贝伐单抗在卵巢癌中的应用
洛铂联合贝伐单抗治疗卵巢癌的临床疗效
洛铂联合贝伐单抗治疗卵巢癌的临床疗效作者：唐惠华黄黎杨湘辉来源：《中国社区医师》2019年第18期摘要目的：探讨洛铂联合贝伐单抗在卵巢癌治疗中的临床疗效。
方法：2015年5月-2017年5月收治卵巢癌患者86例，以化疗方案不同分为两组，各43例。
比较试验组（洛铂+贝伐单抗）和对照组（洛铂）临床疗效与不良反应。
结果：试验组近期疗效为76.74%，高于对照组的53.49%，差异有统计学意义（P<0.05）;两组化疗不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论：洛铂联合贝伐单抗治疗卵巢癌效果确切，耐受性好，为值得推荐的临床化疗方案。
关键词;卵巢癌;洛铂;贝伐单抗;疗效;不良反应卵巢癌为妇科恶性肿瘤中预后最差的一种，早期诊断困难，有很大比例的患者于肿瘤细胞减灭术及辅助化疗停止后近远期复发"。
洛铂作为第三代铂类抗肿瘤药物，在卵巢癌治疗中效果确切。
贝伐单抗为单克隆抗体药物，通过封闭血管内皮因子（VEGF），阻断血管内皮细胞增殖，抑制肿瘤新生血管生成，从而发挥靶向抗肿瘤作用”。
本文即针对洛铂联合贝伐单抗在卵巢癌治疗中的效果予以回顾性研究与分析，现报告如下。
资料与方法2015年5月-2017年5月收治接受规范治疗的卵巢癌患者86例，本研究已通过医院伦理协会审批，患者均经影像学、病理或细胞学检查证实为卵巢癌，并于本院接受初次肿瘤细胞减灭术，术后残余病灶直径均<2cm;ECOG评分≤2分，预计生存期≥4个月;肝肾功能、心电图以及血常规检查基本正常;自愿签署知情同意书。
排除标准：术前辅助放化疗、术后KPS评分<70分以及对本研究药物不耐受或过敏者;合并其他恶性肿瘤、严重全身性疾病以及传染性疾病者。
以化疗方案不同分为两组，各43例。
试验组患者平均年龄（47.3±10.2）岁;临床分期：II 期29例，IV期14例。
对照组患者平均年龄（48.1±9.7）岁;临床分期：II期27例，IV期16例。
贝伐单抗联合多西他赛治疗铂耐药性 复发卵巢癌的疗效和风险评估
贝伐单抗联合多西他赛治疗铂耐药性复发卵巢癌的疗效和风险评估摘要：目的观察贝伐单抗联合多西他赛治疗铂耐药性复发卵巢癌的疗效及不良反应。
方法回顾性分析我院2010 年-2012 年入院铂耐药性复发卵巢癌35 例，其中17 例采用贝伐单抗联合多西他赛方案治疗（观察组），18 例采用多西他赛方案治疗（对照组），观察其疗效和不良反应，并进行随访。
结果观察组与对照组的客观有效率分别为65.7%和34.3%，组间差异具有统计学意义（P<0.05），疾病控制率分别为82.9%和71.4%，组间差异不显著（P>0.05）。
中位无进展生存期分别为8.3 月、6.8 月，差异具有统计学意义（P<0.05），中位生存期分别为13.9 月、11.7 月，差异具有统计学意义（P<0.05）。
观察组较对照组的主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反应，其余不良反应两组均未见，差异无统计学意义（P>0.05）。
结论：贝伐单抗联合多西他赛治疗铂耐药性复发卵巢癌疗效肯定，是一种副作用少并更有效的治疗方案。
关键词：贝伐单抗；多西他赛；复发卵巢癌1.研究方法1.1 铂耐药性复发卵巢癌患者的选择35 例患者均为手术（满意的肿瘤细胞减灭术）后病理确诊，经含铂的标准化疗方案治疗且缓解期<6 个月的复发卵巢癌，有可测量的肿瘤病灶。
Karnofsky 评分60-80 分；预计生存期>3 个月。
治疗前 4 周内未接受放疗、化疗和其他抗肿瘤治疗。
心、肝及肾功能基本正常。
骨髓造血功能无明显损害(白细胞≥4.0×109/L，血小板≥100× 109/L，血红蛋白≥100 g/L)。
自愿签署“知情同意书”及“化疗同意书”。
1.2 被试分组及给药方案35 例患者随机分为观察组和对照组。
观察组为贝伐单抗+多西他赛联合治疗组(A组)：给予贝伐7.5mg/kg，ivdrip，d1；多西他赛75 mg/m2 ivdrip，d1。
贝伐单抗联合化疗治疗晚期卵巢癌患者的观察及护理
紊乱 。内皮细胞 的有丝分 裂会 被 贝伐单
抗破坏 ， 减弱 内皮细胞 的更新能力 。出血 和切 口难 以愈合 的原 因是血 管 内皮缺损
癌患者 的临床 资料及 护理 过程 进行 回顾
性分析 ， 现报告如下 。
资 料 与 方 法
一
和血管 收到影 响生成 ， 因此在使用 贝伐单
贝伐 单抗 联合化 疗 治疗 晚期 卵 巢癌患 者 的临床 资料 及 护 理过 程 。结 果 ： ２ ２例 晚
期 卵 巢癌 患 者 通 过 治 疗 和 护 理 干预 ， 临床
症状得到很 大改善 。 不良反应 均在 经过护 理干预后 恢 复 正 常， 治 疗有 效 率 ９ ０ ． ９ ％ （ ２ ０ ／ ２ ２ ） 。结论 ： 贝伐 单抗 联合化 疗 对 治 疗晚期 卵巢癌有很 好的效果 ， 科 学合理 的
况， 从而及时 发现 心脏 毒性 。一旦 出现 ，
卵巢 癌 是 常见 妇 科 恶 性 肿 瘤 之 一 ， ７ ５ ％ 的卵巢 癌患 者首 次就 诊时 已是 卵巢 癌 晚期 ， 该 病 的死 亡 率 居妇 科 肿 瘤第 一 位 … 。晚期 卵 巢 癌 容 易 复发 或 转 移 ， 采
受体 ， 抑 制内皮 细胞 的有 丝分 裂 ， 影 响血
ｃＨ｛ ＮＥｓ Ｅ ｃ０ＭＭｔ ｉ Ｎｔ ＴＹ Ｄ０ｃＴ ｏＲｓ
护理 沦著
贝伐 单抗联合化 疗治疗晚期 卵巢 癌患者 的观察及护理
韩艳明 张桂兰 张冬青 前均进行血常规 、 肝 肾功能 、 生化 、 尿蛋 白 检查 以及 心 电图检查 。泰素前 做常 规抗
过敏处理 。 护理方法 ： ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ７—６ １ ４ ｘ ． ２ ０ １ ３ ．
贝伐单抗在复发性卵巢癌治疗的研究进展
Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /㊃综 述㊃贝伐单抗在复发性卵巢癌治疗的研究进展高梦,李冉冉,王轶英✉河南大学人民医院/河南省人民医院妇产科,郑州450003摘要 卵巢癌(O v a r i a n c a n c e r ,O C )由于易出现复发和铂耐药现象,给临床治疗带来极大困难㊂近年来,大量的试验结果表明,贝伐单抗作为抗血管生成药物能明显改善卵巢癌患者的预后㊂本文通过简述贝伐单抗的抗肿瘤机制,对其单药和联合治疗复发性卵巢癌的最新进展进行了详细介绍,并提出肿瘤标志物的联合检测及个体化精准治疗将是未来主要的发展方向㊂关键词 贝伐单抗;联合治疗;复发性卵巢癌;靶向治疗;不良反应中图分类号 R 711.75R e s e a r c h p r o gr e s s o f b e v a c i z u m a b i n t h e t r e a t m e n t o f r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e rG A O M e n g L I R a n r a n WA N G Y i y i n g✉D e p a r t m e n t o f O b s t e t r i c s a n d G y n e c o l o g y H e n a n U n i v e r s i t y P e o p l e s H o s p i t a l H e n a n P r o v i n c i a l P e o p l e s H o s pi t a l Z h e n gz h o u 450003 C HN A b s t r a c t c a n c e r O C i s p r o n e t o r e c u r r e n c e a n d p l a t i n u m r e s i s t a n c e w h i c h m a k e s c l i n i c a l t r e a t m e n t e x t r e m e l yd i f f i c u l t I n re c e n t y e a r s a l a r g e n u m b e r of t r i a l s h a v e s h o w n t h a t b e v a c i z u m a b a s a n a n t i -a ng i o g e n i c d r u g ca n s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e t h e p r o g n o s i s o f o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s I n t h i s p a pe r t h e a n t i -t u m o r m e c h a n i s m of b