卒中合并房颤患者抗凝合理用药更新
房颤患者抗凝治疗药物的策略
房颤患者抗凝治疗药物的策略第一部分：房颤患者管理的指南更新CHA2DS2-VASc评分系统从2012年开始，国内外关于房颤的指南不断更新。
对于房颤的卒中风险的评估存在着一个逐渐发展的过程。
最初使用的CHADS2评分系统将心衰，高血压，高龄，糖尿病，既往卒中或者TIA病史都纳入了这个评分系统。
分数越高，发生卒中的风险越大。
当时，很多指南都推荐使用CHADS2评分系统来评估房颤患者的卒中风险，包括2016年ACC房颤管理指南、2010年ESC房颤管理指南、2012年房颤抗凝治疗中国专家共识、加拿大房颤管理指南、美国胸科医师协会（ACCP）房颤管理指南等。
此后，有更多的研究发现，血管疾病、女性、高龄（65-74岁）也都是房颤患者发生卒中的高危因素。
于是，就诞生了CHA2DS2-VASc评分系统。
在CHA2DS2-VASc 评分系统中，心衰，高血压，糖尿病各计1分。
高龄（≧75岁）、有既往卒中、血栓栓塞史或者TIA史计2分。
此外，新增的指标包括血管疾病、女性、高龄（65-74岁）各计1分。
因此，CHA2DS2-VASc 评分系统的最高得分为9分。
CHA2DS2-VASc评分系统的优点在于将原来CHADS2评分系统中低风险的患者进行了更精确的识别。
CHA2DS2-VASc评分系统提高了对于血栓栓塞风险的预测能力，显著改善了中低危卒中的分类，重新划分了患者尤其是老年女性患者的卒中风险。
CHA2DS2-VASc评分系统已经为临床广泛采用。
因此，近年的房颤管理指南，例如2012年ESC的房颤管理指南，欧洲非瓣膜性房颤患者服用新型口服抗凝剂指南，2014年NICE房颤管理指南，2014年ACC/AHA房颤管理指南等，一致推荐使用CHA2DS2-VASc评分系统。
当然，临床评分系统是基于最新的临床研究而开发出来的，本身也是在不断的发展中的。
房颤尤其是无症状的房颤，有时候很难发现。
这就需要进行长时间的监测，例如24小时动态心电图监测（Holter），2-4周长程Holter，植入式芯片等手段。
2019 AHAACCHRS房颤管理指南更新——抗凝篇
2019 AHA/ACC/HRS房颤管理指南更新——抗凝篇房颤患者卒中风险高，因此抗凝治疗是房颤治疗的基础。
今年AHA/ACC/HRS指南进行了更新，下面我们看看抗凝方面主要有哪些更新1、对于CHA2DS2－VASC≥2分（男性）和3分（女性）的房颤患者，建议应用口服抗凝药，推荐的抗凝药物包括华法林（I A）、达比加群（I B）、利伐沙班（I B）、阿哌沙班（I B）、依度沙班（I B－R）五种。
更新了一种推荐药物：依度沙班，一种Xa因子抑制剂。
2、对于房颤患者（除中－重度二尖瓣狭窄或植入机械瓣膜者）NOACs （达比加群、立法舢板、阿哌沙班、依度沙班）推荐程度高于华法林。
将应用NOACs的排除标准定义为中－重度二尖瓣狭窄或植入机械瓣膜者。
3、对于应用华法林患者，抗凝治疗初期建议至少一周监测1次INR，稳定后(INR达标)至少1月监测1次（I A）。
将抗栓改为抗凝。
4、房颤患者（除中－重度二尖瓣狭窄或植入机械瓣膜者）建议应用CHA2DS2－VaSc评分评估栓塞风险（I B）。
将排除标准定义为中－重度二尖瓣狭窄或植入机械瓣膜者。
5、对于植入机械瓣膜的房颤患者，建议应用华法林抗凝（I B）。
6、不论是阵发性、持续性还是永久性房颤，都应根据栓塞风险选择抗凝策略（I B）。
将抗栓改为抗凝。
7、在开始NOAC类治疗前，应评估肾功能及肝功能，并至少每年评估一次（I B－NR）。
