化疗相关性腹泻的发生机制和治疗策略
化疗腹泻护理ppt课件
通过口服或静脉输液的方式补充因 腹泻丢失的电解质和水分。
03
02
止泻药治疗
使用止泻药来缓解腹泻症状，如洛 哌丁胺等。
抗炎药治疗
对于因化疗引起的肠道炎症，可使 用抗炎药进行治疗。
04
药物治疗注意事项
遵医嘱用药
患者应严格遵守医生的用药建议，不可 随便更改剂量或停药。
定期复查
在治疗过程中，应定期进行相关指标 的复查，以便及时调整治疗方案。
保持卫生
保持患者皮肤清洁，预防感染。
心理支持
给予患者心理支持，减轻焦虑和压力。
预后评估
评估患者的身体状况
评估治疗的效果
包括患者的年龄、健康状况、营养状 况等。
根据患者的治疗效果，评估腹泻的预 后情况。
评估腹泻的严重程度
根据腹泻的次数、持续时间、伴随症 状等判断腹泻的严重程度。
康复期注意事项
定期复查
遵医嘱补充水分和电解质，以 维持身体正常代谢。
使用止泻药
在医生建议下，可以使用适当 的止泻药物来缓解症状。
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化疗腹泻的护理与支持
护理要点
保持清洁卫生
确保患者周围环境清洁 ，勤低脂、高 蛋白的食物，避免刺激
性食物和饮料。
补充水分
确保患者摄入足够的水 分，预防脱水。
。
增加水分摄入
保持充足的水分摄入，有助于 预防脱水。
避免刺激性食品
如辛辣、油腻或高纤维食品， 以免刺激肠道。
公道使用抗生素
遵医嘱使用抗生素，避免滥用 导致肠道菌群失衡。
控制方法
及时就医
一旦出现腹泻症状，应立即就 医，遵医嘱治疗。
调整饮食
根据医生建议，可能需要暂时 禁食或调整饮食结构。
消化道肿瘤化疗相关性腹泻的治疗研究
ＧｏｐＡ ｔ ｋｌ ｅａ ｉｅｏ ｌ ，Ｇｏ ｐＢ ｗ ｓｓｂ ｕ ｎｏ ｓ ｎ ｃ ｄｏｔ ｏｄ ．Ｇｏ ｐＣ ｗ ｓｓｂｕ ｎｏ ｓ ｊ ｔ ｒ ｏ ｐｒ ｄ ｒ ｌ ｒｕ ａ ｕｃ ｔ ｅｕｌ ｉ ｅｔ ｃ ｅｔ ｅ ｒｕ ａ ｕｃ ｔ ｅｕｌ ｉ ｅ ｅ ｕ ｏ ｏ ｍ ａｙ ａ ｙ ｊ ｅ ｒ ｉ ａ ｙｎｃｄ
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化疗后腹泻，怎么办
健康生活·身边的医学多种化疗药物都易引发腹泻化疗前后，患者都有可能会出现不同程度的腹泻，一般表现为无痛性腹泻或伴有轻度的腹痛，或者喷射性水样便，腹泻一天可达数次或数十次，持续时间5~7天，严重者腹泻时间可长达2~3个月。
腹泻不仅会降低患者的生活质量，还会导致患者身体内水和电解质紊乱、脱水，以及增加肠道感染的发生率，严重者可导致休克甚至危及生命。
癌症使用到的多种化疗药物，如伊立替康、氟尿嘧啶、紫杉醇、甲氨蝶呤、阿糖胞苷以及多柔比星等蒽环类药物都可能产生腹泻，其中以伊立替康发生率最高。
腹泻主要分两种化疗相关性腹泻，主要是化疗药物对肠道黏膜细胞的直接抑制或破坏所致，其胃肠毒性也会随着化疗周期的延长、剂量的累积而增加，腹泻主要分为早发性和迟发性两种。
其中发生率最高的主要是在肺癌和肠癌中经常使用的化疗药物伊立替康，早发性腹泻一般发生在应用伊立替康24小时内；而迟发性腹泻是应用伊立替康24小时之后出现的腹泻，发生率可达90%之高，3~4级腹泻能占到39%，一般发生在用药后第5天，平均持续时间4天。
美国常见不良事件评价标准（CTCAE）5.01级排便次数每日增多（＜4次）2级每日增多（4~6次）3级每日增多（＞7次），需住院治疗4级水、电解质紊乱严重或出现休克等危及生命的情况时，需入ICU行重症监护5级死亡表：美国常见不良事件评价标准Copyright©博看网. All Rights Reserved.6667身边的医学·健康生活版将腹泻分为5级，见左页表格所示。
化疗后腹泻可导致患者虚弱乏力、电解质紊乱、脱水、血容量减少，甚至可导致出现休克等严重情况。
出现化疗后腹泻需及时处理患者出现化疗后腹泻时，患者自己或家属一定要及时去识别并联系医生进行处理。
根据《肿瘤化疗相关腹泻诊疗指南》（2014版），推荐洛哌丁胺、可待因、奥曲肽、阿托品等药物治疗，其中洛哌丁胺是一线治疗药物。
伊立替康与奥沙利铂合用时患者可能出现急性胆碱能综合征（即化疗24小时内出现的急性腹泻以及腹痛、唾液分泌增多、流泪、流汗等症状），如果曾经出现过上述症状，下次化疗前可给与阿托品注射液0.25毫克皮下注射进行预处理；如以往化疗未出现类似症状可以不使用该药进行预处理。
化疗相关性腹泻