e v a c i z u m a b i s b r i e f l y d e s c r i b e d t h e l a t e s t p r og r e s s o f i t s m o n o th e r a p y a n d c o m bi n a t i o n t h e r a p y fo r r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r i s i n t r o d u c e d i n d e t a i l a n d t h e c o m b i n e d d e t e c t i o n o f t u m o r m a r k e r s a n d i n d i v i d u a l i z e d p r e c i s i o n t h e r a p y wi l l b e t h e m a i n d e v e l o pm e n t d i r e c t i o n i n t h e f u t u r e K e y wo r d s B e v a c i z u m a b C o m b i n a t i o n t h e r a p y R e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r T a r g e t e d t h e r a p y A d v e r s e r e a c t i o n s 卵巢癌至今仍是妇科肿瘤中最难克服的癌症之一,其发病率和死亡率均呈逐年递增的趋势㊂由于卵巢癌在临床上发病的隐匿,导致有多数患者在检查时已经到了晚期㊂目前,临床上基本形成了手术ң化疗ң维持治疗的标准治疗方式,其中以手术和铂类基础药物联合化疗作为治疗卵巢癌常见的一种治疗手段㊂但临床疗效欠佳,仅约80%的患者有效[1],且治疗后复发率很高[2],5年生存率不足25%[3]㊂所以,迫切需要新的治疗方案和靶向药物以延长患者复发时间,从而改善患者的预后[4]㊂临床上经过良好的肿瘤细胞减灭术和规律㊁充分㊁足够的化疗,停止治疗6个月后再次被诊断出来的病灶为复发性卵巢癌(r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r,R O C )[5]㊂根据最后一次含铂方案化疗到疾病复发的持续时间,可分为铂敏感性㊁铂耐药性和铂难治性3种㊂停止治疗时间超过6个月再复发的患者为铂㊃532㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)收稿日期:2023-02-06基金项目:国家自然科学基金(81972441);河南省自然科学基金(182300410345)作者简介:高梦(1994-),女,硕士研究生㊂研究方向:妇科肿瘤㊂✉通信作者,E -m a i l :y i y i n g w a n g371@y a h o o .c o m Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606敏感,达到了临床完全暂时缓解或部分暂时缓解并在6个月内再复发的患者称为铂耐药㊂而在第二次一线治疗期间没有达到完全暂时缓解的患者则为铂难治性患者[6]㊂1分子靶向治疗R O C的严重性和难治之处主要在于传统的手术+铂类药物替代化疗的治疗方法对其不敏感㊂R O C一直没有明确的治疗选择方案,很多患者只能再进行二线及以上的重复化疗㊂此外,很多铂敏感的患者在多次化疗后,逐渐产生化疗药物耐药,也难以获得较好的疗效㊂分子靶向药物的出现给R O C患者能够继续获得治疗成功带来了新的希望,分子靶向治疗等较新的治疗方式在多次复发患者的治疗中也显得越来越重要㊂治疗卵巢癌的分子靶向药物主要有抗血管生成药物(贝伐单抗)㊁P A R P抑制剂等㊂靶向性的治疗和药物化疗的有效联合在临床的应用已逐渐成为了一种新的发展趋势,也被广泛应用于药物化疗后对一些患者的长期维持治疗㊂大量研究结果表明,靶向性的药物治疗与单纯的化疗相比能够显著地有效延长患者的无进展生存期(p r o-g r e s s i o n-f r e e s u r v i v a l,P F S)及总生存期(o v e r a l ls u r v i v a l,O S),具有较高的临床价值㊂2贝伐单抗联合治疗在复发性卵巢癌中的应用目前,在全世界大范围内已经批准上市的抗血管生成药物主要有贝伐单抗㊁雷莫芦单抗㊁雷尼珠单抗等㊂其中,贝伐单抗是第一个被美国F D A正式批准用于抗血管生成的靶向治疗药物,欧洲药品管理局也已批准将其与化疗药物联合用于治疗晚期上皮性卵巢癌㊁输卵管癌或原发性腹膜癌,并广泛应用于临床诊断和药物治疗㊂贝伐单抗也是首个与化疗药物联合用于治疗铂敏感性晚期卵巢癌,效果显著,是目前临床上治疗R O C最常用药物㊂2.1贝伐单抗抗肿瘤的机制血管的产生影响了卵巢癌的复发及转移㊂在卵巢癌的疾病进展中,癌细胞通过促进血管相关因素的表达,诱导新生体血管的生成㊂新生血管给扩增的癌细胞提供大量的营养素和氧气,从而促进癌细胞的增殖㊁浸润和转移㊂因此,通过抑制新生血管的生成可以有效地遏制癌细胞的生成㊁扩散和转移[7],而抗血管生成药物就是这样的作用机理㊂有研究[8-9]表明,与正常的卵巢组织相比,卵巢癌中V E G F的表达水平明显增加,使得贝伐单抗成为R O C最有希望的靶向治疗药物㊂贝伐单抗是主要用于克隆重组抑制人体的毛细血管黏膜内皮层白细胞生长因子的单抗体克隆细胞抗体[10-11]㊂目前,关于贝伐单抗抑制V E G F信号通路在血管生成中作用机制的假设,包括阻断新生血管的生长,通过抑制对肿瘤的直接作用,如抑制抗凋亡自分泌信号㊁调节血管和血流的功能,通过增强输送和增加药物的有效性来消灭肿瘤㊂基于大型临床研究,贝伐单抗与化疗药物或新型抗肿瘤药物(如P A R P抑制剂)的联合治疗可以使化疗药物更多地被肿瘤细胞摄入,从而提高治疗效果[12]㊂美国F D A已批准贝伐单抗用于卵巢癌的初始治疗和复发治疗[13]㊂目前,贝伐单抗的靶向治疗已经成为了临床治疗各种R O C的一个重要治疗方案㊂2.2贝伐单抗联合化疗在复发性卵巢癌中的应用G O G-0218试验[14]作为一项Ⅲ期临床对照试验,具有多中心㊁随机㊁双盲的特点㊂分为三组(2个试验组和1个对照组)对比研究,评估贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇治疗Ⅲ期或Ⅳ期上皮性卵巢癌㊁输卵管癌或原发性腹膜癌一线治疗手术切除后的治疗疗效㊂将患者随机分配到A组(对照组,卡铂+紫杉醇化疗6个周期)㊁B组(实验组,卡铂+紫杉醇+贝伐单抗化疗6个周期,其中贝伐单抗从第2个周期开始联合化疗)㊁C组(实验组,贝伐单抗在联合卡铂+紫杉醇化疗6个周期后,继续给予贝伐单抗单药维持治疗至22个周期),主要观察患者的中位P F S㊂结果表明,C组患者和A组患者的中位P F S分别为14.1个月和10.3个月(P<0.001),B组患者的中位P F S为12.8个月㊂C组患者的中位O S为43.8个月,A组患者的中位O S为40.6个月㊂说明贝伐单抗联合化疗及后期的单药维持治疗对于晚期卵巢癌患者的P F S和O S都有一定的临床价值,尤其对患者P F S影响尤为显著㊂I C O N-7试验[15]也是Ⅲ期随机试验,共纳入1528例初诊卵巢癌的患者,随机分别接受一线卡铂+紫杉醇(n=764)或卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(n=764),主要观察两组患者的中位P F S㊂中位随访期限为48.9个月,期间共发生759例进展或死亡事件㊂与卡铂+紫杉醇组相比,贝伐单抗组患者中位P F S显著延长2个多月[16]㊂贝伐单抗的作用随时间变化,在12个月时达到最大获益,并在24个月㊃632㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. All Rights Reserved.Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /时减弱㊂中位随访28个月后,在P F S 和O S 数据的更新分析中获得了相似的结果㊂中位随访近49个月后,试验的最终O S 结果报告显示,从卡铂+紫杉醇单药治疗的44.6个月改善至贝伐单抗+卡铂+紫杉醇治疗的45.5个月(P >0.05)[17]㊂该研究表明,贝伐单抗维持治疗组在P F S 和O S 方面与单纯化疗组相比无明显差异[18]㊂J o r ge n s e n 等[19]对jo i c o n -7研究结果中的高危复发患者亚组情况进行了综合分析,发现高治疗风险的早期复发患者亚组可使患者的早期临床治疗收益更加明显,P F S 和O S 显著改善,复发风险和死亡风险均降低㊂由此结果可以看出,贝伐单抗对初期早治晚期卵巢癌及晚期初治卵巢癌患者的P F S 临床治疗效果有显著性的改善,而对于初治卵巢癌O S 的临床治疗方法有待进一步研究探索㊂但基于两项临床研究成果,欧洲药品管理局批准了贝伐单抗在晚期初治卵巢癌患者治疗中的临床治疗[20]㊂G O G -0218试验和I C O N -7试验主要是针对术后初诊为卵巢癌患者一线维持治疗的临床实验,但缺乏贝伐单抗对R O C 患者的临床疗效研究㊂关于贝伐单抗在R O C 维持治疗的临床效果,本文从三项具有代表性的试验中选取贝伐单抗联合化疗Ⅲ期临床试验对其进行了分析,见表1㊂表1 贝伐单抗联合化疗和单纯化疗在R O C 治疗中的疗效对比研究内容O C E A N S[21-22]G O G -0213[23]A U R E L I A[24]铂状态铂敏感(n =484)铂敏感(n =714)铂敏感(n =361)治疗方案B e v +G +C v s G +CB e v +P /C v s P /C非铂单药+B e v v s 非铂单药P F S/月12.4v s 8.4(P <0.01)13.8v s 10.4(P <0.01)6.7v s 3.4(P <0.01)O S/月33.6v s 32.9(P <0.05)42.2v s 37.3(P =0.447)16.6v s 13.8(P <0.174)O R R /%78.5%v s 57.4%(P <0.01)78.0%v s 59.0%(P <0.01)27.3%v s 11.8%(P <0.01)注:B e v ,贝伐单抗;G ,吉西他滨;C ,卡铂;P,紫杉醇㊂ 从表1中可清楚地看出:①在O C E A N S [21-22]研究中,共纳入484例一线含铂化疗后出现复发时间ȡ6个月的患者,随机划分为安慰剂组(吉西他滨+卡铂)㊁贝伐单抗组(吉西他滨+卡铂+贝伐单抗),在中位随访24个月后,最终分析显示,贝伐单抗组与安慰剂组相比明显延长了P F S,贝伐单抗组的O R R 也有显著的统计学改善,而两组之间的O S 没有明显差异㊂研究表明,相比传统的含铂双药化疗,化疗期间联合贝伐单抗,结束化疗后继续贝伐单抗维持治疗直至疾病进展的治疗模式改善了复发性R O C 患者的P F S 和客观缓解率(O R R ),但P F S 获益并未转化为O S 获益㊂②G O G -0213[23]研究与O C E A N S 研究类似,研究结果同样证明了抗血管药物联合含铂双药化疗给R O C 患者的P F S 和O S 带来一定程度的延长㊂而且根据O C E A N S 实验及G O G -0213,2016年美国F D A 正式批准了铂敏感R O C 患者可以通过贝伐单抗联合化疗进行治疗㊂③A U R E L I A [24]是首个专门研究贝伐单抗联合化疗对于铂耐药型R O C 治疗疗效的Ⅲ期临床试验,把铂耐药R O C 患者分为接受非铂单药化疗(如紫杉醇㊁拓扑替康或脂质体多柔比星)化疗和单药联合贝伐单抗化疗两组,研究结果表明,相比于单药化疗组,联合组延长了患者P F S 和O R R ,但O S 并未得到改善㊂由此,2014年3月美国F D A 正式批准了贝伐单抗联合化疗用于铂耐药R O C 的治疗[25]㊂但对于贝伐单抗联合化疗是否能大幅延长卵巢癌晚期患者的O S,以上研究并未得到明确定论㊂为了深入研究贝伐单抗对卵巢癌患者O S 的影响,K e n r o 等[26]选取了S P P ㊁O S 较短的铂耐药难治性晚期卵巢癌进行了长期回顾性临床分析㊂该研究经过筛选纳入57例患者作为研究对象,在贝伐单抗联合化疗筛选方案上根据患者以往的联合化疗使用方案并结合当地的医疗标准对其方案进行综合选择,如紫杉醇联合卡铂㊁吉西他滨联合卡铂等方案㊂分析结果表明,贝伐单抗联合卡铂化疗的两组患者中位数P F S 较其他对照组明显有所增加(6个月v s3个月),同时使用贝伐单抗联合卡铂化疗的两组患者中位数O S 为12个月,对照组中位数O S 为7个月,两组患者间中位O S 的差别大小具有统计学意义(P =0.008),说明在铂耐药难治性卵巢癌的化疗中联合贝伐单抗治疗,患者的中位P F S ㊁O S 都有明显改善㊂该研究结果表明,贝伐单抗联合化疗不但大大延长了P F S ,而且还扩展了O S㊂以上研究结果表明,贝伐单抗联合化疗被应用于临床治疗R O C ,可以显著改善对铂敏感以及铂耐药卵巢癌患者的临床治疗效果即P F S,同时可以提高R O C 患者的O S㊂近几年,贝伐单抗联合化疗已㊃732㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606经被添加到卵巢癌治疗的一线治疗方案中㊂2.3贝伐单抗联合P A R P抑制剂在复发性卵巢癌中的应用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(p o l y(A D P-r i b o s e)p o l y m e r a s e,P A R P)抑制剂是一种新型分子靶向药物㊂随着P A R P抑制剂在临床中的应用,使R O C的临床治疗结局发生重大变化,并通过同源重组途径改变了具有极端遗传复杂性和缺陷D N A修复的疾病的自然病史[27]㊂目前,我国临床常用的P A R P抑制剂主要有奥拉帕利㊁尼拉帕利㊂P A O L A-1试验[28]是一项关于奥拉帕利联合贝伐单抗作为B R C A突变患者在后期一线维持治疗的Ⅲ期临床试验㊂该研究结果表明,在使用贝伐单抗作为后期维持治疗方案的理论依据基础上,通过添加奥拉帕利可以促进B R C A突变/同源重组缺陷阳性患者的获益㊂该研究同时还表明,在维持治疗方面奥拉帕利和贝伐单抗的联合治疗比贝伐单抗单药治疗更能明显有效地降低整体人群的疾病进展㊂Ⅱ期临床试验将奥拉帕利联合西地尼布应用于治疗卵巢癌的早期患者,试验结果显示,联合治疗组可以使R O C患者的P F S明显延长,无论B R C A突变与否[29]㊂A V A N O V A试验是将尼拉帕利和贝伐单抗联合应用于铂敏感的R O C患者,试验结果显示,联合应用比尼拉帕利单药治疗能更明显提高患者中位P F S[30]㊂上述临床研究结果表明,贝伐单抗联合P A R P抑制剂的临床治疗方案无疑给晚期R O C患者带来了一个崭新的治疗前景和希望㊂P A R P抑制剂与贝伐单抗的联合治疗也将会成为未来卵巢癌维持治疗的一个重要发展方向,使实现卵巢癌慢病化管理成为一种可能㊂表2贝伐单抗临床常见不良反应及应对不良反应应对措施停药情形蛋白尿雷公藤多苷(t w p)>2+以上且24h尿蛋白>2g持续3个月,或24h尿蛋白水平>3.5g高血压噻嗪类利尿剂㊁β受体阻滞剂㊁钙离子拮抗剂㊁血管紧张素转化酶抑制剂㊁血管紧张素Ⅱ受体激动剂高血压危象/血压控制不佳>1个月静脉血栓低分子肝素动脉栓塞及严重静脉栓塞,经治疗后再次发生栓塞鼻出血/咯血少量出血,不必处理严重鼻出血或流血不止胃肠道穿孔提前应用护胃药物,胃肠减压,营养支持穿孔且有出血现象2.4贝伐单抗联合其他细胞毒药物贝伐单抗在医学上的使用不仅仅局限于和其他化疗药物的联合作用,和一些细胞毒药物的联合疗效也会显现出很好的疗效㊂C o h e n等[31]通过联合多种抗肿瘤药物来治疗R O C,结果证实贝伐单抗与其他细胞毒类药物采用同样有规律地给药方式,可使卵巢癌尤其是铂敏感和铂耐药的患者在临床上获益,所以多种抗肿瘤药物共同治疗方案在R O C治疗方面具有一定的研究价值和前景㊂C a r o l i n e等[32]通过贝伐单抗联合细胞毒药物用于治疗铂耐药性难治型卵巢癌的方法进行了研究,结果表明贝伐单抗联合细胞毒药物对于铂耐药且难治型的卵巢癌具有更高的临床价值,能够明显改善患者的P F S和O S㊂3贝伐单抗在治疗过程中出现的不良反应及应对虽然贝伐单抗在治疗R O C中具有显著效果,但也会出现一定的不良反应㊂贝伐单抗在临床应用中常出现的不良反应及应对措施见表2㊂与贝伐单抗有关的不良反应最常见的是高血压㊂已发现V E G F与调节健康的血管内皮有关[33]㊂然而,当使用像贝伐单抗这样的V E G F抑制剂时,它会减少一氧化氮的产生,对调节血压是必不可少的,从而增加高血压的风险㊂此外,较常见的不良反应为血细胞减少,所以为了减少贝伐单抗不良反应的出现,在用药前临床医生要对患者所伴发的疾病情况(如血常规㊁肝肾功能等)进行准确的筛查㊂在用药的过程中还要密切注意监测,若出现不良反应需及时处理或停药,并嘱咐患者院外定期检测血常规㊁肝肾功能等㊂因此,对于在这一时期合并所患有的高血压㊁凝血功能障碍㊁消化道系统疾病等症状的卵巢癌患者,应该适当地禁用或是慎用贝伐单抗㊂有研究[34]表明,贝伐单抗联合化疗与单纯化疗相比,并没有明显增加不良反应,临床应用安全可靠㊂其次其非特异毒性与化疗药相比较少,因此其毒副作用小,从而不会对晚期合并腹水的患者造成额外㊃832㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. All Rights Reserved.Journal of Henan University Medical Sciencehttps //kfyz .chinajournal .net .cn /的负担[35]㊂4 