常用的包合技术

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18第二节包合技术

• 环糊精的低分子聚合物（Mr 3000-6000 ）在水中极易溶解，浓度为400-600g/L，水溶液具有中等粘度。分子量高达10000以上的β-CD 聚合物仅在水中膨胀形成不溶性凝胶。水溶性高聚物，有无定形易溶的优点，又有环糊精的包合作用，形成的包合物水溶性大于母体β-CD，且它的组成是不均匀的，结构中的β-CD环由甘油基取代，几个环用甘油连接。形成包合物的能力依赖于客分子的结构，β-CD环上的亲水基可以阻凝或增加客分子的包合作用，两种相反的性质可根据客分子结构来决定。
• 包合物类型。 • ①管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。 • 尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。
管状包合物
②层状包合物
• 如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物
（2）研磨法：
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量，在研磨机中充分混匀、研磨成糊状，经低温干燥，溶剂洗涤，再干燥，即得包合物。为了工业化大生产，目前采用胶体磨法制备包合物。
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加入客分子药物溶解，混合后用超声波处理，将析出沉淀经溶剂洗涤、干燥即得稳定的包合物。
ß-CD环状构型
环糊精包封药物的立体结构
• 其分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。 • 本品对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定。CD与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在溶剂中溶解度不同而进行分离。

包合技术

（二）缓释原理药物采用疏水性、肠溶性材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其原理为：载体材料形成网状骨架结构，药物以分子与微晶状态分散于骨架内，药物溶出必须经过载体骨架或凝胶的扩散屏障，或首先将包围药物的骨架材料溶蚀，故释放缓慢。
第三节微型包囊技术
一、概述 1、概念利用天然的或合成的高分子材料将液态（固态）药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。
4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含水量低。药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。 5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。采用固体分散技术制备固体分散体应注意： ①药物含量不宜太高，一般占5～20%，液体药物＜10%。 ②为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的贮存条件。
（2）阿拉伯胶：产于阿拉伯国家干旱高地，是一种豆科植物的茎及枝渗出的干燥胶状物，为糖及半纤维素的复杂聚集体，由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。（3）海藻酸盐：系多糖类化合物，常用烯碱从褐藻中提取而得。（4）脱乙酰壳聚糖：由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖称脱乙酰壳多糖。
纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体＝1:1.3:3
3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体）是由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。 PVP、糖、有机酸是常用的载体材料，如双炔失碳酯－PVP体系，灰黄霉素－枸椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图谱中没有明显的晶体衍射峰。

