单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用
阿达木单抗原理
阿达木单抗原理阿达木单抗是一种新颖的抗体药物，被广泛应用于肿瘤治疗领域。
阿达木单抗是指人源化的单克隆抗体，它的主要作用是识别和抑制肿瘤生长因子受体，从而抑制癌细胞增殖。
本文将详细介绍阿达木单抗的原理、制备和应用。
1. 原理阿达木单抗的作用原理是识别和结合HER2/neu受体，进而抑制HER2/neu受体的信号传递，使肿瘤细胞不能正常生长和繁殖。
HER2/neu是一种胆固醇基于磷酸酰肽酰酶（tyrosine kinase）受体，表达在正常细胞和某些癌细胞表面。
当HER2/neu受体被激活时，它会激发肿瘤生长并促进癌细胞浸润和转移。
阿达木单抗识别HER2/neu受体表面的外部结构域，从而抑制肿瘤细胞的生长。
阿达木单抗的作用是靶向肿瘤，因此它是一种较为普遍的靶向治疗方法之一。
2. 制备阿达木单抗可以通过鸟嘌呤合成技术制备。
其基本生产方法包括以下步骤：a. 选择HER2/neu受体适合的抗体；b. 通过鸟嘌呤合成技术合成阿达木单抗。
鸟嘌呤合成技术是一种修饰化学物质的方法，它能够改变分子中的活性基团，以达到抗体活性的最大化。
该方法使用介体分子（carrier molecule）将药物载体引向特定的细胞，并通过鸟嘌呤键合成与药品结合。
阿达木单抗的制备过程需要高度的专业技能和设备。
制备过程需要重点关注药品结构的稳定性，以确保药品能够发挥最佳疗效。
3. 应用阿达木单抗被广泛应用于肿瘤治疗领域，主要应用于HER2/neu受体阳性乳腺癌治疗。
阿达木单抗主要与吉西他滨（chemotherapy drug）联合使用，可以显著提高HER2/neu阳性乳腺癌患者的治愈率。
除了乳腺癌，阿达木单抗还被用于其他部位的肿瘤治疗，如消化道肿瘤、前列腺癌和卵巢癌等。
在阿达木单抗应用中，复合治疗是主要的治疗模式，药物的个体化使用也成为一个热点研究领域。
阿达木单抗的应用有许多潜在的优势。
由于其靶向作用，它可最大限度地降低低效治疗的发生率，并减少患者不必要的痛苦。
单克隆抗体在肺癌显像及治疗中的研究与应用
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国眶｜匿—国同
单克隆抗体药物在抗肿瘤治疗中的应用
通过淋巴细胞杂交技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物已经成为生物制药领域的一个重要方面，由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著，为抗肿瘤治疗开辟了一条新的途径，因此成为近年来研究的热点药物之一。
本文就目前应用于临床且疗效确切的单抗药物作一综述。
1单克隆抗体抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B 淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。
这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体，简称单抗[1]。
这些抗体具有相同的结构和特性。
抗体与特异性表达的肿瘤细胞表面蛋白质结合，从而阻碍蛋白质的表达，起到抗肿瘤作用。
抗体还可使B淋巴细胞产生免疫反应，诱导癌细胞凋亡。
早期单抗为鼠源性单抗，易被人体免疫系统识别，应用受到限制。
后来采用基因工程的方法生产人源或人鼠嵌合型单抗，广泛应用于临床。
2常见的单克隆抗体药物2.1利妥昔单抗（Rituximab）-美罗华-CD20单抗第一个被美国食品药物管理局（FDA）批准用于临床治疗的单抗，是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，能特异性地与CD20结合，导致B淋巴细胞溶解的免疫反应，抑制其增殖，诱导成熟B淋巴细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
90%以上的B淋巴细胞淋巴瘤细胞均有CD20表达，不表达于非定向干细胞或浆细胞。
本药可使耐药淋巴瘤细胞对VP-16、顺铂重新敏感，用于CD20表达的复发或化疗耐药的惰性B淋巴细胞淋巴瘤，有效率46%。