小结与展望卵巢癌作为一种妇女主要的癌症类遗传性疾病,严重影响了患者的身心健康㊂贝伐单抗在卵巢癌的临床诊断和治疗中具有重要的临床应用价值,上述研究有力地证明了贝伐单抗联合治疗能够明显地延长卵巢癌患者的生存期和疾病进展时间,并明显提高临床疗效[36]㊂据统计,我国女性卵巢癌发病年龄呈年轻化趋势,早期发现及干预尤为重要㊂因而,及早确定肿瘤标志物有重要价值,而B R C A 1及B RC A 2联合C A 125及H E 4的检测对于早期诊断出卵巢癌有重要临床意义,且为一个新的研究方向㊂这需要积极提升临床诊疗水平,同时后期维持治疗也是重中之重㊂目前,贝伐单抗已纳入医保,给临床研究和患者的使用减轻了一定的经济负担㊂综上所述,贝伐单抗联合治疗用于R O C 患者,可明显提高其预后,且无严重的不良反应,安全性可靠,能有效地降低复发率㊂对于延长卵巢癌患者的生存时间及提高其生活质量具有较高的临床应用价值,值得推荐为卵巢癌患者临床治疗的首选方案㊂但在临床上仍然需要贝伐单抗联合治疗个体化,采取更加有效和针对性的方案,对优化患者的化疗选择和改善预后大有益处㊂参考文献1 O D U N S I K I m m u n o t h e r a p yi n o v a r i a n c a n c e r J A n n O n c o l 2017 28 s 8Ⅷ1-Ⅷ7 2 KO R K M A Z T S E B E R S B A S A R A N G R e v i e w o f t h e c u r r e n t r o l e o f t a r g e t e d t h e r a pi e s a s m a i n t e n a n c e t h e r a p i e s i n f i r s t a n d s e c o n d l i n e t r e a t m e n t o f e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r i n t h e l i g h t o f c o m pl e t e d t r i a l s J C r i t R e v O n c o l H e m a t o l 2016 98 180-188 3 李一鑫 路丹P D -1 P D -L 1抑制剂治疗晚期卵巢癌的研究进展 J 现代肿瘤医学 2021 29 152741-2744 4 B A S T A A B I D Z I N S K I M B I E N K I E W I C Z A e t a l R e c o m m e n d a t i o n s o f t h e p o l i s h g y n e c o l o g i c a l o n c o l o g ys o c i e t y f o r t h e d i a gn o s i s a n d t r e a t m e n t o f o v a r i a n c a n c e r J C u r r G y n e c o l O n c o l 2017 15 1 5-23 5 罗丹 孔民 复发性卵巢癌的研究进展 J癌症进展 2019 17 17 2003-2006 6 秦佳睿 尹香花 复发性卵巢癌治疗方法的研究进展J 当代医学 2021 27 2191-194 7 张志方 席晓薇 祖剑飞 等 复发性上皮性卵巢癌的药物治疗及进展 J 实用药物与临床 2019 22 5452-4558 AV R I L S D I N C E R Y M A L I N O W S K Y K e t a l I n -c r e a s e d P D G F R -b e t a a n d V E G F R -2p r o t e i n l e v e l s a r ea s s o c i a t e d w i t h r e s i s t a n c e t o p l a t i n u m -b a s e dc h e m o t h e r -a p y a nd a d ve r s e o u t c o m e of o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s J O n c o t a r ge t 2017 8 58 97851-97861 9 W E B B P M J O R D A N S J E p i d e m i o l o g y of e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r J B e s t P r a c t R e s C l i n O b s t e t G yn a e -c o l 2017 4 13-14 10 M UL D E R K S C A R F E A C H U A N e t a l T h e r o l e o f b e v a c i z u m a b i n c o l o r e c t a l c a n c e r u n d e r s t a n d i n g it s b e n e f i t s a n d l i m i t a t i o n s J E x p e r t O pi n B i o l T h e r 2011 11 3405-413 11 HI C K L I N D J E L L I S L M R o l e o f t h e v a s c u l a r e n d o -t h e l i a l g r o w t h f a c t o r p a t h w a yi n t u m o r g r o w t h a n d a n -g i o ge n e s i s J J C l i n O n c o l 2005 23 5 1011-1027 12 AR M S T R O N G D K A L V A R E Z R D B A K K U M -G A M E Z J N e t a l N C C N g u i d e l i n e s i n s i gh t s o v a r i a n c a n c e r v e r s i o n 1 2019 J J N a t l C o m pr C a n c N e t w 2019 17 8896-909 13 LO I Z Z I V D E L V E C C H I O V G A R G A N O G e t a l B i o l o g i c a l p a t h -w a y s i n v o l v e d i n t u m o r a n g i o ge n e s i s a n d b e v a c i z u m a b b a s e d a n t i -a n g i o g e n i c t h e r a p y w i t h s pe c i a l r ef e r e n c e s t o o v a r i a n c a n c e r JI n t J M o l S c i 2017 18 91967 14 TE W A R I K S B U R G E R R A E N S E R R O D e t a lF i n a l o v e r a l l s u r v i v a l o f a r a n d o m i z e d t r i a l o f b e v a c i z u m -a b f o r p r i m a r yt r e a t m e n t o f o v a r i a n c a n c e r J J o u r n a l o f C l i n i c a l O n c o l o g y2019 37 26 2317-2328 15 OZ A A M C O O K A D P F I S T E R E R J e t a l S t a n d -a r d c h e m o t h e r a p y wi t h o r w i t h o u t b e v a c i z u m a b f o r w o m e n w i t h n e w l y d i a gn o s e d o v a r i a n c a n c e r I C O N 7 o v e r a l l s u r v i v a l r e s u l t s o f a p h a s e 3r a n d o m i s e d t r i a l J T h e L a n c e t O n c o l o g y2015 15 8 928-936 16 CA M P O S S A T K I N S O N TB E R L I N S e t a l A p h a s e Ⅱs t u d y