现代消化及介入诊疗 ２０２１年第２６卷第４期ＭｏｄｅｒｎＤｉｇｅｓｔｉｏｎ＆Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ２０２１牞Ｖｏｌ．２６牞Ｎｏ．４·综述·化疗相关性腹泻闫馨文１，刘洋洋２，常秀娟２，白杨１，智发朝１ 【提要】 化疗相关性腹泻（ＣＩＤ）是肿瘤患者使用化疗药物治疗过程中常见的并发症，发病率可高达４７％，特别是氟尿嘧啶类、伊立替康及其联合化疗方案发生率较高。
临床上应早期监测和识别潜在复杂病程的体征与症状，了解患者液体复苏的需求并积极给予药物干预。
洛哌丁胺和奥曲肽最常用于ＣＩＤ的治疗，益生菌、粪菌移植对于预防ＣＩＤ的发生具有潜在价值。
本文就ＣＩＤ的发病机制、治疗策略、预防策略进行综述，探讨管理肿瘤患者以改善其生活质量的有效措施。
【关键词】 化疗相关性腹泻；肿瘤治疗；氟尿嘧啶；伊立替康；益生菌；粪菌移植中图分类号：Ｒ５７４．４ 文献标志码：Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－２１５９．２０２１．０４．０２３作者单位：１５１０５１５南方医科大学南方医院消化科，广东省南方消化病研究所，广东省胃肠病病重点实验室；２５１０５３０广州知易生物科技有限公司通信作者：智发朝，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｉｆｃ４１５３２＠１６３．ｃｏｍ基金项目：广东省科技计划项目（２０１７Ｂ０２０２９００３） 化疗是用于治疗恶性肿瘤的主要手段之一［１－３］，用于治疗恶性肿瘤的化疗药物多以快速分裂的细胞为靶细胞，作用于胃肠道上皮细胞可引起不同程度的肠黏膜损伤，引起肠黏膜屏障功能的破坏以及肠道菌群失调，从而导致腹泻［１，３］。
在随机临床试验中，化疗引起的３～４级腹泻发生率波动于５％～４７％［１－２］，其中以氟尿嘧啶类（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，ＦＵ）、伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ＣＰＴ １１）及其联合化疗方案引起腹泻最为常见。
如何有效保护患者肠黏膜屏障功能是预防和治疗化疗相关性腹泻（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｄｕｃｅｄｄｉａｒｒｈｅａ，ＣＩＤ）的关键。
你了解化疗药物相关腹泻吗
你了解化疗药物相关腹泻吗作者：陈湘磊来源：《家庭医学》2024年第02期传统的细胞毒性药物嘧啶类似物，如氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康，这些药物引起的腹泻往往是剂量限制性，Ⅲ-Ⅳ级腹泻的发生率在5%～44%，与药物剂量、治疗方案的组成有关。
分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂，如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼等，约一半以上的患者可发生腹泻，但Ⅲ-Ⅳ级腹泻的发生率约在2%～16%。
靶向表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，单药或与细胞毒性化疗药物联合应用均可增加严重腹泻的发生概率。
免疫检查点CTLA4抑制剂可引起免疫介导的结肠炎，进而导致严重腹泻；PD-1抑制剂也可引起腹泻，但引起严重腹泻的风险较小。
腹泻的机制化疗药物引起的腹泻按发生机制分可分为分泌性腹泻、渗透性腹泻、胃肠动力改变引起的腹泻。
氟尿嘧啶、伊立替康损害小肠黏膜，引起分泌性腹泻。
氟尿嘧啶还可引起小肠乳糖酶表达减少，导致乳糖不耐受，引起渗透性腹泻。
伊立替康相关的早期腹泻是胆碱能依赖性腹泻，与胃肠动力改变有关；迟发腹泻为非胆碱能依赖性，与多种因素有关，如胃肠动力改变、分泌性因子增加、对肠黏膜的直接毒性。
酪氨酸激酶抑制剂引起的腹泻主要与EGFR 信号通路介导的氯离子分泌增加、结肠隐窝损伤、胃肠动力改变、肠道菌群改变等多种因素有关。
CTLA4、PD-1抑制引起的腹泻是免疫介导的。
化疗期间发生腹泻的原因比较复杂，也可能是饮食不当、腹部受凉或感染等其他原因所致，因此需要做好鉴别诊断。
需要鉴别的疾病主要包括如下几种。
小肠细菌过度生长有肠切除手术、盆腔放疗史的患者更易出现此种并发症，可表现为反复腹泻。
脂肪吸收不良、叶酸升高、脂溶性维生素缺乏是小肠细菌过度生长的间接诊断指标。