利妥昔单抗+CHOP方案为治疗弥漫大B淋巴细胞淋巴瘤标准方案，可使全完缓冲（CR）率、生存时间明显延长[2-3]。
2.2曲妥珠单抗-赫赛汀-HER-2单抗为重组DNA人源化的抗p185蛋白（癌基因）单克隆抗体-IgG抗体。
进入人体后能选择性地与由细胞核内表皮生长因子2基因调控的p185糖蛋白结合。
本身具有抗肿瘤作用，还可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性从而提高化疗的疗效。
主要用于HER-2高表达的晚期乳腺癌，单一有效率15%~20%，可联合TXT一线治疗MBC，有效率61%[4]。
免疫学疗法在癌症治疗中的应用
免疫学疗法在癌症治疗中的应用癌症是人类健康面临的一大挑战。
近年来，随着医学技术的进步，癌症的治疗方法也逐步多样化，并出现了一种全新的治疗方法——免疫学疗法。
免疫学疗法是利用人体自身的免疫系统来攻击和摧毁肿瘤细胞的治疗方法，不同于传统的化疗和放疗，其优势在于能够增强人体免疫力，同时减少肿瘤细胞对治疗的抵抗力，具有更好的治疗效果和较少的副作用。
一、免疫学疗法的分类免疫学疗法包括单克隆抗体疗法、肿瘤疫苗疗法、细胞免疫治疗和免疫检查点治疗等。
1. 单克隆抗体疗法单克隆抗体疗法利用人工制造的单克隆抗体来针对肿瘤细胞表面的分子或受体，抑制肿瘤细胞的增殖、分化和侵袭能力。
临床上应用较广泛的单克隆抗体有Herceptin、Rituximab、Avastin和Keytruda等。
2. 肿瘤疫苗疗法肿瘤疫苗疗法是利用人体免疫系统攻击肿瘤细胞的一种方法。
它通过预防性接种或应用疫苗免疫刺激剂来激活免疫系统，促使机体产生针对特定肿瘤抗原的免疫应答，攻击并摧毁肿瘤细胞。
目前已经有多种肿瘤疫苗如Provenge、MAGE-A3、GVAX、Melacine等得到应用。
3. 细胞免疫治疗细胞免疫治疗通过鉴定和扩增人体内的肿瘤特异性T淋巴细胞或NK细胞等，以增强机体的肿瘤免疫能力。
目前，细胞免疫治疗主要有CAR-T细胞治疗、TIL细胞治疗和DC-CIK细胞治疗等。
4. 免疫检查点治疗免疫检查点治疗是一种利用人类免疫系统来攻击特定肿瘤的治疗方法。
它通过抑制T细胞的负性调节元件PD-1和CTLA-4的作用，使免疫细胞能够有效地进攻肿瘤细胞。
如已经被FDA批准使用的免疫检查点治疗药物有Opdivo、Keytruda和Yervoy等。
二、免疫学疗法的实际效果免疫学疗法被广泛应用于恶性肿瘤的治疗中，特别是在包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠癌、淋巴瘤、霍奇金病等在内的一些晚期肿瘤治疗中得到了广泛的应用。
1. 单克隆抗体疗法以Herceptin为例，在乳腺癌治疗中，Herceptin的应用可使HER2阳性乳腺癌患者的治愈率提高30%~50%。
单克隆抗体研究意义
单克隆抗体研究意义
单克隆抗体是一种由同一种免疫细胞分泌的、只能识别单一抗原的抗体。
与多克隆抗体相比，单克隆抗体具有更高的特异性、亲和力和稳定性，因此被广泛应用于医学、生物学、生物工程等领域。
单克隆抗体研究的主要意义如下：
1. 临床应用。
单克隆抗体可用于治疗癌症、炎症、自身免疫性疾病等疾病，在临床上已有广泛应用，为治疗这些疾病提供了新的治疗手段。
2. 疾病诊断。
单克隆抗体能够高效、准确地识别和捕捉特定抗原，因此可用于疾病的诊断及监测。
例如，利用单克隆抗体可以检测血液中的某些肿瘤标志物，帮助早期发现癌症等疾病。
3. 生物技术工具。
单克隆抗体不仅可以作为治疗药物和诊断试剂，还可以用于分离、纯化和检测生物分子。
在生物技术领域，单克隆抗体的广泛应用也为研究提供了更加准确、快速和可靠的工具。
总之，单克隆抗体的研究和应用具有广泛的意义，将为医学、生物学、生物工程等领域的发展和进步提供新的动力。
- 1 -。
浅谈肿瘤治疗中的放射性核素标记单克隆抗体
浅谈肿瘤治疗中的放射性核素标记单克隆抗体抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。
单克隆抗体（McAb）是从一株单一细胞系产生的抗体，标记上放射性核素后定向杀死肿瘤细胞，成为一种治疗肿瘤的有效方法。
放射性核素标记的单克隆抗体的优点是可以避免肿瘤抗原表达的异质性造成的盲区，在肿瘤细胞的表面结合，对未结合的肿瘤细胞有抑制作用，减少对正常组织的损伤及全身性副作用的发生。
