贝伐单抗及其联用化疗方案的不良反应

血管生成对于实体瘤的生长和转移十分重要，而肿瘤细胞能分泌血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ），来诱导血管生成。

研究表明，ＶＥＧＦ在调节正常和异常的血管生成中起着关键的作用。

对于＜１～２ｍｍ的微小肿瘤，通过被动扩散就可获得生长所需的氧和营养，肿瘤进一步生长就需要血管形成，当肿瘤生长到一定程度时，其周围缺氧的环境可以诱导肿瘤ＶＥＧＦｍＲＮＡ的表达，从而刺激血管生成。

贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ｒｈｕＭＡｂ－ＶＥＧＦ，商品名：阿瓦斯丁，Ａｖａｓｔｉｎ）是一种重组的血管内皮生长因子单克隆抗体，是世界上首个批准上市的ＶＥＧＦ抑制剂。

通过抑制能够刺激新血管形成的ＶＥＧＦ，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终“饿死”，达到抑制肿瘤生长和转移的功效［１－３］。

２００４年２月２６日，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）批准贝伐单抗联合５－Ｆｕ化疗方案用于治疗晚期结直肠癌的一线药物。

目前国内尚未正式上市，处在临床验证阶段。

文献［４］表明贝伐单抗单药治疗的有效率为１５％－２０％，与化疗药联合应用的有效率为３０％－５０％。

贝伐单抗的用法为５ｍｇ／ｋｇ或１０ｍｇ／ｋｇ，加入０．９％氯化钠注射液２５０～５００ｍｌ中静脉滴注，每２周１次。

临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。

贝伐单抗及与化疗方案联用的常见不良反应包括高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等，严重罕见的不良反应有胃肠道穿孔、伤口愈合并发症等，发生率约２％。

贝伐单抗单药使用时的不良反应程度轻微，联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用，多数患者耐受良好。

本文就贝伐单抗及与化疗药物联用后的不良反应表现及注意事项进行概述。

１高血压高血压是贝伐单抗最常见的不良反应，总的发生率２２．４％，严重高血压发生率约１１％［５］。

Ｋａｂ－ｂｉｎａｒａｒ［６］报道贝伐单抗的一项随机Ⅱ期临床试验结果，１０４例未经治疗的转移性结肠直肠癌患者分为３组，３６例用氟脲嘧啶＋甲酰四氢叶酸钙（ＦＵ／ＬＶ）；３５例用ＦＵ／ＬＶ＋Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（５ｍｇ／ｋｇ）；３３例用ＦＵ／ＬＶ＋Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）。

出现高血压例数分别为１（３％）、４（１１％）和９（２８％），其中Ⅲ或Ⅳ级高血压例数贝伐单抗（５ｍｇ／ｋｇ）组３例，贝伐单抗（１０ｍｇ／ｋｇ）组８例。

贝伐单抗是ＶＥＧＦ单克隆抗体，主要影响血管内皮细胞生成和增殖，由于贝伐单抗对正常血管和肿瘤血管内皮细胞无选择性，因而对正常血管也有作用，导致高血压发生。

因此，对有高血压病史者要慎用，在用药时要监测·安全用药·贝伐单抗及其联用化疗方案的不良反应Ａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｔｏｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂａｎｄｉｔｓｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｇｉｍｅｎ裘雁冰陆益吴洪斌＊凌云华（复旦大学附属肿瘤医院药剂科，上海２０００３２）摘要贝伐单抗（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ）是一种重组的血管内皮生长因子单克隆抗体，是首个批准上市的血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）抑制剂。

通过抑制能够刺激新血管形成的ＶＥＧＦ，使肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终″饿死″，达到抑制肿瘤生长和转移的功效。

于２００４年２月２６日，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）批准贝伐单抗联合５－Ｆｕ化疗方案用于治疗晚期结直肠癌的一线药物，贝伐单抗单药治疗的有效率为１５％－２０％，与化疗联合应用的有效率为３０％－５０％。

贝伐单抗及与化疗方案联用的常见不良反应包括高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等，严重罕见的不良反应有胃肠道穿孔、伤口愈合并发症等。

贝伐单抗单药使用的不良反应程度轻微，联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用，多数患者耐受良好。

关键词贝伐单抗；血管内皮生长因子抑制剂；不良反应中图分类号：Ｒ９７２．６文献标识码：Ａ文章编号：１００８－５７３４（２００６）６－０４３１－０３药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００６，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６＊通讯作者：吴洪斌，男，副主任药师，Ｔｅｌ：（０２１）６４１７５５９０－３５４２，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｌｎ０４５１＠ｑｉａｎｌｏｎｇ．ｃｏｍ４３１－－药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００６，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６血压，每３０ｍｉｎ１次，连续测６次，测量结果均正常后停测。