o f c a r b o p l a t i n pa c l i t a x e lb e v ac i z u m a b f o l l o w ed b y ra n d o m i z a t i o n t o e i t h e rb e v ac i z u m a b a l o n e o r e r l o t i n i b a nd be v a c i z u m a b i n t h e u pf r o n t m a n a ge m e n t of p a t i e n t s w i t h o v a r i a n f a l l o pi a n t u b e o r p e r i t o n e a l c a n c e r J G yn e c o l O n c o l 2011 120 S 79-S 181 17 OZ A A M P E R R E N T J S W A R T A M e t a l I C O N 7 f i n a l o v e r a l l s u r v i v a l r e s u l t s i n t h e G C I G p h a s eⅢr a n d o m i z e d t r i a l o f b e v a c i z u m a b i n w o m e n w i t h n e w -l y d i a gn o s e d o v a r i a n c a n c e r J E J C a n c e r 2013 49 2L B A 6 18 郭崇真 曲连悦 杜荣蓉 等 贝伐珠单抗治疗卵巢癌的研究进展 J 中国新药杂志 2020 29 232677-268119 JO R G E N S E N T L H E R R S T E D T J T h e i n f l u e n c e o f p o l y p h a r m a c y p o t e n t i a l l y i n a p p r o pr i a t e m e d i c a t i o n s ㊃932㊃河南大学学报(医学版),2023,42(4)Copyright ©博看网. All Rights Reserved.河南大学学报︵医学版︶CN 41-1361/R ㊀ISSN1672-7606a n d d r u g i n t e r a c t i o n s o n t r e a t m e n t c o m p l e t i o n a n d p r o g-n o s i s i n o l d e r p a t i e n t s w i t h o v a r i a n c a n c e r J J G e r i a t rO n c o l2020114593-60220B A N E R J E E S K A Y E S B G y n e c o l o g i c a l c a n c e rf i r s t-l i n e b e v a c i z u m a b f o r o v a r i a n c a n c e r-n e w s t a n d a r d o fc a r e J N a t R e v C l i n O n c o l201294194-19621L I A O J B S W E N S E N R E O V E N E L L K J e t a lP h a s eⅡt r i a l o f a l b u m i n-b o u n d p a c l i t a x e l a n d g r a n u l o-c y t e m a c r o p h a g e c o l o n y-s t i m u l a t i n g f a c t o r a s a n i m m u n em o d u l a t o r i n r e c u r r e n t p l a t i n u m r e s i s t a n t o v a r i a n c a n c e rJ G y n e c o l o g i c O n c o l o g y20171443480-48522A G H A J A N I A N C G O F F B N Y C U M L R e t a l F i-n a l o v e r a l l s u r v i v a l a n d s a f e t y a n a l y s i s o f O C E A N S ap h a s e3t r i a l o f c h e m o t h e r a p y w i t h o r w i t h o u t b e v a c i-z u m a b i n p a t i e n t s w i t h p l a t i n u m-s e n s i t i v e r e c u r r e n to v a r i a n c a n c e r J G y n e c o l o g i c O n c o l o g y2015139110-1623R O B E R T L C M A R K F B T H O M A S J H e t a lB e v a c i z u m a b a n d p a c l i t a x e l-c a r b o p l a t i n c h e m o t h e r a p ya n d s e c o n d a r y c y t o r e d u c t i o n i n r e c u r r e n t p l a t i n u m-s e n-s i t i v e o v a r i a n c a n c e r N R G O n c o l o g y G y n e c o l o g i c O n-c o l o g y G r o u p s t ud y G O G-0213a m u l t i ce n t r e o p e n-l a b e l r a n d o m i s e d p h a s e3t r i a l J L a n c e t O n c o l2017186779-79124P U J A D E L E H I L P E R T F W E B E R B e t a l B e v-a c i z u m abc o m b i n ed w i t h c he m o t h e r a p yf o r p l a t i n u m-r e-s i s t a n t r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r t h e A U R E L I A o p e n-l a-b e l r a n d o m i z e d p h a s eⅢt r i a l J201432131302-130825张洁王晓慧张苗等56例复发性卵巢癌无瘤生存期影响因素及治疗后预后分析J实用妇产科杂志2016325354-35726K E N R O C S A C H I H O N T O M O Y U K I K e t a lB e v a c i z u m a b i m p r o v e s o v e r a l l s u r v i v a l i n p l a t i n u m r e-f r a c t o r y o v a r i a n c a n c e r p a t i e n t s a r e t r o s p e c t i v e s t u d yJ T a i w a n J O b s t e t G y-n e c o l2018576819-82427陈洁张广美P A R P抑制剂联合抗血管生成剂在卵巢癌中的相关应用J临床与病理杂志202040113044-304828R A Y-C O Q U A R D I P A U T I E R P P I G N A T A S e ta l O l a p a r ib p l u s b e v ac i z u m a b a s f r i s t-l i n e m a i n t e n a n c ei n o v a r i a n c a n c e r J N E n g l J M e d2019381252416-242829L I U J F B A R R Y W T B I R R E R M e t a l C o m b i n a-t i o n c d i r a n i b a n d o l a p a r i b v e r s u s o l a p a r i b a l o n e f o rw o m e n w i t h r e c u r r e n t p l a