核素的一般杀伤半径达到50个细胞甚至更多，可以杀死未标记放射性核素的McAb达不到的癌细胞，逐步成为实用效果较大的靶向治疗方法。
1 放射性核素许多放射性核素都可标记McAb，常用于放免显像的核素有99mTc、111In、131I和123I，放免治疗的核素主要有131I、90Y和211At。
1.1 放射性碘治疗人体疾病和动物研究实验中应用最普遍的是131I。
131I原料经济，且易于标记，其半衰期为8.02天，适合靶组织表达抗体的动力学研究，还可以靶与非靶的比。
但是131I在治疗时，其β粒子能量较低，且会产生对人体有危害的辐射。
碘标记抗体的稳定性较差，容易脱碘，在有些方面的应用会受到限制。
1.2 金属放射性核素金属螯合基团和蛋白质联接方式不断发展，选择最佳的金属放射性核素来标记抗体。
（1）111In：可用于放射性诊断。
111In通过DTPA连接到抗体后，在与蛋白质结合的DTPA或是其他的衍生物离子的相互作用下，111In逐渐从螯合体系中分离出来，参加代谢，并在网状内皮系统中积累；（2）90Y：Anderson-Berg等人研究表明90Y标记抗体应用于临床放射免疫治疗非常有效；（3）研究还发现了一些有潜力的放射性核素，常用于显像的99mTc，用于治疗211At、188Re等。
2 放射免疫治疗（RIT）2.1 放射免疫治疗（RIT）的原理RIT是一种以单克隆抗体为载体、以放射性核素为“弹头”，通过抗体的特异性结合来表达肿瘤细胞相关的抗原，将产生高能射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，实现对肿瘤的近距离内照射治疗。
单克隆抗体在医学中的应用
单克隆抗体在医学中的应用
单克隆抗体（Monoclonal Antibodies，简称mAbs）是一种高度特异性的生物制剂，由同一克隆的B细胞产生的具有相同抗原结合位点的抗体。
自20世纪70年代问世以来，单克隆抗体在医学领域得到了广泛的应用，为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段。
首先，单克隆抗体在疾病诊断方面具有重要应用价值。
通过将特异性抗体与荧光素、放射性核素等标记物结合，可以制成特异性高、灵敏度强的免疫检测试剂，用于疾病的早期筛查和诊断。
例如，单克隆抗体已被广泛应用于肿瘤标志物的检测，如前列腺特异性抗原（PSA）、癌胚抗原（CEA）等，有助于提高肿瘤的早期诊断率。
此外，单克隆抗体还可用于病原体的检测，如新冠病毒、流感病毒等，为疫情防控提供有力支持。
其次，单克隆抗体在疾病治疗方面具有广泛应用前景。
由于其高度特异性和亲和力，单克隆抗体可以精确地识别并结合到靶标分子上，从而抑制或清除病原体、肿瘤细胞等。
目前，已有多种单克隆抗体药物获批上市，如利妥昔单抗（Rituximab）用于治疗淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤；阿达木单抗（Adalimumab）用于治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病；贝伐珠单抗（Bevacizumab）用于治疗多种实体瘤等。
这些药物的临床应用取得了显著的疗效，为患者带来了福音。
此外，单克隆抗体还在疫苗研发中发挥着重要作用。
通过将病原体的关键抗原与单克隆抗体结合，可以制备出具有高效、安全、持久保护作用的新型疫苗。
例如，针对新冠病毒的mRNA疫苗和重组蛋白疫苗，就是利用单克隆抗体技术进行研发的。
这些疫苗在全球范围内的推广使用，为抗击新冠疫情做出了巨大贡献。
单克隆抗体：生命科学的革命、治疗肿瘤的希望
抗体依赖性 细胞介 导细胞毒 （ ＡＤ Ｃ Ｃ ） 、补体依赖细胞 （ ２ ） 作为生物治疗的导 向武器
一
种重要的胞桨或受体 ． 配体相互作用而实现的。另一 体可以被用来诊断、防治许多疑难的疾病。
种相类似 的阻断活性可能存在于单抗 的抗病毒感染中， （ ３ ） 作为免疫抑制剂
通过阻断和抵消病原体 的进入和扩散表现 出对机体 的
防御功能 ，短期给予单抗后可取得长期疗效。
单抗 在预防移植排斥反应及治疗肿瘤上又显示出
有较多 品种上市 ，已上市 品种显示 出高速增长的行业 某一成分的单克隆抗体 ，利用它作为配体 ，固定在层
特征 。