高血压的发生通常为可逆性，且与剂量有关，患者可以耐受，或用常规抗高血压药对症处理。

２血栓形成贝伐单抗可能会增加脑血管事件、心肌梗死、一过性缺血发作、心绞痛等事件的危险性，尤其是贝伐单抗使动脉血栓阻塞（ＡＴＥ）事件（中风、短暂缺血心脏病、心肌梗死和其他动脉血管阻塞不良反应）发生率增加，而这些事件都是致命性的。

文献［５］报道贝伐单抗联合５－ＦＵ／ＬＶ化疗的患者发生严重动脉血栓形成事件的风险是单用化疗患者的２倍，所有这些事件的总发生率估计达５％左右。

在一项有１７４５例患者参加的临床试验中，该事件的发生率为４．４％，而对照组为１．９％。

血栓形成可能与贝伐单抗拮抗ＶＥＧＦ对血管内皮的作用有关，血管内皮的功能不良和缺损导致内皮下胶原暴露，使血栓形成的发生率明显增加。

血压升高是血栓形成事件发生的一个已知危险因素，有动脉血栓栓塞史和６５岁以上的患者发生动脉血栓形成事件的危险也会增加。

３心脏毒性贝伐单抗有损害心脏等副作用，自从贝伐单抗被批准上市后，已有数名接受该药治疗的患者因心脏疾病死亡。

另外，胸痛、脑中风等心血管疾病的发生率也相对较高。

充血性心力衰竭是主要的心脏毒性，表现为胸闷、气促、呼吸困难、发绀等，一旦出现上述症状，立即予以半卧位，吸氧，强心利尿，休息。

因此，用药前后必须对患者作常规心电图检查。

缪景霞等［７］报道贝伐单抗联合化疗时出现１例偶发性房性早搏，１例在输注贝伐单抗结束后出现一过性胸闷，未经特殊处置自行缓解。

４出血Ｋａｂｂｉｎａｒａｒ［６］报道ＦＵ／ＬＶ组、ＦＵ／ＬＶ＋Ｂｅｖａ－ｃｉｚｕｍａｂ（５ｍｇ／ｋｇ）组、ＦＵ／ＬＶ＋Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）组出现短暂鼻出血的例数分别为４（１１％）、１６（４６％）和１７（５３％），其中贝伐单抗（１０ｍｇ／ｋｇ）组有３例（９％）出现严重胃肠道出血。

其发生机理可能与病理学类型为鳞状细胞癌、肿瘤坏死、空洞形成及肿瘤靠近大血管有关［８－１０］，尤以轻微的、短暂的鼻出血为代表。

ＶＥＧＦ是血管内皮再生的重要调节剂，因此拮抗ＶＥＧＦ的作用可能降低内皮的再生能力，导致出血。

５蛋白尿无症状的蛋白尿也是贝伐单抗的主要不良反应［１１］，发生率约２６．５％［１２，１３］。

其发生机理可能与贝伐单抗会导致肾小球内皮细胞增殖降低和损害增加有关，呈可逆性一般不作任何处理。

６其他贝伐单抗联合化疗还可能引起白细胞减少、轻度呕吐、腹泻、食欲下降、发热、皮疹、头痛和口腔溃疡等不良反应，罕见而严重的副作用有胃肠道穿孔、创口难愈合、咯血和内出血等，发生率约２％［７，１４］。

Ｈｕｒｗｉｔｚ［１５］报道用贝伐单抗联合ＩＦＬ（依立替康、５－氟脲嘧啶及甲酰四氢叶酸钙）方案治疗３９３例转移性结肠直肠癌患者，有６例出现胃肠道穿孔，发生率为１．５％，其中１例因胃肠道穿孔而死亡。

７结语贝伐单抗的应用是肿瘤分子靶向治疗的重大进步，临床研究表明其具有良好的治疗作用及应用的安全性。

尽管贝伐单抗不能治愈癌症，但与标准化疗联用可明显增加治疗的效果，提高了患者的生存质量，联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用，多数患者耐受良好。

