
新版药品注册管理办法（2016-7-25修订稿）的解读 版本概况：发布日期：2016年7月25日，征求意见至2016年8月26日 药审机构的职能 原文：第十条：药审机构可根据产品风险和技术审评需要提出现场检查、样品注册检验等要求，并综合现场检查、样品注册检验等报告做出技术审评结论。 评析：这条看起来很平常。可是FDA就是这么干的。也就是说，民间猜测的CFDA 的模式会趋向于美国FDA的模式是真的。CDE可能变成一个大中心，独立进行受理，收回省局的受理、批准权。省局将只有日常监管和补充申请审核的权利。而且 CDE可以发起有因核查、复核检验。FDA并非以复核检验为申报必须条件，一切都是因风险而选择的。那以后中检院的职能会不会有所改变呢？这里的药审机构定义是CDE，注意，是CDE，因为规定了国家局的职能是建立科学规范、完善高效的审评审批体系，省局没这职能，所以不包含省局技术审评部门。 由此省局职能只剩下日常管理，上市监查，被“抄报”。上市许可，这次的征求意见稿里不分新药和还是仿制药，一句话：向食品药品监管总局提出上市申请，食品药品监管总局作出行政许可决定的过程。同时看一眼第一百零五条食品药品监管总局对药品有效性、安全性和质量可控性等没有影响的变更，实施备案管理。备案管理都是总局的了。省局注册处已名存实亡…… 药品注册申请类别 原文：第三条药品注册申请包括药物临床试验申请、药品上市申请、药品上市后注册事项变更的补充申请以及延续申请。 评析：药品注册申请类别已简化为临床申请、上市申请和补充申请三类，不再区分药品注册申请为新药还是仿制药 申请人主体资格 原文：第四条申请人是指提出药品注册申请并能依法承担民事责任的境内主体或者境外合法制药厂商。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介
简介 ICH（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 成立目的 为了严格管理药品,必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH（人用药物注册技术要求国际协调会议,International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）就是这样应运而生的。 成立原因 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册；欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题” 提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品管理当局会议（ICDRA）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会（EFPIA）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同时，每个文件成立了专家工作组（EWG），讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了“综合学科”，并成立了子课题。
欧盟药品监管体系介绍
欧盟药品监管体系介绍 欧盟药品监管体系 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指法令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。欧洲药品评价局(EMEA)是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，有约3500名欧洲专家，承担了欧洲药品评价局及委员会的工作。欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令(Directives) 和法规(Regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施。 第二层面是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。 第三个层面指由欧洲药品评价局(EMEA)颁布实施的一些技术指南和对一些法规条款所做出的解释。 2003-10-08，欧盟委员会2003／94／EC号指令阐述了人用药品及临床研究用药GMP的原则及指南方针(principles and guidelines)，并按此指令制订了欧盟GMP主体文件以及19个GMP附件，均属强制执行。因人用药品及兽药采用同一个GMP标准，欧盟的GMP检查职能部门设在“欧洲药品评价局兽药及检查处”(简称检查处)。检查处的工作主要包括： (1)统一、协调欧盟GMP相关的活动； (2)参与GMP的起草及修订； (3)对欧盟GMP要求及相关技术性问题进行解释； (4)制订欧盟GMP检查规程。 检查处还参与欧盟内外的GMP合作计划，它与药品条约/合作计划组织(PIC/S)、WHO保持密切联系，将欧盟法规的信息和要求融人ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)研究中的GMP课题，这是GMP国际化发展趋势的又一表现。 欧洲药品评价局是指南和法规的协调机构，并不直接负责药品注册及药品GMP的日常检查工作。检查处每年召开4次欧盟各国药品GMP检查员代表的碰头会，交流沟通情况，研究工作中碰到的各种问题，对药品GMP的法规或指南提出修订意见，这种会议也是一定形式的培训，对统一欧盟检查标准起到十分重要的作用。欧盟检查员为专职，注册与药品GMP 检查的协作与FDA相似。检查员有级别考核并须有企业工作经历，对检查员的经历要求事实上比FDA还要严格。欧盟药品管理相关机构和欧洲药品评价局职能部门图见下图。