增加了对肝功能的评估；证据等级从B调整为B－NR。
增加了新的证据。
8、应根据卒中和出血的绝对风险、相对风险以及患者的价值观、意愿来讨论制定个体化的房颤抗凝策略（I C）。
将抗栓改为抗凝。
9、对于房扑患者，建议采用和房颤患者相同的危险评估来指导抗凝。
将抗栓改为抗凝。
10、建议定期评估卒中和出血风险，以调整抗凝治疗（I C）。
将抗栓改为抗凝。
11、房颤患者（除中－重度二尖瓣狭窄或植入机械瓣膜者）如果口服华法林INR控制不佳，建议改用NOACs（I C－EO）。
2014AHAASA卒中二级预防指南关于房颤抗凝治疗的建议)
2014AHA/ASA卒中二级预防指南关于房颤抗凝治疗的建议AHA/ASA刚刚更新并颁布了卒中二级预防指南。
该指南对于伴有房颤的卒中患者的抗凝治疗策略进行了重新论述。
本文对新指南的要点进行介绍并简要解读如下：1．对于无其他明确病因的急性缺血性卒中或TIA患者，建议在发病6个月之内对其进行为期1个月左右的心律监测，已明确是否存在房颤。
解析：房颤（无论阵发性、持续性还是永久性）是缺血性卒中的重要原因之一。
对于房颤患者一定要采用CHADS2或CHA2DS2-V ASc方案进行卒中风险评估，以确定是否需要抗凝药物治疗。
对于卒中患者，若无其他明确病因可循，应积极筛查房颤。
多次进行动态心电图监测是筛查阵发性房颤的有效方法。
2．对于伴有阵发性或永久性非瓣膜性房颤的卒中患者，华法林、阿哌沙班与达比加群均可用于预防卒中复发。
应根据患者所存在的危险因素、药品价格、耐受性、患者意愿、可能存在的药物相互作用以及其他临床特征（肾功能、既往INR控制情况）选择适宜的抗凝药物。
解析：华法林是传统的抗凝药物，在房颤患者卒中预防方面具有确凿的临床证据。
新型口服抗凝剂中的阿哌沙班（主要证据是ARISTOTLE研究）与达比加群（主要证据是RE-LY试验）均被证实具有良好的疗效与安全性。
新型口服抗凝剂治疗剂量固定且无需常规监测凝血功能，代表着房颤抗凝的新趋势。
但目前推广应用此类药物的主要阻力是价格因素。
因此选择抗凝药物时需根据患者具体情况（包括经济承受能力）综合考虑。
3．非瓣膜性房颤患者选用利伐沙班预防卒中复发是合理的。
解析：ROCKET AF研究证实利伐沙班可以安全有效的用于非瓣膜性房颤患者患者的卒中预防。
4．伴有阵发性、持续性或永久性房颤的缺血性卒中或TIA患者，启动华法林治疗后应将其INR控制在2.0-3.0。
解析：接受华法林治疗者，将INR控制在2.0-3.0（平均2.5）范围内，有助于以最小的出血风险为代价获取最为有效的预防血栓栓塞事件的效果。
房颤合并卒中抗凝治疗
药物相互作用的预防与处理
了解患者正在使用的其他药物，避免与抗凝药物产生相互 作用，影响治疗效果。如有必要，可调整药物使用方案或 请相关科室会诊协助处理。
妊娠期女性抗凝治疗选择
妊娠期抗凝治疗原则
在妊娠期，抗凝治疗的选择应充分考虑母婴安全。对于需要抗凝治疗的妊娠期女性，应优先 选择对母婴安全性较高的药物。
妊娠期可使用的抗凝药物
在妊娠期，可使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和华法林等。其中，普通肝素和低 分子肝素不通过胎盘屏障，对胎儿安全性较高；而华法林可通过胎盘屏障，但在妊娠后期使 用相对安全。
02 03
老年患者常用的抗凝药物
在老年患者中，常用的抗凝药物包括华法林、达比加群酯、 利伐沙班等。其中，华法林是经典的抗凝药物，但需要定期 监测INR；达比加群酯和利伐沙班是新型口服抗凝药物，使 用方便且出血风险相对较低。
老年患者抗凝治疗的注意事项