碳呼气试验可用于诊断约60%的患者，空肠穿刺细菌培养被视作诊断的参考方法，但执行起来比较困难。
脂肪吸收不良胰腺外分泌功能不足，肿瘤浸润引起的淋巴管血管堵塞，小肠切除过长等因素，均可引起脂肪吸收不良而导致腹泻。
双歧杆菌三联活菌制剂治疗化疗相关性腹泻临床疗效的meta分析
双歧杆菌三联活菌制剂治疗化疗相关性腹泻临床疗效的meta 分析金小亮1,2*周秋君2*吕宾1#浙江中医药大学附属第一医院消化内科1（310006）浙江中医药大学第一临床医学院2背景：化疗相关性腹泻（CID ）是化疗过程中的一大难题，既影响生存质量，亦降低化疗效果。
目的：采用meta 分析评价双歧杆菌三联活菌制剂治疗恶性肿瘤CID 的临床疗效。
方法：检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、中国临床试验注册中心、PubMed 、Embase 、Cochrane Library 、Web of Science 、ClinicalTrails 数据库中关于双歧杆菌三联活菌制剂治疗CID 的随机对照试验（RCTs ），检索时限均为建库至2022年12月。
根据纳入和排除标准，筛选文献、提取资料并评估研究的质量，采用Stata/MP 14.0软件进行meta 分析。
结果：共纳入10篇RCTs 、790例患者。
Meta 分析结果显示双歧杆菌三联活菌制剂治疗CID 的疗效优于对照组（OR =2.22，95%CI :1.69~2.92，P <0.0001），并可明显降低血清内毒素、肿瘤坏死因子⁃α、D⁃乳酸和二胺氧化酶水平（P <0.05）。
结论：在原有CID 的对症治疗基础上，加用双歧杆菌三联活菌制剂辅助治疗可以优化治疗效果。
关键词双歧杆菌三联活菌制剂；恶性肿瘤；化疗相关性腹泻；Meta 分析Clinical Efficacy of Bifid Triple Viable Capsules for Chemotherapy ⁃induced Diarrhea:A Meta ⁃analysis JINXiaoliang 1,2,ZHOU Qiujun 2,LÜBin 1.1Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Zhejiang ChineseMedical University,Hangzhou (310006);2The First Clinical Medical College of Zhejiang Medical University,Hangzhou Correspondence to:LÜBin,Email:*****************.cnBackground:Chemotherapy⁃induced diarrhea (CID)is a major challenge during chemotherapy,which not only affectsthe quality of life,but also reduces the effectiveness of chemotherapy.Aims:To evaluate the clinical efficacy of Bifid tripleviable capsules in the treatment of CID in malignant tumors by using meta ⁃analysis.Methods:Randomized controlled trials (RCTs)on Bifid triple viable capsules for the treatment of CID were retrieved from CNKI,Wanfang,VIP,China Biology Medicine disc,Chinese Clinical Trial Registry,PubMed,Embase,Cochrane Library,Web of Science and ClinicalTrails databases from the date of database establishment to December 2022.According to the inclusion and exclusion criteria,literatures were screened,extracted,and the quality of literature was