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质 ICH三方协调指导原则 在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。 目录 1介绍 2杂质的分类 3杂质报告和控制的说明 3.1有机杂质 3.2无机杂质 3.3溶剂 4分析方法 5各批次产品杂质含量的报告 6规范中所列的杂质检查项目 7杂质的界定 8术语 附件1：阈值 附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表
附件3：鉴定和界定判断图 新原料药中的杂质 1介绍 本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员 国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。 新原料药中的杂质应分两个方面阐述： ?化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、 报告生成（report generation）、规范中杂质 的检查项目以及对分析方法的简要讨论。 ?安全性方面：对用于安全性研究和临床 研究的新原料药批次中不存在或含量很低 的那些杂质的界定的指南。 2杂质的分类 杂质可分为下列类型：
?有机杂质（与工艺和药物有关的） ?无机杂质 ?溶剂 有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括： ?起始物 ?副产物 ?中间体 ?降解产物 ?试剂、配位体、催化剂 无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括： ?试剂、配位体、催化剂 ?重金属或其他残留金属 ?无机盐 ?其他物质 溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和可接受标准： 化学药物 Q6A （中文版：征求意见稿） 现行第 4 阶段版本 1999 年10 月6 日 按照ICH 进程，本指导原则由相应的ICH 专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
Q6A 文件历史
质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度： 1 化学药物 2 ICH 三方协调指导原则 3 1999 年10 月6 日在ICH 指导委员会进入ICH 进程第四阶段，推荐给ICH 三方4 管理部门采纳 5 目录 6 1. 前言 (1) 7 1.1 指导原则的目的 (1) 8 1.2 背景 (1) 9 1.3 指导原则的范围 (1) 10 2．一般概念 (2) 11 2.1 定期检测或跳检 (2) 12 2.2 放行与货架期标准的比较 (2) 13 2.3 过程检测 (2) 14 2.4 设计和开发中应考虑的问题 (2) 15 2.5 有限的申报数据 (3) 16 2.6 参数放行 (3) 17 2.7 可替代的方法 (3) 18 2.8 药典方法和可接受标准 (3) 19 2.9 技术进展 (4) 20 2.10 原料药对其制剂质量标准的影响 (4) 21 2.11 对照品 (4) 22 3. 指导原则 (4) 23 3.1 质量标准：定义和论证 (4) 24 3.1.1 质量标准的定义 (4) 25 3.1.2 质量标准的论证 (4) 26 3.2 常规检测/标准 (5) 27 3.2.1 新原料药 (5) 28 3.2.2 新药制剂 (5) 29 3.3 特定检测/标准 (6) 30 3.3.1 新原料药 (6) 31 3.3.2 新药制剂 (8) 32 4. 术语（下面这些定义适用于本指导原则） (13) 33 5. 参考资料 (15) 34 6. 附件 (15) 35 36 37
欧盟药品注册技术要求
第五章欧盟药品注册技术要求 5.1 欧盟概况 欧洲联盟（简称欧盟，EU）是由欧洲共同体（EEC）发展而来的，是一个集政治实体和经济实体于一身、在世界上具有重要影响的区域一体化组织。截至2014年10月，欧盟共有28个成员国，人口超过5亿，是世界上最大经济实体。2014年1~9月我国和欧盟贸易额达到4.58千亿美元，累计同比增长10.2% 欧洲理事会（European Council）,即首脑会议，是欧盟的最高权利机构，由成员国国家元首或政府首脑及欧盟委员会主席组成，欧洲理事会主席由成员国选举产生，任期为两年半。欧盟理事会（Council of the European Union）,即部长理事会，主席由各成员国的代表轮流担任，任期半年。它是欧盟最高决策机构，分为由各成员国外长组成的总务理事会和由农业、财经、科研、工业等部长组成的专门委员会。 欧洲议会（European Parliament）,是欧洲联盟的执行监督和咨询机构，在某些领域有立法职能，并有部分预算决定权，并可以三分之二多数弹劾欧盟委员会，迫其集体辞职。全体会议在斯特拉斯堡和布鲁