在使用抗凝药物时，老年患者应注意定期监测凝血功能和相 关指标，及时发现并处理可能出现的出血等并发症。同时， 老年患者往往合并多种疾病和用药情况复杂，因此在使用抗 凝药物时应充分考虑药物相互作用和合并用药的影响。
对于机械瓣膜置换术后的患者， 应长期使用华法林进行抗凝治疗， 以保持国际标准化比值（INR） 在目标范围内。若患者不能耐受 华法林或需进行手术治疗，可考 虑使用NOACs进行抗凝治疗。但 需注意NOACs在某些情况下可能 增加出血风险。
05
特殊情况下抗凝治疗 选择
围手术期抗凝管理
01
术前评估
在手术前应对患者的凝血功能进行全面评估，包括凝血酶原时间、活化
房颤抗凝治疗指南最新修订
房颤抗凝治疗指南最新修订最新修订的房颤抗凝治疗指南已经发布。
随着人类社会的老龄化，心房颤动（房颤，AF）的发生率也在增加，而由房颤引起的脑栓塞的致残率和致死率也随之升高。
因此，抗凝治疗预防卒中越来越成为临床工作的重中之重。
在2019年的ESC大会上，房颤指南更新的颁布是最大的亮点之一，此次指南更新主要对房颤抗凝治疗的部分进行了修订。
指南肯定了以CHA2DS2-VASc评分系统作为非瓣膜性房颤患者卒中风险的评估工具。
早在2006年，XXX颁布的房颤指南中就已推荐使用CHADS2评分系统，其中充血性心力衰竭，高血压病史，年龄75岁，糖尿病史各为1分，既往卒中或短暂性脑缺血发作为2分，总分为6分。
而后，对5项房颤卒中的风险分析的随机对照研究中一致发现，年龄是卒中的重要危险因素，并可以成为卒中独立预测因子。
而对3项房颤卒中风险分析的随机对照研究以及Framingham研究、欧洲心脏调查及哥本哈根城市心脏研究中均提示，女性性别因素也是房颤卒发生的独立危险因素之一。
因此，2010年的ESC房颤指南中，把CHADS2评分系统改进为CHA2DS2-VASC评分系统，该系统增加了血管性疾病、年龄65－74岁以及女性性别，并将年龄75岁的分值提升为2分，总分增加到9分。
抗凝治疗在整个房颤治疗过程中的重要地位不言而喻。
早在2010年，XXX颁布的房颤治疗指南中，就将房颤的抗凝治疗摆在了治疗的三大方面之首。
现在，房颤抗凝治疗指南的更新更加强调了抗凝治疗的重要性。
相比于CHADS2评分系统，CHA2DS2-VASc评分系统在高危风险组患者中能更准确地指导抗凝治疗，同时也能指导评估真正低风险患者。
根据2019年ESC房颤指南，CHA2DS2-VASc评分系统被推荐作为非瓣膜性房颤患者卒中风险的评估工具。
对于评分为0的低危患者不推荐抗栓治疗，对于评分为2及以上的房颤患者推荐使用华法林或新型口服抗凝药物抗凝治疗。
对于评分为1的患者，根据出血风险评估和自身选择可以考虑华法林或新型口服抗凝药物抗凝治疗。
2024抗血小板及抗凝治疗指南更新
2024抗血小板及抗凝治疗指南更新最新指南首次卒中或短暂性脑缺血发作（TlA）后，患者复发风险显著增加，且复发性卒中具有高致残率、高死亡率的特点。
因此，及时地进行早期二级预防，可大幅降低卒中复发风险。
近日，英国国家卒中临床指南2023版发布，在卒中长期管理与二级预防部分，关于抗血小板治疗管理及抗凝治疗管理的推荐意见更新如下。
抗血小板治疗管理1.对于无阵发性或永久性房颤的缺血性卒中或TIA患者血管事件的长期预防：（1）标准抗血栓治疗药物，氯毗格雷（75mg∕d）;（2）不能耐受氯毗格雷的患者,应服用阿司匹林（75mg∕d\若患者使用氯毗格雷后心血管事件复发，则可考虑氯比格雷抵抗。
除非有其他适应证，如急性冠脉综合征、近期接受冠状动脉支架治疗等，否则不推荐将阿司匹林和氯毗格雷联合用于长期预防血管事件。