但其引起的严重罕见的不良反应如胃肠道穿孔等已见报道，因此如何安全有效地使用这种药物，如确定最佳的剂量，降低其毒副作用的发生率应引起高度重视。

参考文献［１］ＦｅｒｒａｒａＮ．Ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃｓｃｉ－ｅｎｃｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．ＥｎｄｏｃｒＲｅｖ，２００４，２５（４）：５８１－６１１．［２］ＳｒｉｄｈａｒＳＳ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａｒｅ－ｖｉｅｗｏｆａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２００３，４２：Ｓ８１－Ｓ９１．［３］ＢｒｏｃｋＣＳ，ＬｅｅＳＭ．Ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｓｔｒａｔｅｇｉｅｓａｎｄｖａｓｃｕ－ｌａｒｔａｒｇｅｔｉｎｇｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｕｒＲｅ－ｓｐｉｒＪ２００２，１９：５５７－５７０．［４］岑洪．抗肿瘤新药：首个ＶＥＧＦ抑制剂Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ上市［Ｊ］．广西医学，２００５，２７（４）：６０８．［５］李洪波，彭枫．贝伐单抗临床研究进展［Ｊ］．四川肿瘤防治，２００６，１９（１）：５４．［６］ＫａｂｂｉｎａｒａｒＦ，ＨｕｒｗｉｔｚＨＩ，ＦｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒＬ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅⅡ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｆｌｕｏ－ｒｏｕｒａｃｉｌ（ＦＵ）／ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（ＬＶ）ｗｉｔｈＦＵ／ＬＶａｌｏｎｅｉｎｐａ－ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００３，２１（１）：６０－６５．［７］缪景霞，周小平，李艳，等．Ａｖａｓｔｉｎ联合化疗治疗晚期肿瘤病人的护理［Ｊ］．南方护理学报，２００５，１２（４）：５８．４３２－－药物不良反应杂志２００６年１２月第８卷第６期ＡＤＲＪ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２００６，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．６［８］ＪｏｈｎｓｏｎＤＨ，ＦｅｈｅｎｂａｃｈｅｒＬ，ＮｏｖｏｔｎｙＷＦ，ｅｔａｌ．Ｒａｎ－ｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｐｌｕｓｃａｒ－ｂｏｐｌａｔｉｎａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌｗｉｔｈｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎａｎｄｐａｃｌｉｔａｘｅｌａｌｏｎｅｉｎｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｕｎｔｒｅａｔｅｄｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓ－ｔａｔｉｃｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００４，２２（１１）：２１８４－２１９１．［９］ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＳｒｉｄｈａｒＳＳ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｕｎｄｅｒｓｔｕｄｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２００３，４１：Ｓ６３－Ｓ７２．［１０］ＨｅｒｂｓｔＲＳ，ＪｏｈｎｓｏｎＤＨ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅⅠ／Ⅱｔｒｉａｌｅｖａｌｕａｔ－ｉｎｇｔｈｅａｎｔｉ－ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｍｏｎｏ－ｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅＨＥＲ－１／ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｒｌｏｔｉｎｉｂｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｏｎｃｏｌ，２００５，２３（１１）：２５４４－２５５５．［１１］ＹａｎｇＪＣ，ＨａｗｏｒｔｈＬ，ＳｈｅｒｒｙＲＭ，ｅｔａｌ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉ－ａｌｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｎａｎｔｉ－ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙ，ｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｒｅｎａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００３，３４９（５）：４２７－４３４．［１２］ＭｉｌｌｅｒＫＤ．Ｅ２１１００：ａｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌｏｆｐａｃｌｉｔａｘｅｌｖｅｒｓｕｓｐａｃｌｉｔａｘｅｌ／ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｆｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣｌｉｎＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，２００３，３（６）：４２１－４２２．［１３］王鹏，陈震，黄雯霞．抗ＶＥＧＦ单抗Ａｖａｓｔｉｎ（ｂｅｖａ－ｃｉｚｕｍａｂ）在肿瘤治疗中的应用研究进展［Ｊ］．国外医学肿瘤学分册，２００４，３１（增刊）；１．［１４］ＢｅｒｓｔｅｉｎＨＪ，ＰａｒｋｅｒＬＭ，ＳａｖｏｉｅＪ，ｅｔａｌ．ＰｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｏｆｔｈｅａｎｔｉ－ＶＥＧＦａｎｔｉｂｏｄｙｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅｆｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｄｖａｎｃｅｄｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓＴｒｅａｔ，２００２，７６（ｓｕｐｐｌ１）：１１５－１２２．［１５］ＨｕｒｗｉｔｚＨ，ＦｅｈｒｅｎｂａｃｈｅｒＬ，ＮｏｖｏｔｎｙＷ，ｅｔａｌ．Ｂｅｖａｃｉｚｕ－ｍａｂｐｌｕｓｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ，ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ，ａｎｄｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎｆｏｒｍｅ－ａｓｔａｔｉｃｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００４，３５０（２３）：２３３５－２３４２．（收稿日期：２００６－０９－０７）１９２１年，卡介苗（ＢＣＧ）用于人体接种预防结核病首获成功。