evaluated.Meta ⁃analysis wasperformed by using Stata/MP 14.0software.Results:A total of 10RCTs including 790patients were enrolled.Meta ⁃analysis results showed that efficacy of Bifid triple viable capsules in the treatment of CID was significantly increased thanthat of controls (OR =2.22,95%CI :1.69⁃2.92,P <0.0001),and serum endotoxin,tumor necrosis factor⁃α,D⁃lactic acid,diamine oxidase were significantly decreased in Bifid triple viable capsules group than in controls (P <0.05).Conclusions:The addition of Bifid triple viable capsules adjuvant to the original symptomatic treatment of CID can optimize the treatment efficacy.Key wordsBifid Triple Viable Capsules;Malignant Neoplasms;Chemotherapy⁃Induced Diarrhea;Meta⁃AnalysisDOI ：10.3969/j.issn.1008⁃7125.2023.03.003*本文共同第一作者：金小亮，Email:*************************;周秋君，Email:****************#本文通信作者，Email:*****************.cn化疗相关性腹泻（chemotherapy ⁃induced dia ⁃rrhea,CID ）常发生在恶性肿瘤患者的化疗过程中，在各项临床试验中3/4级的CID 不良反应总体发生率为5%~47%，在氟尿嘧啶诱导的腹泻中，死亡率为1%~5%[1]。
伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展
伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展杨雷;廖洪;徐克强【摘要】伊立替康是治疗结直肠癌、妇科肿瘤等的主要化疗药物之一,迟发性腹泻作为主要不良反应限制了其广泛应用.目前伊立替康致迟发性腹泻的机制尚不明确,研究较多的机制为:伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键,肝脏尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)可使SN-38失活,是决定肠内SN-38浓度的重要指标.目前迟发性腹泻标准治疗仍以洛哌丁胺为主,辅以生长抑素等,羧酸酯酶抑制剂等新药尚处于临床研究阶段.预防方面还没有标准方案,中西医研究成果尚需扩大样本量进一步证实.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2015(012)032【总页数】4页(P30-33)【关键词】伊立替康;迟发性腹泻;治疗;预防【作者】杨雷;廖洪;徐克强【作者单位】解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602;解放军第四五八医院消化内科,广东广州510602【正文语种】中文【中图分类】R975.3伊立替康（Irinotecan）为半合成的可溶性喜树碱衍生物，通过抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶（TopoisomeraseⅠ，TopeⅠ）阻碍DNA的合成，可特异性作用于细胞周期S期，抑制肿瘤细胞DNA的合成。
伊立替康联合氟尿嘧啶（5-FU）的化疗方案（FOLFIRI）是晚期或转移性结直肠癌的一线选择，有效率在40%以上[1-2]。
然而迟发性腹泻是伊立替康主要的不良反应，具有剂量依赖性，发生在用药后24 h，发生率可达90%，严重者可以致命。