2.对于缺血性卒中伴急性出血转化的患者，除非处方医师认为风险大于益处，否则应接受长期抗血小板或抗凝治疗。
3.对于服用抗血栓(抗血小板或抗凝)药物以预防闭塞性血管事件时出现自发性(非创伤性)脑出血的患者，可考虑在脑出血症状出现24h后重新开始抗血小板治疗。
4.在随机对照试验之外，临床医师在决定脑出血后是否使用抗血小板药物时，应考虑复发性脑出血和闭塞性血管事件的风险。
5.尽可能鼓励患有自发性(非创伤性)脑出血且存在抗血栓药物治疗适应证的患者参与抗血栓治疗的随机对照试验。
抗凝治疗管理(1)若颅脑影像学检查已发现严重出血，则不应给予抗凝治疗；(2)严重高血压患者(临床血压≥180∕120mmHg),应首先治疗高血压;(3)中-重度卒中患者可考虑在发病后5~14d开始服药，应尽可能将患者纳入卒中后开始抗凝治疗时间的试验，在此期间，应口服阿司匹林(3OOmg∕d);(4)若医师认为抗凝治疗的益处大于早期脑出血的风险，则轻度卒中患者应考虑在5d内开始抗凝治疗，应口服阿司匹林(300mg/d);(5)对于所有适合通过抗凝治疗进行二级预防的患者，应在卒中发作后14d内开始抗凝治疗；(6)发生TIA后，一旦通过颅脑影像学检查排除出血，应立即开始应用快速起效的药物(如非瓣膜性房颤患者使用直接口服抗凝药物，瓣膜性心房颤动患者使用维生素K拮抗剂+低分子肝素皮下注射)；(7)应降低患者出血风险，使用有效的评估工具确定可变的危险因素。
最新卒中患者抗凝治疗新进展
结果提示：阿司匹林与P2Y12i在使用利伐沙班治疗的房颤合并稳定冠脉粥样硬化心脏病患者中疗效和安全性均无显著差异。
二、房颤合并瓣膜病
2021 ESC瓣膜性心脏病指南更新
2021版新版指南推荐：
对于具有OAC适应证的主动脉瓣狭窄、主动脉反流及二尖瓣反流合并房颤的患者，建议使用NOAC(阿哌沙班、达比加群、艾多沙班和利伐沙班)优先于维生素K拮抗剂(VKA)以预防卒中。(I级推荐)
动脉粥样硬化性心脏病
2021 ESC心血管病预防指南对于缺血风险高且出血风险不高的稳定性冠心病患者，新增推荐使用阿司匹林联合低剂量利伐沙班进行长期二级预防。
RIVER研究是一项前瞻性、国际多中心、注册研究，目的是探讨使用利伐沙班的房颤患者的基线特征、使用剂量和持续使用2年的预后情况。
研究结果提示：几乎所有患者(98.5%)接受每日单剂量的利伐沙班治疗，大多数都选用20mg(77.3%)或15mg(20.4%)的剂量，仅极少数使用10mg(2.3%)的剂量。利伐沙班的全因死亡率低，停药率也较其他药物低。
2.高龄、高出血风险的房颤患者(韩国真实世界研究)
探讨高龄、高出血的房颤患者中的最佳口服抗凝药(OCA)策略，以获得最佳的临床净获益。
研究结果提示：相比不使用OAC组，华法林组不但未降低缺血性卒中/全因死亡风险，还增加大出血(HR 1.60,1.32-1.92)和复合临床终点风险(HR 1.08,1.02-1.15)。相比不使用OAC组，直接口服抗凝药(DOACs)组缺血性脑卒中、全因死亡及复合临床终点风险更低，而大出血的风险升高(HR 1.43 1.20-1.69)。
最新
房颤患者预防卒中—— 口服抗凝药物是最佳选择
房颤患者预防卒中——口服抗凝药物是最佳选择心房颤动（简称房颤）是最常见的持续性心律失常，也是引起急性缺血性卒中和血栓栓塞的重要风险因素。
房颤也会同时伴有许多常见的心血管危险因素（如高血压、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停）和心血管疾病（例如冠状动脉疾病）。