析柱上 ，通过亲合层析 ，即可从复杂 的混和物 中分离 、
肿瘤 生物 治疗包括单克 隆抗体靶 向治疗、肿瘤疫 纯化这一特定成分。如用抗人绒毛膜促性腺激素 （ ｈ Ｃ Ｇ ） 苗 治疗 、基因治疗，其 中单克隆抗体靶向治疗成 为肿 亲合层析柱 ，就可从孕妇尿 中提取到纯 的 ｈ Ｃ Ｇ。与其
淋巴瘤和乳腺 癌时，结晶片段 （ Ｆ ｃ ） 受体活性 的丧失将
导致疗效下降。
单克 隆抗体 的特 点是 ：理化性状高度均一、生物
活性单一、与抗原结合 的特异性强、便 于人 为处理和
现实当 中大多数 药物有 副作用 ，并且 这些不 良反 质量控制 ，并且来源容 易。这些优点使 它一 问世就受 应 中的多数是源于药物缺乏选择性 造成 的。尽管药物 到高度重视 ，并广泛应用于生物学和医学研究领域 。
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单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用抗体分子是生物学及医学领域中用途最为广泛的蛋白质分子。
利用传统的免疫方法或通过细胞工程和基因工程技术制备的抗肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体、激素及一些癌基因产物的多克隆抗体、单克隆抗体或基因工程抗体等使肿瘤的被动免疫治疗发生了改观。
人们可以用单抗单独应用于肿瘤治疗,也可以以单抗为特异性载体而将与其偶联的放射性核素、抗癌药物、毒素、酶和其他类型生物制剂“携运”至肿瘤部位,发挥相应的抗瘤效应,这种免疫偶联物亦称为“生物导弹”。
人们最初期望用类似于抗感染的被动免疫方法来治疗肿瘤,即用特异性的同种或异种抗血清或患同类肿瘤“痊愈”病人的血清注射给肿瘤病人。
由于人类肿瘤细胞抗源性、肿瘤细胞异质性等诸多理论上的问题未能解决,因而要获取特异性强且效价高的抗肿瘤抗血清很不现实。
直到20世纪70年代中期B 淋巴细胞杂交瘤技术的建立,人类在这领域的研究才向前迈进一大步。
B淋巴细胞与鼠的骨髓瘤细胞融合,在选择性培养基的条件下,筛选出杂交瘤细胞,筛选出的杂交瘤细胞继承了其亲代细胞的性质,既可分泌抗体,又能无限传代。
由特异抗原致敏的某个B细胞克隆所产生的抗体即为单克隆抗体。
这种由杂交瘤技术制备的单抗是杂交瘤细胞所分泌的抗体,其质地均一,纯度高,效价高,且能重复大量生产。
由于单克隆抗体特异性高,能在多种抗原中识别特异性抗原决定簇,已帮助人类鉴定出多种肿瘤相关抗原,但某种肿瘤是否存在特异性抗原至今未获普遍认同。
目前认为单抗的作用机制有阻断作用、信号传导作用以及靶向作用等三种作用机制:1１阻断作用现用于临床的大部分未偶联单抗主要用于自身免疫和免疫抑制,是通过阻断和调节作用完成的。
几乎在所有的单抗应用中,通常都是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用而实现的。
另一种相类似的阻断活性可能存在于单抗的抗病毒感染中,通过阻断和抵消病原体的进入和扩散表现出对机体的防御功能,短期给予单抗后可取得长期疗效。
2１信号传导作用许多抗癌单抗是通过恢复效应因子,直接启动信号机制而获得细胞毒效应的。
在抗-Id的临床试验中,B细胞受体(BCR)与抗体的交联导致正常细胞和肿瘤细胞的生长受抑制和凋亡。
对trastuaumab而言,单抗结合可诱导一系列在肿瘤生长控制中起作用的信号传递,该抗原是生长因子受体家族的一个成员,能提供重要的有丝分裂信号,其单抗似乎能阻断与促进肿瘤生长有关的重要的配体-受体相互作用。
3１靶向作用单抗靶向肿瘤细胞的首要目的是产生肿瘤特异性反应物,然后由免疫系统中的活化因子将其消灭,如早期抗-Id单抗在淋巴瘤中的应用。
研究表明:利用单抗与化学药物、放射性核素以及毒素形成的偶联物具有对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,同时具有更高的疗效,并且对耐药性肿瘤细胞也有杀伤作用。
这些研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。
单克隆抗体用于抗肿瘤治疗有2种基本的方式,一是单抗的单独应用,二是用单抗与其他抗肿瘤活性物质进行偶联,进行免疫靶向治疗。