日本近期的一项回顾性分析显示，1995～2000年接受伊立替康治疗的13 935例患者，3～4度腹泻的发生率为10.1%[3]。
如何预防及治疗伊立替康致迟发性腹泻是目前临床研究的热点问题。
1.1 羧酸酯酶和β-葡萄糖苷酸酶的作用伊立替康在肠腔经羧酸酯酶可直接转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），其活性比伊立替康强100～1000倍[4]。
化疗相关性腹泻
化疗相关性腹泻恶性肿瘤是目前对人类威胁最大的常见疾病，占人类疾病三大主要死亡原因之首。
近年来肿瘤免疫治疗突飞猛进，但外科手术、全身化疗和局部放疗仍然是恶性肿瘤治疗的基石。
化疗相关性腹泻（chemotherapy induced diarrhea，CID）或放疗相关性腹泻（radiotherapy-induced diarrhea, RID）是肿瘤患者放化疗引起的一种常见消化道副反应。
CID 、 RID 不仅会降低患者的生活质量，使患者水电解质紊乱、脱水、感染，还会导致化疗终止或减量，从而影响治疗效果，严重可致患者休克、死亡。
化疗相关性腹泻（CID）根据抗肿瘤作用的生化机制，可以将化疗药物分为：干扰核酸生物合成的药物、直接影响 DNA 结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的药物、影响激素平衡的药物。
常用化疗方案中，CapeIRI 方案（卡培他滨+伊立替康）和FOLFOXIRI 方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康）最容易引起 CID，3～4级腹泻的发生率可高达 20～47%。
其中，5-氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康是最容易引起 CID 的药物：5-FU相关腹泻多为水样或血性，容易引起脓毒血症，程度相对较重，偶尔致命；伊立替康可引起迟发腹泻，一般在 24 小时之后发生，持续 6～14 天，与剂量无关且不可预测。
放疗是盆腔恶性肿瘤最有效手段之一，而 RID 也多见于盆腔恶性肿瘤放疗后，如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、膀胱癌等。
以 3个月为界，RID 可分为急性和慢性。
超过75％的接受盆腔放疗的患者会发生急性 RID，５～20％的患者会发展为慢性 RID。
RID 症状多样，通常伴有便血、黏液、里急后重和肛门疼痛等，严重者可出现直肠狭窄、穿孔、瘘管等，多见于放疗结束后 2～5 年。
CID 和RID 病理基础CID 和 RID 的病理基础可分为 5 期：起始阶段：化疗或放疗损伤结直肠粘膜；组织损伤或放化疗可诱导机体产生活性氧并激活核因子 NF-κB；NF-κB 诱导细胞产生信使分子，如肿瘤坏死因子 TNF-a 等，产生大量促炎因子，引起细胞凋亡和组织炎症；通过信号放大效应，导致更多的上皮细胞坏死，使肠道通透性增加，肠道黏膜上皮屏障的连续性和完整性遭到破坏，同时肠道菌群失调，致病菌增加；愈合阶段：肠道黏膜通过有增殖潜能的细胞增殖，溃疡愈合。
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腹泻 ,临床上仍然缺乏统一有效的治疗方案[5] 。 本文就 CID 的发生机制和治疗策略 ,特别是其中 最为常见的 52氟尿嘧啶 (52FU) 和 CPT211 引起的 CID 的机制和治疗措施进行综述 。
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Chin J Clin Pharmacol Ther 2009 Mar ;14 (3)
反应 、感染以及使用抗生素等 。虽然对于 CID 的 病理生理上的机制到目前为止还不是很明确 ,组 织病理学有证据显示 CID 是一个多因素影响的过 程 ,化疗药物可以导致胃肠道黏膜层破坏和肠上 皮脱落 ,杯状细胞和隐窝细胞不成比例增加和非 典型增生 ,破坏微绒毛细胞的重吸收功能 ,导致肠
研究表明 , SN238 在肠道内的浓度及其与肠 道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键[17] 。
SN238 能引起肠上皮细胞坏死 、凋亡 ,导致小肠吸 收水 、电解质障碍及小肠液过度分泌 。而 SN238 导致小肠隐窝细胞有丝分裂停滞和凋亡的启动与