此外，房颤往往还与心脏衰竭或急性冠脉综合征共存。
对房颤患者的卒中预防，已经引起人们极大的关注。
事实上，许多关于抗凝治疗的随机对照试验（RCTs）、队列研究，以及大型登记注册研究的证据都在强调抗凝治疗的价值，如口服抗凝药物华法林。
从病理生理学上来说，房颤患者的血栓主要是有丰富纤维蛋白的"红色"血栓；相反，冠状动脉疾病往往是富血小板的"白色"血栓。
这些特点解释了需要口服抗凝药物治疗房颤，以及抗血小板药物治疗动脉粥样硬化血管疾病的基本原理。
更安全的口服抗凝新药开始应用由于人们凭感觉认为阿司匹林具有与华法林一样的疗效，因此阿司匹林经常被作为口服抗凝药物替代品用于治疗房颤。
另外，一些患者不方便服用华法林，尤其是那些不容易获得监测国际标准化比值（INR）的患者。
还有，华法林可引起颅内出血和死亡（任何抗凝血药物都可能会有此副作用），有些患者在卒中预防中不愿意接受口服抗凝药物治疗。
基于华法林的上述种种问题，尽管医生会反复推荐使用华法林，但不少需要进行卒中预防的患者还是会拒绝华法林治疗。
在房颤患者卒中预防中，随着新型口服抗凝药物（口服直接凝血酶抑制剂和口服Xa因子抑制剂）的应用，将会突破患者使用华法林的种种限制（例如，不同患者INR差异和需要进行定期监测和药物饮食的相互作用）。
事实上，有研究者使用现有文献进行了一次Markov 状态转移决策模型评估缺血性卒中颅内出血（口服抗凝血剂治疗的最可怕并发症）的危险比，结果显示，如果每年缺血性卒中发生率是0.9％或者更高，应考虑使用新的、更安全的口服抗凝血剂。
因此，这些新药的问世，将会使更多的患者比以前更有可能使用口服抗凝药物进行有效治疗。
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缺血性卒中合并房颤患者卒中再发风险及出血 风险高
• 既往卒中/TIA是OAC治疗出血并发症的独立危险因素1 • 既往卒中/TIA合并房颤患者卒中复发风险高2
2.5倍
缺血性卒中/TIA合并房颤患者 vs. 无卒中史房颤患 者
RR=2.5，95%CI（1.8-3.5）
卒中风险增加2.5倍
1. Prog Cardiovasc Dis. 2015 Sep-Oct;58(2)177-94. 2. Neurology. 2007 Aug 7;69(6):546-54.
治疗中
• 随访内容 • 药物转换 • 患者依从性 • 剂量错误处理 • 出血并发症的处理
特殊人群
• 急性期管理 • 急性期后管理 • 手术相关处理
进行抗凝治疗的房颤患者随访内容清单
依从性
1. 告知患者带来剩余的药物：记录和计算平均依从性； 2. 对严格遵从服药方案重要性的再教育；3.告知提高依从性的方法（特制的盒子、智能手APP等）
√ 高龄
（＞75岁）
# 对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次
利伐沙班说明书
明确利伐沙班与药物相互作用影响
影响药物代谢机制
中度P糖蛋白竞争和（或） （中度）CYP3A4抑制
联合药物
胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑
推荐级别
可用
P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制
需提醒患者服用利伐沙班的注意事项
√ 一日一次
1粒 24：00
√ 与餐同服
√
√ 不可间断 每天 365
√ 定期随诊
H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507.