环糊精包合技术

环糊精包合技术1. 介绍环糊精包合技术是一种重要的纳米材料制备和应用技术，在领域中扮演着重要角色。

作为一种多功能材料，环糊精包合体能够通过非共价相互作用与分子相互作用，从而实现环境响应性、选择性和可控性释放等功能。

环糊精包合技术在药物传递、环境污染治理、食品加工和化妆品等领域发挥着重要作用。

2. 基本原理2.1 环糊精的结构环糊精是一种由α-D-葡萄糖分子组成的环状分子，具有特殊的空心三维结构。

它的疏水外壳和疏水内腔使得它可以与一定大小和形状的分子发生相互作用。

2.2 包合作用环糊精通过水分子与疏水环糊精外壳相互作用，并将不溶于水的物质分子包含进其内腔。

包合作用是非共价作用力，如范德华力、氢键和静电作用等，实现非选择性的包合。

2.3 环糊精包合技术环糊精包合技术是利用环糊精的包合作用，将目标物质包合进环糊精的内腔中，形成环糊精包合体。

通过环糊精包合技术，可以实现分子的稳定、保护、运输、溶解度增强、毒性减少及控释等功能。

3. 应用领域3.1 药物传递系统环糊精包合体可以作为药物传递系统的载体，将药物包合进环糊精的内腔中，从而增强药物的溶解度、稳定性以及口服生物利用度。

此外，环糊精包合体还可以通过与生物膜靶部位的亲和性，实现药物的靶向传递，提高治疗效果。

3.2 环境污染治理环糊精包合技术在环境污染治理中发挥着重要作用。

通过将环境污染物包合进环糊精的内腔中，可以有效地降低其溶解度，并增强其稳定性。

此外，环糊精包合体还可以用于吸附环境中的有害物质，从而实现污染物的去除和治理。

3.3 食品加工环糊精包合技术在食品加工中也有广泛的应用。

环糊精包合体可以增强食品的稳定性、口感和抗氧化性能。

此外，环糊精包合体还可以用于控制食品中的香味、颜色和保鲜性，提高食品的品质和附加值。

3.4 化妆品在化妆品领域，环糊精包合技术被用于增强化妆品的稳定性、溶解度和吸附性能。

通过将活性成分包合进环糊精的内腔中，可以实现化妆品成分的控释，延长其作用时间和效果。

药剂学第16章药物制剂新技术

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2 难溶性载体 ¾ 乙基纤维素(EC)：可溶于有机溶剂，粘性较大，载药量高，不易老化。 ¾ 聚丙烯酸树脂：含有季铵基的Eudragit在胃液中溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，可用于制备具有缓释性的固体分散体，常与PEG、PVP联用调节释放速率。 ¾ 脂质类：常用胆固醇及其酯，棕榈酸甘油酯等脂质材料，可与表活剂、糖类、PVP等水溶性材料联用。 3 肠溶性载体材料 ¾ 纤维素类：邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。 ¾ 聚丙烯酸树脂：常用II号(Eudragit L100)：pH>6介质中溶解，III号(Eudragit S100) ：pH>7介质中溶解。 14
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固态溶液 ¾ 药物以分子状态分散于载体中，其溶出速度>低共熔的晶粒。 ¾ 实例： 10%磺胺噻唑 +90%尿素可形成β固态溶液、溶出速度可提高700倍。共沉淀物指药物与载体以恰当的比例形成的非结晶型无定形物。常用载体为多羟基化合物，如枸椽酸、蔗糖、PVP等。
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二、常用载体材料
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第二节
一、概述
1 含义
固体分散技术
固体分散体(Solid dispersion)：系指药物以分子、胶态、微晶或无定形等状态高度分散在某一固态载体材料中所形成的分散体系。 ¾ 分散度增加，药物溶出度提高 ¾ 提高药物生物利用度 ¾ 在存贮过程中易老化，使溶出变慢
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2 类型低共熔混合物药物＋载体→共熔→骤冷固化→固体熔融物→以微晶状态分散。实例：当氯霉素76%+尿素24%时，两组分晶体可同时由液相析出，各晶体彼此妨碍对方生长从而形成一种均匀微细的分散结构，使溶出速度大大增加。
¾ 空洞内径随着糖环数目的增加而增加，溶解度以γ-CYD 最大，β-CYD最小。 ¾ 三种环糊精因其孔径不同，可包嵌前列腺素的不同部位。

中药剂学：常用的包合技术

中药剂学：常用的包合技术包合物的制备主要有以下几种方法：饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液或气-液法等，其中最常用方法为前三者)。

①饱和水溶液法即将环糊精包合水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。

制备条件：（1）包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。

（2）客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。

投料比例选择以不同比例的主、客分子投料进行包合，再分析不同包合物的含量和产率，计算应选择的投料比。

难溶性药物可加少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解。

在水中溶解度大的药物加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。

（3）包合时混合时间30分钟以上。

包合温度一般定在300C-600C较适宜。

一般认为增加包合温度可提高包合率，但包合温度过高也会影响药物的稳定性，并会使挥发油的挥发速度加快。

（4）包合方法的选择根据设备条件进行试验，饱和水溶液法为常用方法。

（5）超声波法常用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度、超声时间代替搅拌力。

②研磨法取环糊精加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶媒洗涤，再干燥，即得包合物。

为了工业化大生产，采用胶体磨法制备包合物。

③超声波法将环糊精包合水溶液加入客分子药物溶解，混合后用超声波处理，将析出沉淀经溶媒洗涤、干燥即得稳定的包合物。

④冷冻干燥法和喷雾干燥法按前面介绍的几种方法制得的包合物或对一些特殊的药物可以采用冷冻或喷雾干燥的方法进行制得。

如对易溶于水的包合物，干燥过程中易分解，变色的药物用冷冻干燥法制得，其产品疏松、溶解度好，可制成注射用粉针。

喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物，且对易溶于水的包合物，遇热性质又较稳定的药物用此法，由于干燥温度高，受热时间短，产率高。

制得的包合物可增加药物溶解度，提高生物利用度。

包合技术在中药制剂中的应用

包合技术在中药制剂中的应用关键词：药剂学饱和技术摘要：现代药剂学已进入了药物传递系统(Drug delivery sys．tern，DDS)的时代，利用新材料、新技术开发中药新剂型已成为当前中药制剂研究中的一项重要课题。

包合技术是指一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。

药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。

正是由于这些优点，包合技术越来越受到药剂工作者的青睐。

常用的包合材料有环糊精(Cyclodextrin，CD)、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。

目前，在制剂中最常用的是CD及其衍生物。

CD有多种同系物，常见的CD是由6--8个葡萄糖分子通过1，4一苷键连接而成的环状化合物，分别称之为a—CD、_B—CD和7一CD。

经x一射线衍射和核磁共振研究表明，CD 的立体结构是一个环状中空的圆筒形，分子内部以氧原子为主，具有疏水性，分子外部以羟基为主，具有亲水性“J。

3种CD的空洞内径及物理性质有很大差别，以G—CD空洞大小适中，水中溶解度(18．5 g·L-1)最小，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高溶解度增大。