t i n u m-s e n s i t i v e o v a r i a n c a n c e ra r a n d o m i s e d p h a s e2s t u d y J L a n c e t O n c o l201415111207-120430M I R Z E M R B E R G M A N N T K M A U-S O R E N S E NM e t a l A p h a s e I s t u d y o f t h e P A R P i n h i b i t o r n i r a p a-r i b i n c o m b i n a t i o n w i t h b e v a c i z u m a b i n p l a t i n u m-s e n s i-t i v e e p i t h e l i a l o v a r i a n c a n c e r N S G O A V A N O V A E N-G O T-O V24J C a n c e r C h e m o t h e r P h a r m a c o l2019844791-79831C O H E N S S C HW A R T Z M D O T T I N O P e t a lU s e o f a m u l t i-d r u g r e g i m e n g e m c i t a b i n e5-f l u o r o u r a-c i l i r i n o t e c a n c i s p l a t i n b e v a c i z u m a bd o ce t a x e l a n dc y c l o p h o s p h a m ide G F I P B D Cf o r h e a v i l y p r e t r e a t e dr e l a p s e d e p i t h e l i a l o v a r i a n f a l l o p i a n t u b e a n d p r i m a r yp e r i t o n e a l c a n c e r J J o u r n a l o f O v a r i a n R e s e a r c h20191213632C A R O L I N E B T R I K K E F A K A R I N A D S e t a lD e l t a t o c o t r i e n o l i n r e c u r r e n t o v a r i a n c a n c e r a p h a s eⅡt r i a l J P h a r m a c o l R e s2019141392-39633R A N I E R I G P A T R U N O R R U G G I E R I E e t a lV a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r V E G F a s a t a r g e to f b e v a c i z u m a b i n c a n c e r f r o m t h e b i o l o g y t o t h e c l i n i cJ C u r r M e d C h e m 200613161845-185734左丽李小丽朱海龙等化疗联合贝伐单抗治疗晚期卵巢癌合并腹水临床疗效观察J中华肿瘤防治杂志202027S140-14135郜晓宋丽丽朱凯等贝伐单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗铂类耐药的复发性卵巢癌的临床观察J中国综合临床2018343209-21436李杨杨阳尚玉敏等回顾性分析贝伐单抗联合化疗治疗复发性卵巢癌的临床疗效及安全性评价J中国临床药理学杂志201513151500-1502责任编辑:段金卯㊃042㊃J o u r n a l o f H e n a n U n i v e r s i t y M e d i c a l S c i e n c e2023424Copyright©博看网. 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贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发卵巢癌患者的护理对策
贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发卵巢癌患者的护理对策1. 引言1.1 引言贝伐单抗是一种靶向治疗药物，可以有效地治疗复发性卵巢癌患者。
贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发性卵巢癌患者需要综合护理，以提高治疗效果并减轻患者的不良反应。
在护理过程中，患者的评估是至关重要的，可以帮助护理人员了解患者的病情和需求，及时调整护理计划。
在药物管理方面，护理人员需要密切监测患者的药物反应和剂量，确保患者按时按量服药。
副作用管理也是护理工作中的重点，护理人员需要及时发现和处理可能出现的不良反应，保障患者的生命安全。
疼痛管理和营养支持也是护理工作中不可忽视的部分，可以有效地改善患者的生活质量和治疗效果。
通过综合护理，贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发性卵巢癌患者的治疗效果将得到进一步提高。
2. 正文2.1 患者评估---患者评估是制定有效护理对策的重要步骤之一。
针对贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发卵巢癌患者，我们需要对患者进行全面的评估，以确保采取的护理措施能够最大程度地帮助患者恢复健康。
需要对患者的病史进行详细了解，包括既往疾病史、手术史、化疗史等。
通过详细了解患者的病史，可以更好地制定个性化的护理方案。
需要对患者的身体状况进行全面的体格检查，包括心肺功能、营养状况、神经系统功能等方面的评估，以了解患者的整体健康状况。
还需要对患者的心理状况进行评估。
复发性卵巢癌对患者的心理影响较大，可能会导致焦虑、抑郁等心理问题。
护理团队需要密切关注患者的心理状态，及时进行心理支持和干预，帮助患者积极面对治疗过程。
在评估患者时，还需要密切关注患者的疼痛情况、营养状况等方面。
针对可能出现的并发症和副作用，需要及时采取相应的措施，保障患者的生命安全。
希望对你的文章写作有所帮助，如需其他内容或帮助，欢迎继续咨询。
祝写作顺利！2.2 药物管理药物管理对于贝伐单抗联合其他化疗药物治疗复发卵巢癌患者至关重要。
在进行药物管理时，护士需要密切监测患者的病情和药物反应，确保患者按时正确地服用药物。
贝伐单抗与化疗联合治疗复发性卵巢癌18例临床观察
铂敏感 型 卵巢 癌 ： 次采 用 以铂类 为 基 础 的化 初 疗并 已获得 经 临床证 实 的缓 解 ， 药 ６个 月 以上 ， 停 出 现复 发 的卵巢癌 。铂 耐药 型卵巢 癌 ： 次化疗 有效 ， 初
但完成 化疗 后 ， 药 ６个 月 以 内 ， 现 复 发 的卵 巢 停 出
华Ｊ 临床医师杂志（ 电子版）００年 ３川第 ４卷第 ３ — Ｃ ｉ Ｃｉｉｉ — Ｅｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ） Ｍａ ｈ１ ，００，ｏ． ， ｏ３ ２１ ｈｎＪ ｌ ｃａｓ ｌｃｏｉ ｄｔ ｎ ， ｒ ５ ２ １ Ｖ １４ Ｎ ． ｎ ｎ（ ｒ ｉ ｃ
・
短篇 论 著 ・
贝伐 单 抗 与化 疗 联 合 治疗 复发 性 卵 巢癌 １ 临床 观察 ８例
【 关键词】 卵巢肿 瘤 ； 肿瘤复发 ， 部； 抗肿瘤联 合化疗方案 ； 贝伐单抗 局
卵巢 癌是 常见 的妇 科 恶性 肿 瘤 之 一 ，５ 的 患 ７％ 者发 现 时已属 晚期 （ Ⅲ期 ＋Ⅳ期 ） 经 肿瘤 细 胞 减灭 ， 术及 术后 化 疗 初 治 后 多 数 患 者 获 得 临 床 完 全 缓 解
１ ．临床 资料 ： 回顾性 分析 中 同医学 科学 院肿瘤
医院于 ２ ０ ０ ７年 ７月至 ２ ０ ０ ８年 １ 采 用 Ｂ Ｖ治疗 ２月 Ｅ
的１ ８例 复 发 性 卵 巢 癌 ， 括 ： 耐 药 （ ｌｔ ｕ ｒ— 包 铂 ｐａ ｎ ｍ— ｉ ｅ ｓ ｔｎ）３例 、 同性 ４例 （ ｌ ｉｕ ｒｆ ｃｏｙ 和铂 ｉａ ｔ１ ｓ 顽 ｐａ ｎ ｍ— ｒ ｔ ） ｔ ｅａ ｒ 敏感 １例 。１ ８例 患 者初 诊 时均 为 ｍ ｃ 卵巢 癌 ， 期 其
贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案治疗复发性卵巢癌的效果和安全性
贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案治疗复发性卵巢癌的效果和安全性目的评价应用贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案在治疗复发性卵巢癌中的疗效和安全性。
方法选择2014年6月～2016年1月来我院就诊的82例复发性卵巢癌患者，随机分为实验组（41例）和对照组（41例）。
实验组采用贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂方案，对照组采用紫杉醇和卡铂方案，比较两组患者的临床疗效，包括总有效率（ORR），完全缓解率（CR），部分缓解率（PR），病情稳定（SD）和病情进展（PD），无进展生存期（PFS），总生存时间（OS）和治疗相关不良反应等。
结果实验组的ORR为85.37%，对照组的ORR为65.85%，差异有统计学意义（P＜0.05）。
实验组患者的PFS和OS高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
结论与应用紫杉醇、卡铂方案相比，联合贝伐单抗在治疗复发性卵巢癌中的疗效明显提高，明显改善了患者PFS和OS，安全性无明显差异，值得推广。
[Abstract]Objective To explore the efficacy and safety of Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin for recurrent ovarian cancer.Methods From June 2014 to January 2016，82 recurrent ovarian cancer patients were randomly divided into treatment group（41 cases）and control group（41 cases），the control group were treated by Paclitaxel and Carboplatin，and the treatment group were treated by Bevacizumab combined with Paclitaxel and Carboplatin.The clinical efficacy（such as overall response rate，complete response rate，partial response rate），progression free survival，overall survival and the adverse reaction rate were comparatively analyzed.Results The overall response rate of treatment group was 85.37%，and the overall response rate of control group was 65.85% with signifant difference.The progression free survival and overall survival of treatment group were significantly higher than those of control group（P＜0.05）.There was no statistical difference in the adverse reaction rate between two groups（P>0.05）.Conclusion Comparing with the treatment of Paclitaxel and Carboplatin，combined with Bevacizumab in the treatment of recurrent ovarian cancer have an obviously improved efficacy，significantly improved progression-free survival and overall survival in patients，there is no significant difference in safety.[Key words]Recurrent ovarian cancer；Bevacizumab；Paclitaxel；Carboplatin卵巢惡性肿瘤是女性常见的恶性肿瘤类型，其中卵巢癌占女性生殖系统肿瘤的20%以上，具有极高的死亡率。
贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌的应用研究
3现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research□专题/Special Topic2021年第5卷第5期2021 V ol.5 No.5性肿瘤的手术效果及免疫功能变化[J]. 中国妇幼保健, 2018, 33(13): 3084-3087.[2] 马园园, 杨敏, 孙延霞. 腹腔镜微创手术对卵巢良性肿瘤患者神经内分泌激素及卵巢功能的影响分析[J]. 贵州医药, 2019, 43(2):244-246.[3] 谢幸, 苟文丽. 妇产科学.[M]. 8版.人民卫生出版社, 2013:121-123.[4] 白敦红, 向敏. 腹腔镜手术治疗妊娠期卵巢良性肿瘤的疗效及对孕妇术后妊娠结局及子代短期预后的影响[J]. 实用癌症杂志, 2019, 34(12): 2078-2081.[5] 惠彩玲, 刘娜. 腹腔镜手术对卵巢良性肿瘤患者T 淋巴细胞及神经内分泌功能的影响[J]. 实用癌症杂志, 2019, 34(1):159-161.[6] 康媛, 李佩, 杨蓉. 腹腔镜下卵巢良性肿瘤剥除术对卵巢功能的影响分析[J]. 实用癌症杂志, 2018, 33(5): 760-762.[7] 魏伟. 经脐单孔腹腔镜手术治疗良性卵巢肿瘤的疗效观察[J].中国内镜杂志, 2018, 24(5):68-72.[8] 马国芳. 微创手术治疗卵巢良性肿瘤对生殖激素,体液及细胞免疫水平的影响[J]. 河北医药, 2020, 42(1): 85-87.·肿瘤专题贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗复发性铂耐药卵巢癌的应用研究郝利平（东部战区总医院秦淮医疗院肿瘤内科，江苏 南京 210002）摘要：目的 探讨贝伐珠单抗联合紫杉醇在复发性铂耐药卵巢癌患者中的治疗效果。
方法 选取东部战区总医院秦淮医疗院2016年3月至2020年4月治疗的90例复发性铂耐药卵巢癌患者为研究对象，采用随机数字表法将所有研究对象分为对照组（紫杉醇）和观察组（贝伐珠单抗联合紫杉醇），每组45例，3周为1个治疗周期，连续治疗6个周期。
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・综述・贝伐单抗在卵巢癌中的应用蔡美玲 综述,祝亚平,万小平 审校(上海交通大学附属第一人民医院妇产科,上海 200080) 【摘要】 贝伐单抗(BV)是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体,可与肿瘤细胞上的血管内皮生长因子特异性结合,通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长,现已证实对多种实体瘤包括卵巢癌有效。
可有效用于上皮性卵巢癌二线或三线治疗,患者耐受性良好,并且开始了进一步将贝伐单抗作为卵巢癌一线化疗药物的研究。
贝伐单抗引起的严重且罕见的不良反应如胃肠道穿孔等已见报道,如何安全有效地使用此药物,降低其毒副作用的发生,仍需进一步研究。
【关键词】 贝伐单抗;单克隆抗体;卵巢肿瘤;治疗结果 中图分类号:R737.33 文献标识码:A 文章编号:1004-7379(2008)08-0624-03 70%的卵巢癌诊断时已至晚期,首选的治疗是手术及术后辅助化疗。
化疗在卵巢癌治疗中具有重要地位。
紫杉醇/卡铂联合化疗被推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案,晚期卵巢癌的反应率可达70%～80%。
然而,绝大多数晚期卵巢癌容易复发,并可发展为耐药。
目前临床上,耐药性和复发性卵巢癌的治疗仍十分棘手。
生物靶向治疗的出现,给卵巢癌的治疗带来了新的希望,其中最成功的靶向治疗是抑制血管生成[1]。
通过阻断血管内皮生长因子抑制血管生成,是治疗恶性肿瘤的有效靶点。
贝伐单抗(Bevacizu mab,BV)是一种重组人源化单克隆抗体,以血管内皮生长因子(vascular en2 dothelial gr owth fact or,VEGF)为靶点,通过与VEGF结合,抑制内皮细胞增殖及新血管生成,从而发挥抗癌作用,在各种肿瘤模型包括卵巢癌模型的研究中有抑制VEGF活性,减缓肿瘤生长及转移的作用[2]。