单抗实际上是作为其他抗肿瘤物质的载体,将其特异地携运至肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。
此外,单抗也可在体外对骨髓进行预处理,使其净化,以便用于自体或同种异体骨髓移植。
一、单克隆抗体的应用分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗。
结合型单抗,或称免疫偶联物(immunoconjugate),由单抗与“弹头”药物两部分构成。
可用作“弹头”的物质主要有三类,即放射性核素、化疗药物和生物毒素,与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。
Mylotarg 是由抗CD33分子的单抗和抗肿瘤抗生素cali-cheamicin连接的偶联物,在抗肿瘤单抗药物中,是第一个于2000年获批准上市的药物与单抗偶联物。
1１针对CD20的单抗:Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗,通过与B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合,导致B细胞溶解,从而抑制B 细胞增殖,诱导B细胞凋亡,并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。
1997年11月美国FDA批准Rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性B细胞性NHL。
Rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效,与CHOP、FCM等化疗方案联合应用时疗效更加显著。
对CLL及毛细胞性白血病,Rituximab也显示出一定的临床疗效。
总体上讲,使用Rituximab是相对安全低毒,但其发生最严重的肿瘤细胞快速溶解综合征的毒性反应的机率是10%。
2１针对HER2/neu的单抗:Herceptin(Trastuzumab,赫赛汀)是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗,能特异地作用于HER2受体过度表达的乳腺癌细胞。
1998年9月美国FDA批准上市,是第一个以癌基因为靶点的针对HER2阳性的乳腺癌转移患者的治疗药物,与紫杉醇联用,可作为HER2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。
单药可作为TAX、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。
无论是联合用药或是单药,均取得了明显疗效。
一项重要的Ⅲ期临床联合试验验证了Herceptin联合阿霉素、紫杉醇较单用化疗疗效有明显提高。
有许多临床试验报道了采用Herceptin联合化疗药治疗肺癌、膀胱癌和食道癌等其他恶性肿瘤也有效。
Herceptin主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性,因此,不提倡与蒽环类药物同时应用[9]。
3１针对EGFR人/鼠嵌合IgG(1)的单抗:cetuximab(IMC-C225,Erbitux)是抗EGFR人/鼠嵌合IgG(1)单克隆抗体,和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿廇的生长,并与化疗、放疗有协同作用。
单独或与依立替康联用均对依立替康治疗无效的转移性结直肠癌有效,美国已批准其单用或与依立替康联用。
Cetuximab同时也对头颈部肿瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)有效。
其耐受性好且不会加重化疗药物的毒副作用。
SaltzLB等为了评价其单药对EGFR高表达且抗化疗的结直肠癌的抗肿瘤作用和毒性而进行的II期临床试验表明:每周静注一次Cetuximab具有中等的疗效、耐受性良好。
Cetuximab与TAX联用治疗难治或复发性NSCLC其有效率明显高于单用紫杉醇。
Cetuximab副作用主要为皮疹。
4１针对VEGF的单抗:Bevacizumab(Avastin)2004年2月FDA批准首个血管生成抑制剂Avastin上巿,用于一线治疗晚期结直肠癌。