塞尔举行，委员会会议也设在布鲁塞尔举行，会议秘书处设在卢森堡；自1979年起，欧洲议会议员由成员国直接普选产生，任期5年。 欧盟委员会（European Commission），是欧洲联盟的常设机构和执行机构。负责实施欧洲联盟条约和欧盟理事会做出的决定，向理事会和欧洲议会提出报告和立法动议，处理联盟的日常事务，代表欧盟对外联系和进行贸易等方面的谈判等。在欧盟实施共同体外交和安全政策范围内，只有建议权和参与权。根据《马斯特里赫特条约》，自1995年起，欧盟委员会任期为5年，设主席1人，副主席2人。该委员会由来自不同成员国28名代表组成。欧盟委员会主席人选由欧盟各成员国政府征询欧洲议会意见后共同提名，欧盟委员会其他委员人选由各成员国政府共同协商提议。按此方式提名的欧盟委员会主席和其他委员须一起经欧洲会议表决同意后，由欧盟成员国政府共同任命。 5.2 欧盟的医药管理制度及机构 5.2.1 欧盟的医药管理法规 欧盟药品管理法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，它们由欧洲议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。
欧盟药品注册知识简介
随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。 既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司利用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在早期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产企业只是为他人做嫁衣得到微不足道的一点利润，完全没有市场的主动权且还有技术机密无法保证的风险。 现在企业的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的咨询公司因为出发点不一样也都说法不一，这让企业更是无法判断。 所以现在国内企业迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业咨询机构北京康利华咨询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS / CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家企业近百名代表参加了研讨学习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，经过一番整理，现作一简单的介绍。 一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介 随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内企业逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的要求，成为很多企业的迫切需要。 欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。 EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。 与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。 1、这种合作通常基于以下几个方面： A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定） 共同体法（欧盟法规和解释） 其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）； B、自发的技术团体：以欧洲和非欧洲国家的观察员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。 2、有关合作已经在以下领域开展： A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）； B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序适用于所有原材料生产商； C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前包括了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检验结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。 二、欧洲药典适应性证书（COS / CEP） 1、简介
欧盟药品GMP
欧盟药品GMP简介 欧盟（EU）是欧洲联盟（European Union）的简称，总部设在比利时首都布鲁塞尔，是由欧洲共同体（European Communities）发展而来的。至2009年1月，欧盟共有包括英、法、德等共27个成员国。欧盟的制药业相当发达，是欧洲重要的支柱性产业之一，在国际药品市场起着十分重要的作用。欧盟的药品管理非常系统、完善，深得国际制药业的认可。不少发展中国家效仿欧盟药品的管理模式，取得了可喜的成果。 欧盟通过ICH（人用药品注册技术标准国际协会）、PIC/S（药品检查合格计划）组织等方式，扩大了国际间的合作交流，尤其是发展中国家的合作与交流。 1、欧盟药品管理机构 欧洲药品管理局（EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）是欧洲药品注册审评及检查的主管机构。欧盟药品的审评及检查是由欧洲药品管理局和欧盟成员国共同承担的。 欧洲药品管理局于1995年1月1日正式开始运作，其理事会由各成员国各派出2个代表（其中1个为候补代表）、1名欧洲议会代表、2名欧洲委员会代表以及病人组织代表、医生组织代表、兽医组织代表各1名组成。 无论是按集中审评程序还是按互认审评程序申报，欧洲药品管理局的使命就是协调所申报药品的安全性、有效性和质量的技术评价。，并处理二个申报程序中的各种科学问题。