这些性质为G—CD包合物的制备提供了有利条件。

CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然合成包合材料瞄1。

近年来，CD包合技术已经广泛地应用于中药领域。

为此，本文着重就CD及其分子包合技术在中药研究中的应用作一概述。

1 包合物在中药制剂中的作用1．1 提高药物稳定性包合物主、客分子以范德华力及氢键缔合后，药物嵌入其疏水性的空穴内，由于药物的反应活性部位被包藏在CD之中，相对减少了与外界环境(光、热、湿度等)的接触机会，从而使药物保持稳定。

将大蒜油用B—CD包合后，试验表明，包合物的抗光解性、热稳定性及湿稳定性较混合物有显著提高，同时使大蒜油挥发性显著降低，掩盖了它的臭味，减少了其对胃肠道的刺激性oL在缬草油13一CD包合物的工艺及稳定性研究中，应用x一射线衍射仪对包合物作稳定性考察，结果表明，缬草油用B—CD包合后，可大大提高药物主要成分的稳定性，样品均未发生变色等性状改变[4]。

包合物的制备流程

包合物的制备流程
制备包合物的方法有：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。

包合物技术是一种超微型药物载体。

其主要使用的载体材料是环糊精（CD），药物分子被包合或嵌入环糊精的筒状结构内形成超微粒分散物。

因此包合物药用效果好，易于吸收，释药缓慢，副反应低。

特别对中药中易挥发性成分经包合后，可大大提高保存率，并能增加其稳定性。

技术优势：
以紫苏叶挥发油、细辛挥发油的保存率作为评价指标，从生产角度研究挥发油β-环糊精包结物在颗粒剂生产中的应用，并采用正交法考查不同喷雾干燥条件对挥发油保存率的影响，挥发油保存率可达86.6%。

包合物解释：
包合物（clathrate compounds；clathrate inclusion compound）是一类有机晶体。

其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子；另一种是被囚禁在包合剂结构的空穴或孔道中的化合物，称为被包合剂或客体分子。

一类有机晶体：
其结构中含有两种结构单位，即包合物是由两种化合物组成的：一种是能将其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物，称为包合剂或主体分子。

第三章包合技术

水键相互作用形成包合物，但溶解度较小；
极性分子与环糊精分子的羟基形成氢键，位于洞口，形成的包合物水溶解度较大。疏水性客分子易被包合，非解离型比解离型客分子易被包合。
第二节环糊精及其衍生物环糊精于1891年发现 1974年日掘越弘毅等从土壤中分离出嗜碱性芽胞杆菌，培养得到环糊精葡聚糖转位酶，我国淡家林等1950年研究了产酶的细菌软腐芽抱杆菌。 80年代初他们又开展了利用嗜碱杆菌生产环糊精葡聚糖转位酶的研究。目前我国工业生产和应用的环糊精，大部分以 β-环糊精为主，近年来膜分离技术的应用及嗜碱性生产菌株筛选成功。
（二）分类 1．按包合物的结构和性质分类即Frank分类法。（1）单分子包合物由单一的主分子与单一客分子包合而成。如环糊精包合物（2）多分子包合物若干主分子由氢键连结，按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而成。常见包合辅料有硫脲、尿素、去氧胆酸、苯酚等。
（3）大分子包合物天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等。 I2 -淀粉包合物
而异辛烷、甲基支链的烷烃(0.55nm)和苯 (0.59nm)都不能包入尿素晶格空洞中。
又如环糊精(Cyclodextrins,CD)形成的包合物是单分子空洞内包入客分子。
环糊精同系物有α-、β-、γ-CD，空洞大小：α-<β-<γ，对于客分子蒽＞萘＞苯，
蒽只被γ-CD包合，
萘可以进入β-和 γ-CD中，
苯则可被三种环糊精包合。
（二）主、客分子的比例包合物可在固态、水和有机溶剂中形成，主、客分子之比一般不遵守化学计量关系，客分子最大量取决于主分子所提供的空洞数，而所有空洞又并末被完全占领，因此主、客分子的比例有较大的变动范围。可用一种极大的组成式(nC)(mM)表示其中C及M分别代表主分子和客分子组成 n为每一单位(通常为一个晶格或晶胞)中C(主)分子的数目 m为能被一个单个空洞所接纳的M(客)分子的最大数目上式也可用(n／m)(CM)表示

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常用的包合技术
制备条件：（1）包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。