现就贝伐单抗在卵巢癌中的应用做一综述。
1 贝伐单抗的抗肿瘤作用机制VEGF的表达水平与肿瘤组织的血管化程度和恶性程度呈显著的正相关,通过增加内皮细胞上的小孔从而提高血管通透性,允许血浆蛋白渗漏入血管外空间,产生纤维蛋白样微环境,这是微血管和肿瘤生长的基础。
对于<1～2mm的微小肿瘤,通过被动扩散就可获得生长所需的氧和营养,肿瘤要进一步生长就需要血管形成。
当肿瘤生长到一定程度,其周围的缺氧环境可以诱导肿瘤VEGF mRNA表达[3],从而刺激血管生成。
此外,当癌基因scr、ras、p53、p73和VHL基因突变时均可导致多种肿瘤内VEGF表达[4]。
血管生成仅在一些特定的条件下发生,正常组织很少发生血管生成,而肿瘤生长对血管生成的依赖性使抗血管生成治疗具有特异性,治疗的毒副作用较少。
贝伐单抗是一种VEGF靶向的I gG1型单克隆抗体,可选择性地抑制VEGF,使内源性VEGF失去生物活性,从而抑制内皮细胞有丝分裂,减少新生血管形成,通过抑制肿瘤血管生成使其无法获得生长所需的营养物质而停止生长,起到抗肿瘤作用[2]。
VEGF靶向治疗可抑制信号转导通路中所有因VEGF激活引起的血管生成及阻断VEGF下游信号的转导,进而导致大量肿瘤细胞死亡;其优点是可避免细胞毒药物清理引起的毒副反应,同时以内皮细胞为作用靶点促进药物渗透到肿瘤细胞以降低获得性耐药的发生。
临床前研究[5]已显示出抗2VEGF策略在抑制肿瘤进展和恶性渗出方面的优势。
目前贝伐单抗的确切作用机制尚不清楚,有学者假设它作为VEGF抗体起作用,可引起血管调节过程失衡,抑制血管生成[6]。
此外,对临床前模型的观察显示,贝伐单抗可使肿瘤血管系统“正常化”,有利于更好地递送氧、营养物质和药物至肿瘤细胞内,增强化疗效果,从而使患者病情高度稳定,无进展生存期延长[7]。
贝伐单抗的主要生物学活性为中和VEGF和阻断其信号转导,包括抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖、迁徙、存活,抑制内皮细胞通透性以及一氧化氮(NO)的产生,也可抑制组织因子的产生;尽管贝伐单抗保留了结合Fc受体和补体C1q的能力,但尚无相关资料证实它在靶向作用方面有细胞毒性或补体介导的细胞毒性。
因此,贝伐单抗的抗肿瘤活性很可能是通过结合VEGF并抵消内源性VEGF实现的[8]。
2 临床应用贝伐单抗已在多种实性肿瘤中表现出抑制血管生成的活性,用于治疗卵巢癌的文献较少,但它治疗卵巢癌的潜力不可低估。
目前,临床上进行了将贝伐单抗用于姑息治疗卵巢癌的研究,还开始了将其作为一线化疗药物的研究。
2.1 姑息治疗 在多重细胞毒方案化疗失败后,卵巢癌的化疗反应率<15%,并且经常不完全和短暂的[9]。
目前,没有单药或联合化疗方案在延长铂类耐药卵巢癌患者无进展生存率或整体生存率方面表现出优势。
2005年Monk等[10]首先报道了在多重化疗失败后用贝伐单抗治疗有效的卵巢癌,Ⅱ期临床试验和回顾性研究显示贝伐单抗对卵巢癌有效,反应率为16%～35%[11-15],并提高了患者生活质量。
见表1。
426现代妇产科进展2008年8月第17卷第8期 Pr og Obstet Gynecol,Aug12008,Vol117,No18表1 贝伐单抗用于卵巢癌治疗的临床研究研究者发表年份研究类型n 方案反应率(%)6个月无进展生存率(%)胃肠穿孔(n)Burger,et al[13]2007前瞻性62BV15mg/kg iv q3w21.040.30 Cannistra,et al[14]2007前瞻性44BV15mg/kg iv q3w15.727.411BV10mg/kg iv q2wkGarcia,et al[15]2008前瞻性7024.056.03CTX50mg po qd10例单剂化疗20.05个月无进展0Si m pkins,et al[16]2007回顾性2515例联合化疗33.0生存率为70%02.1.1 单剂化疗 BV15mg/kg iv q3w。
2.1.2 联合化疗 可以在二线化疗及节律性化疗基础上增加贝伐单抗化疗,常见的有:(1)贝伐单抗(BV)+节律性,环磷酰胺(CT X)[15]:BV10mg/kg iv q2wk+CTX50mg qd;(2)贝伐单抗(BV)+紫杉醇(PTX)[17]:BV10mg/kg iv q2w+ PTX90mg/m2q w。
美国加利福尼亚大学伊文医学中心Burger等[13]进行了一项Ⅱ期临床试验,以评价贝伐单抗对顽固性或复发性卵巢癌以及原发性腹膜癌的有效性和安全性;62例单用贝伐单抗治疗复发性或顽固性卵巢癌,结果显示,13例(21%)临床缓解(2例完全缓解,11例部分缓解),中位缓解期10个月,6个月无进展生存率达40.3%。
研究者认为,贝伐单抗可有效用于上皮性卵巢癌或原发性腹膜癌二线或三线治疗,患者耐受性良好。
美国波士顿Beth Israel Deaconess医学中心Can2 nistra等[14]开展了另一项II期临床试验,评价了贝伐单抗对铂类耐药的卵巢上皮性癌患者、原发性腹膜浆液性乳头状癌患者的疗效,,7例(15.7%)患者部分缓解,中位无进展生存期为4.4个月,在研究结束时的中位生存期为10.7个月。
临床实验表明,在原化疗药物的基础上增加使用抗VEGF抗体,不会增加已知的细胞毒性药物副作用的发生率[18]。
方案(1)中,节律性给予低剂量的细胞毒剂也可以抑制血管生成,口服环磷酰胺简化了给药途径,患者依从性好。
一项贝伐单抗和低剂量节律性环磷酰胺化疗研究[15]观察到24%的反应率和56%的6个月无进展生存率。
Chura等[19]通过自身对照的回顾性研究表明,贝伐单抗与口服环磷酰胺联合化疗疗效显著,反应率达53%,无显著毒性。
方案(2)中,由于紫杉烷类有抗血管生成活性,可预测贝伐单抗和紫杉醇有协同作用[20]。
Cohn等[17]用贝伐单抗和紫杉醇治疗晚期、复发性、顽固性卵巢癌可以缓解癌症相关症状而无明显毒性;这组用每周一次紫杉醇和每两周一次贝伐单抗的方案治疗10例患者,9例可评估的患者在一个疗程内C A125都降低;所有有症状的患者腹水症状都缓解,胃肠功能改善。
还有很多贝伐单抗与细胞毒药物一起应用的报道,但目前还没有证据表明联合化疗的方案优于单用抗血管生成药物的方案[11]。
2.2 一线化疗 PTX175mg/m2iv(3h)+CBP AUC6+BV 15mg/kg 作为一线化疗药物的研究[21]表明,在紫杉醇(PTX)和卡铂(CBP)标准治疗方案的基础上增加贝伐单抗(BV)联合化疗广泛耐受良好,并增加了化疗的效果,观察到了30%的完全缓解率和50%的部分缓解率。
G OG进行了一项Ⅱ期临床试验G OG218[22],这是涉及贝伐单抗作为一线辅助化疗药物作用的研究。
已经进行理想减瘤术的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者被随机分配到3组不同静脉化疗组:(1)紫杉醇,卡铂和安慰剂;(2)紫杉醇,卡铂和贝伐单抗(开始2周期),后续安慰剂维持;(3)紫杉醇,卡铂,贝伐单抗及后续15个月的贝伐单抗维持治疗,评估在以紫杉醇及卡铂的基础上加入贝伐单抗的疗效及安全性。
进一步将贝伐单抗作为卵巢癌一线化疗研究的还有I CON7。
3 不良反应使用贝伐单抗单药的不良反应轻微,在原化疗药物的基础上增加贝伐单抗,不会增加已知的细胞毒性副作用[18],多数患者耐受良好。
贝伐单抗与化疗方案联用的常见不良反应包括高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等,严重罕见的不良反应有胃肠道穿孔、伤口愈合不良等并发症。
Bur2 ger等[13]对62例患者进行前瞻性研究,观察到可能与贝伐单抗相关的3级不良事件包括造血系统不良反应(1例)、胃肠道反应(3例)、高血压(6例)、血栓栓塞(1例)、肝损害(1例)、过敏(2例)、凝血(1例)、体质改变(1例)和呼吸困难(1例),4级不良事件包括肺栓塞(1例)、呕吐和便秘(1例)以及蛋白尿(1例)。
Garcia等[15]报道29例用贝伐单抗和低剂量节律性口服环磷酰胺治疗中,最常见的3级或4级不良反应为疼痛(6例)、高血压(3例)和低钠血症(3例)。
一项回顾性分析表明,23例贝伐单抗联合细胞毒药物(主要是环磷酰胺[65%]或52氟尿嘧啶[26%])治疗复发性、铂类耐药的卵巢癌,最常见的不良反应是蛋白尿和高血压[11]。
胃肠穿孔(gastric2intestinal perforati on,GI P)是应用贝伐单抗最受关注的主要问题,结直肠癌中的发生率是2%～3%,并在F DA认可的包装说明书中用"黑匣"警告。
以前卵巢癌胃肠穿孔(GI P)发生率低,但由于缺乏公开研究而难以据实估计;在用贝伐单抗治疗复发性卵巢癌的研究中,胃肠穿孔的发生率波动在0%～11%[11-15,17,19]。
一项评估贝伐单抗对铂类耐药的卵巢癌的疗效与安全性的二期临床实验(ORB I T试验)[14],报导了最高的胃肠穿孔发生率为11%(5/44例),高于其他类型肿瘤的临床试验,导致了该实验提前结束。