卒中合并房颤患者应注意的三项问题
治疗前
• 启动时机 • 剂量选择 • 患者管理
血栓 栓塞
1. 体循环（TIA、脑卒中、外周血管） 2. 肺循环
出血
1. “令人讨厌”的出血：可能的办法？（PPI、痔疮的切除等）。鼓励患者尽可能坚 持抗凝； 2. 出血对生活质量的影响或存在风险：预防可能出血？需要调整抗凝适应 症或剂量？
其他 副作用
仔细评估与NOAC的相关性：决定继续用药（鼓励这样做），临时停用（采用桥接）， 或者改变抗凝药物
那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？
注. ESC：European Society Of Cardiology 欧洲心脏病学会； AHA：American Heart Association 美国心脏协会； ACC：American College Of Cardiology 美国心脏病学会； HRS：The Heart Rhythm Society 美国心律协会
神经科卒中合并房颤患者应注意的三项问题
治疗前
• 启动时机 • 剂量选择 • 患者管理
治疗中
• 随访内容 • 药物转换 • 患者依从性 • 剂量错误处理 • 出血并发症的处理
特殊人群
• 急性期管理 • 急性期后 管管 理理 • 手 急术 性相 期关 后处 管理 • 其 手他 术心 相血 关管 处合 理并症
利伐沙班预防房颤患者卒中再发的 常规剂量是20mg QD
一般情况下 推荐患者服用 20mg QD利伐沙班
# 对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次
利伐沙班说明书
以下情况，可考虑服用15mg QD
√
中度肾功能不全 （CrCl 30-49ml/min）
√
低体重 （≤50Kg）
第6天排除颅内出 血(CT或MRI)
第12天排除颅内 出血(CT或MRI)
出血及相关风险 因素可被治疗
出血及相关风险 因素不可被治疗
6天后 开始
12天后 开始
H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507.
4-8周后 开始
考虑 左心耳闭塞
缺血性卒中合并房颤患者 利伐沙班的合理使用
.MKT.GM.12.2015.4349
指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗
抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石
2012 ESC 房颤管理指南
2014 AHA/ACC/HRS 房颤管理指南
2014 ASA 卒中/TIA 二级预防指南
2014 中国缺血性卒中 /TIA二级预防指南
利福平；伊曲康唑；酮康唑； 泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平***，苯巴比妥 ***，苯妥英***，圣约翰麦汁***；艾滋病毒 （HIV）蛋白酶抑制剂
不推荐
红色 - 禁用； 黄色 - 可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影 – 无相关数 据；NA：无相关数据
H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507.
每次访视
每3个月 每6个月 按医嘱
AF合并CKD患者服用利伐沙班需考虑多重因素
➢ CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素 ➢ AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素
评估CKD患者 卒中和出血风险
拜瑞妥 是AF合 并轻、中度CKD 患者的合理选择
决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环 孢霉素，他克莫司
P糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制 维拉帕米；地尔硫卓；萘普生
NA 有影响，肾功能受限时慎用
P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制 胃肠吸收
地高辛，阿托伐他汀 H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物
无影响
（强效）P糖蛋白/ BCRP 和 CYP3A4/CYP2J2 竞争或诱导剂和 （或）CYP3A4抑制
处理
2015 欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12原则 房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案
TIA或脑卒中
排除颅内出血(CT或MRI) Nhomakorabea缺血性卒中
颅内出血
TIA
轻度脑卒中 (NIHSS＜8)
中度脑卒中 (NIHSS 8-16)
重度脑卒中 (NIHSS＞16)
优先抗凝
不优先抗凝
1天后
3天后
伴随 用药
1. 处方药物；非处方药物 2. 仔细考虑用药时间间隔：即使临时使用也可能存在风险！
采血
1. 肾功能：CrCl15-30ml/min患者 2. 肾功能：CrCl15-30ml/min患者 3. 血红蛋白，肾和肝功能
H. Heidbuchel et al. Europace. 2015 Oct;17(10)1467-507.