SN238 能够导致表皮吸收绒毛脱落和造成吸收和 分泌细胞数量之间的平衡发生变化有关 。继而肠
DPD 是影响 52FU 对肿瘤细胞杀伤作用的潜在因 素 。体外研究表明 ,细胞内 DPD 活性与 52FU 治 疗的敏感性相关 ,活性越低 ,细胞毒作用越明显 。 化疗中 DPD 活性的作用在临床治疗中也得到了 阐明 。Wasif 等[12] 报道 ,由于 DPD 部分或完全缺 乏 ,导致 52FU 治疗后严重毒副反应 。这也提示 DPD 对 52FU 的分解代谢活性在人体内存在明显 个体差异 。Grau 等[13] 在对 50 例胃癌患者的 DPD 基因研究发现 ,DPD 存在显著的基因多态性 ,从而 导致对 52FU 类化疗的敏感性差异以及副反应的 严重程度不同 。由此 , Grau 等认为 DPD 基因多态 性可以预测使用 52FU 类化疗的胃癌患者的生存 情况 。
1 CID 的临床评价
腹泻是指排便次数增多 ,大于 3 次Πd ,或每日 总量大于 200 g ,粪质稀薄 ,含水量大于 80 % ,或 带有黏液 、脓血便或未消化的食物 。CID 的典型 临床表现为 :化疗期间出现无痛性腹泻或伴轻度 腹痛 ,喷射性水样便 ,一天数次或数十次 ,持续 5 ～7 d ;可出现在化疗当天或化疗后[6] 。
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◇综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
CN 3421206ΠR , ISSN 100922501 E2mail :ccpt96 @21cn. com 2009 Mar ;14 (3) 351 - 355
化疗相关性腹泻的发生机制和治疗策略
方青芳
浙江省肿瘤医院药剂科 , 杭州 310022 , 浙江
中图分类号 : R969 文献标识码 : A 文 章 编 号 : 100922501 (2009) 0320351205
化疗 相 关 性 腹 泻 ( chemotherapy2induced diar2 rhea , CID) 是肿瘤患者化疗中最为常见的并发症 之一[1 - 3] 。CID 不仅会降低患者的体质和生活质 量 ,严重者可导致患者水和电解质失衡 ,血容量减 少 ,增加感染的发生率 ,休克甚至危及生命 ;还增 加患者的住院费用 ,或导致化疗被迫中断 ,从而影 响疗效 。在引起 CID 的化疗药物中 ,对于不同的 患者 ,虽然 CID 发生的广度和严重程度差异很大 , 但是其中以氟尿嘧啶类 (fluorouracil) 和伊立替康 (irinotecan , CPT211) 引起的腹泻发生率最高 ,可达 80 %[4] 。目前 ,CID 的发生被认为是多因素的 ,但 是其发病机制尚不明确 ,治疗方案也不同于一般
瘘术的
水样排泄物 ; 排便 日常活动 ;排便次数增加 ≥7 次Πd ,腹部重度疼痛或失禁 , 力 学 衰
患者
次数增加 < 4 次Πd 4～6 次Π白天或夜间排便 影响日常活动和联合用药方案
化疗药物或者联合用药方案
卡培他滨 (52FU 前药) 卡培他滨 (52FU 前药)Π奥沙利铂 UFT(52FU 前药)Π四氢叶酸 (LV) S21 (52FU 前药) 52FU 静脉滴注 (与推注相比) 伊立替康Π奥沙利铂 奥沙利铂 + 52FU 静脉滴注ΠLV
摘要 化疗相关性腹泻 (chemotherapy2induced diar2 rhea , CID) 是肿瘤患者化疗中常见的并发症 ,不仅 会降低患者的体质和生活质量 ,严重者导致化疗 被迫中断 ,从而影响疗效 。许多化疗药物都可以 引起腹泻 ,其中以氟尿嘧啶类 (fluorouracil) 和伊立 替康 (irinotecan , CPT211) 的腹泻发生率最高 。本 文通过对相关化疗药物 (主要是 52FU 和 CPT211) 引起 CID 的发生机制和治疗策略进行综述 ,探讨 临床有效防治 CID 的措施 。 关键词 化疗相关性腹泻 ;伊立替康 ;52FU ;机制 ; 治疗策略
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1级
2级
3级
4级 5级
接受或 无 与治疗前相比 , 排 与治疗前相比 ,排泄次数 与治疗前相比 ,排泄次数显著增 危 及 生 死亡
未接受
泄次数轻度增加 , 中度增加 ,从结肠瘘流出 加 ,从结肠瘘流出的为水样排泄 命 ( 如
结肠造
从结肠瘘流出的为 的为水样排泄物 ,不影响 物 ,影响日常活动 ;排便次数增加 血 液 动