集中审评程序的实际工作由欧洲药品管理局承担，但在互认程序中，只有成员国的专家在审评过程中出现严重分歧时，才由欧洲药品管理局进行仲裁。 欧洲药品管理局下设人用药品委员会、兽药委员会、罕用药委员会及草药委员会等4个专家委员会。 人用药品委员会（CHMP）是欧洲药品管理局在人用药品领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理人用药品注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 兽药委员会（CVMP）是欧洲药品管理局在兽药领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理兽药注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 罕用药委员会（COMP）成立于2001年，全面负责审核欧盟个人或公司创新药物申请的审评，而这些创新药物又与诊断、预防或治疗有生命危险或对万分之五以下的病人可能造成严重后果的药物相关。与治疗多发病、常见病的药品不同，所谓的罕用药品实际上大多是细胞毒性药物，副作用比较大，有高活性、高致敏性并可能导致患者生命危险的药物。 草药委员会（HMPC）成立于2004年，是欧洲药品管理局在草药领域的专家班子，它按（EC）No726/2004法规要求，处理草药注册审评中的各种科学及技术等方面的问题。 2、欧盟药品GMP 欧盟与美国不同，集中与分权是欧盟实施药品GMP的基本特征。所谓集中，是指令、方针，包括注册要求及药品GMP由欧洲委员会确定；分权，即现场检查工作由各国的药品管理部门负责实施。 欧洲药品管理局（EMEA）是欧盟的分支机构，1995开始工作，总部设在伦敦。它的职能是协调欧盟的药品评估工作，包括注册及监督管理。EMEA有360人，约有3500名欧洲专家，承担了欧洲药品管理局及委员会的工作。 欧盟的药事法规大体由三个层面组成： 第一层面是指法令和法规，由欧盟议会和欧盟理事会颁布实施，少部分由欧盟委员会颁布实施。该级别文件相当于我国的《药品管理法》及《药品管理法实施条例》。 第二层面是指由欧盟委员会依据法令和法规而颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)简介知识交流
人用药品注册技术要求国际协调会简介 简介 ICH ( International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use )人用药物注册技术要求国际协调会。 成立者 ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。 秘书处设在日内瓦。ICH中以美国、日本和欧盟为首的17个国家的制药工业产值占了全世界的80%，研发费占了全世界的90%，并集中了国际上最先进的药品研发和审评技术和经验。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综合学科4类。 成立目的 为了严格管理药品，必须对药品的研制、开发、生产、销售、进品等进行审批，形成了药品的注册制度。但是不同国家对药品注册要求各不相同，这不仅不利于病人在药品的安全 性、有效性和质量方面得到科学的保证及国际技术和贸易交流，同时也造成制药工业和科研、 生产部门人力、物力的浪费，不利于人类医药事业的发展。因此，由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起的ICH （人用药物注册技术要求国际协调会 议,lntern ati onal Conference on Harmoni zati on of Tech ni cal Requireme nts for Registratio n of Pharmaceuticals for Human Use ）就是这样应运而生的。 成立原因 不同国家，对新药上市前要进行审批的实现时间是不同的。美国在30年代发生了磺胺 醑剂事件，FDA开始对上市药品进行审批；日本政府在50年代才开始对上市药品进行注册； 欧盟在60年代发生反应停（Thalidomide ）惨案后，才认识到新的一代合成药既有疗效作用，已存在潜在的风险性。于是，许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和 指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使 新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将新药申报技术要求的合理化和一致化的问题” 提到议事日程上来了。 美、日、欧开始了双边对话，研讨协调的可能性，直至1989年在巴黎召开的国家药品 管理当局会议（ICDRA ）后，才开始制定具体实施计划。此后三方政府注册部门与国际制药工业协会联合会（IFPMA ）联系，讨论由注册部门和工业部门共同发起国际协调会议可能性。1990年4月欧洲制药工业联合会 （EFPIA ）在布鲁塞尔召开由三方注册部门和工业部 门参加的国际会议，讨论了ICH异议和任务，成立了ICH指导委员会。会议决定每两年召 开一次ICH会议，由三方轮流主办。第一次指导委员会协调了选题，一致认为应以安全性、质量和有效性三个方面制定的技术要求作为药品能否批准上市的基础，并决定起草文件。同 时，每个文件成立了专家工作组（EWG）,讨论科学技术问题。后来，随着工作的深入开 展，认为电子通讯和术语的统一，应作为互读文件的基础。因此，增加了综合学科”，并成立 了子课题。 概况 ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：