Avastin是一种基因工程单克隆抗体,通过对抗血管内皮生长因子(VEGF)抑制肿瘤新生血管形成。
Bevacizumab可导致高血压等副作用,极少情况下会有胃肠穿孔。
二、尚在进行前期研究和临床实验的单克隆抗体1１抗白血病分化抗原的McAb及其应用McAb对某些血液系统的恶性肿瘤治疗取得部分效果,如用抗T细胞分化抗原(CD4、CD5)的单抗治疗T 细胞淋巴瘤有获得缓解的报道;用针对共同的急性淋巴细胞白血病抗原的单抗(J-5单抗)和针对IL-2R的单抗(抗TAC)治疗白血病,也有获部分缓解的报告。
2１用于骨髓移植的预处理自体骨髓移植是目前治愈急性白血病和部分非霍奇金淋巴瘤的有效手段,也用于某些恶性实体性肿瘤〔如小细胞肺癌,晚期乳腺癌等〕大剂量化疗的支持治疗。
但若病人的骨髓受到肿瘤浸润,则移植前的骨髓预处理显得极为重要。
骨髓预处理指采用—定的技术和方法,去除骨髓中存在的肿瘤细胞或T淋巴细胞,以减少或防止移植后的肿瘤复发、扩散转移及同种异基因骨髓移植后的移植物抗宿主病(GVHD)。
单抗和免疫磁珠法是常用的技术,单抗如和其他的手段配合使用,有望清除骨髓中99%的瘤细胞。
日本一学者曾以单抗TFS-2处理骨髓,发现对正常骨髓细胞和造血干细胞无损害,但可杀伤骨髓中的癌细胞,经临床试用,安全性较好。
三、单克降抗体疗法存在的问题和进展存在的问题单克隆抗体药物存在的问题主要涉及免疫学和药理学两方面。
免疫学方面,由于近年用于临床研究的偶联物几乎全都使用小鼠单抗制备,小鼠的单抗与人类有免疫源性,因此它们可能被宿主的免疫系统攻击,产生人抗鼠抗体(HAMA)反应。
此外,肿瘤细胞群体在抗原性方面的异质性,肿瘤细胞的抗原性调变等也可能影响偶联物的疗效。
药理学方面的问题主要是到达肿瘤的药量不足。
由于偶联物是异体蛋白,会被网状内皮系统摄取,有相当数量将积聚于肝、脾和骨髓。
偶联物是大分子物质,通过毛细血管内皮层及穿透肿瘤细胞外间隙均受到限制。
针对上述问题,目前的解决对策主要包括:1１免疫学方面:降低单抗药物的免疫原性。
主要途径是使鼠源性单抗人源化或研制完全的人源抗体。
单抗人源化主要通过基因工程技术制备嵌合抗体或改形抗体,嵌合抗体是将Fe段置换为人源性,其它部分仍为鼠源性。
改形抗体是指除互补决定区(CDR)为鼠源性外,其它部分均为人源性。
临床研究表明,嵌合抗体的副反应轻,HAMA反应率较鼠源性单抗低,在血中半衰期也较长。
2１药理学方面:①提高单抗药物在肿瘤组织的浓度。
使用抗体片段,如抗原结合片段(Fab)、Fab制备分子量较小的偶联物,可能提高对细胞外间隙的穿透性,增加到达深部肿瘤细胞的药物量。
因此,单抗药物分子的小型化是研制的重要途径与方向。
另外,提高单抗药物在肿瘤浓度的另一种办法是局部注射,据报道,在移植人结肠癌裸鼠模型,瘤内或瘤周围注射同位素标记的单抗,结果在肿瘤和同侧淋巴结均显示高浓度并有较长时间的滞留,在裸鼠移植的人结肠癌和小鼠肝癌模型进行观察,瘤周围注射单抗平阳霉素偶联物可使肿瘤局部的药物浓度提高,药物滞留时间较长,抑瘤率也较高。
②提高单抗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。
单抗药物到达肿瘤细胞的数量有限,为取得良好效果,单抗药物需要高效化,研制高效化单抗药物需要高效“弹头”药物。
在近二十年中,抗肿瘤单抗药物研究经历了曲折的发展过程。
80年代迅猛发展,90年代初期一度处于低谷,以至近年,抗肿瘤单抗药物因与烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、铂类配合物、植物药等抗肿瘤药物相比,具有高效价、高特异性、血清交叉反应少等特点与优点,再度成为生物技术药物领域研究的热点与焦点,在肿瘤治疗中起着不可替代的作用。
同时,生物技术以及抗肿瘤化学药物的发展也必将推动单抗药物的发展与进步,单克隆抗体药物将在各种肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。
进展主要反映在两方面:①通过对杂交瘤技术的改进,使单抗的免疫原性降低;通过转基因小鼠的培育使其能产生人源化单抗。
②基因工程新型抗体的产生,包括嵌合抗体、重构型抗体、单链抗体、单区抗体等。
基因工程产生的新型抗体为人源化,由于其分子质量相对较低,易于进人实体瘤周围的微循环而发挥抗肿瘤作用。