3 引起 CID 的机制
在肿瘤患者身上发生的腹泻 ,与很多因素相 关 ,包括抗肿瘤药物对小肠上皮组织的损伤 、炎症
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腔液体增加 ,最终导致小肠内吸收和分泌的功能 失去平衡而造成[5 ,9] 。而 CID 的病理机制根据病 因不同而各有差异 。虽然常规剂量的大多数抗代 谢类肿瘤药物都能引起 CID ,而其中最为常见的 是氟尿嘧啶类和 CPT211[4 ,10] 。
表 1 国际抗癌协会通用不良反应分类标准 V3. 0( NCI CTC V3. 0)
而在 52FU 发挥抗肿瘤作用以及产生毒性反 应的过程中 ,其中两个代谢酶起着至关重要的作 用 ,即二氢嘧啶脱氢酶 ( dihydropyrimidine dehydro2 genase , DPD) 和 乳 清 酸 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (orotate phosphoribosyltransferase ,OPRT) 。
4 CID 预防和治疗措施
总的来说 ,CID 治疗的主要目的是控制症状 , 减轻痛苦 ,加速黏膜修复并预防继发性感染 。一 般治疗包括应用止泻药物 、黏膜保护药物和抗菌 药物 , 以及大剂量使用洛哌丁胺 ,甚至生长抑素 类药物奥曲肽 。
根据 CID 发生的程度 ,可以将 CID 分为两类 : 不伴其它并发症和体征的 Ⅰ度 、Ⅱ度腹泻归为“简 单腹泻”,仅需常规处理 。 Ⅰ度 、Ⅱ度腹泻并伴下 列症状之一者或 Ⅲ～ Ⅳ度腹泻者均归为“复杂腹 泻”,需严密观察 ,积极处理 ,伴随症状如 :中到中 毒的腹绞痛 、Ⅱ度恶心 、呕吐 、体质减退 、发热 、败 血症 、中性粒细胞减少 、出血 、脱水 。
中国临床药理学与治疗学 2009 Mar ;14 (3)
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即 OPRT、脲嘧啶核苷磷酸酶 (UP) 和胸腺嘧啶磷 酸 酶 ( TP) 的 磷 酸 化 变 成 有 活 性 的 FUTP 和 FdUMP ,它们分别与 RNA 和 DNA 结合 ,进而达到 杀伤肿瘤细胞的作用[14] 。Yamada 等[15] 在 100 名 结肠直肠癌患者的肿瘤组织中观察到 ,淋巴结转 移的患者中 OPRT 的活性明显低于淋巴结没有转 移的患者 ,进而推测淋巴结转移的患者对 52FU 的 敏感性较低与 OPRT 的活性有关 。 3. 2 CPT211 引起 CID 的机制 CPT211 在体内 主要由组织 、血清和肝细胞内的羧酸酯酶 (CE) 催 化快速水解为有活性的代谢物 SN238 。在肝脏 内 ,SN238 由肝细胞微粒体内的尿苷二磷酸葡萄 糖醛酸转移酶 1A1 (UDP2GT1A1 或 UGT1A1) 催化 , 生成 SN238 葡萄糖醛酸苷 ( SN238G) 。SN238G 是 CPT211 的无活性代谢物 。CPT211 连同它的主要 代谢产物 ( SN238 、SN238G ) 均随胆汁排泄至十二 指肠 ,然后随粪便排出体外 。有研究结果显示 ,肠 道菌群在 CPT211 所致延迟性腹泻的发生过程中 起到重要作用 ,肠道细菌的β2葡萄糖醛酸酶可将 SN2382G 重新转变成 SN238[16] 。另一方面 ,给药后 胆汁中 CPT211 的浓度很高 。CPT211 通过胆汁分 泌进入十二指肠 ,然后通过肠道排泄 ,而小肠中的 CE 活性很高 ,可直接将排入肠道的 CPT211 原型 转变成 SN238 ,从而造成 SN238 的蓄积 。
OPRT 基因定位于人类染色体 3q13 ,是一个 关于嘌呤 、嘧啶和核苷酸合成的酶 ,主要存在于肝 脏中 ,对于维持核苷酸内环境的稳定至关重要。 52FU 等氟尿嘧啶类药物通过三条途径三种酶 —
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壁炎症细胞渗透性增加 ,大量分泌水和电解质 ,从
而导致腹泻的发生 。 特定基因的多态性会导致酶活性的差异从而
影响药物的分布和代谢 。研究表明 UGT1A1 基因 存在大量多态性位点 ,一些位点改变将影响酶的 活性 ,进而影响酶对化学致癌物的代谢 。因此 , UGT1A1 基因的多态性会导致 CPT211 更严重的毒 性反应[18] ,需要引起人们更高的关注 。