包合技术(2h)
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制剂新技术包合技术
2．笼状包合物
• 客分子进入主分子构成的笼状晶格中而 成，其空间完全闭合。重要的有对苯二 酚包合物和邻百里酸三交酯包合物。
3. 层状包合物
➢粘土形成的包合物与石墨包合物。药物 与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶 团的结构也居于包合物。
二、包合原理
➢主分子和客分子进行包合作用时，相互不 发生化学反应，不存在离子键、共价键或 配位键等化学键作用，包合作用主要是一 种物理过程。
主分子（host molecule） 分子胶囊
客分子（guest molecule）
药物作为客分子经包合后：
➢溶解度增大，稳定性提高； ➢液体药物可粉末化； ➢可防止挥发性成分挥发； ➢掩盖药物的不良气味或味道； ➢调节释药速率，提高药物的生物利用度； ➢降低药物的刺激性与毒副作用等。
一、定义与分类
环糊精结构
HO
OH
O
O
HO HO
O
OH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
O O
RO
HO
OH HO
OO
O HO
O
OH
O
OH
HO
OR
三、包合材料
• 包合物中处于包合外层的主分子物质称为 包合材料，通常可用环糊精、胆酸、淀粉、 纤维素、蛋白质、核酸等作包合材料。
• 制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物。 • (一) 环糊精 • (二) 环糊精衍生物
环糊精结构
HO
OH
O
OHO HOFra bibliotekOOH
O
OR
OR
OH O OH
RO
O
OR
OH
药剂学：包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
包合技术
发展
1947年 樟脑+硫脲
1916年 去氧胆酸+脂肪酸
1940年 尿素+ 辛醇
1948年 环糊精包合物
1886年 苯二酚+挥发性化合物
将包合技术应用于药学领域始于20世纪50年代，在研发药物新剂型、新品种方面有着重要应用前景。
固包体合分技散术体 定义
包合技术指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包 合物的技术。包合物由主分子和客分子组成。
验证及质量评价
➢ 薄层色谱法 ➢ 热分析法 ➢ X射线衍射法 ➢ 红外光谱法 ➢ 核磁共振谱法 ➢ 荧光光谱法 ➢ 圆二色谱法
包合技术
验证及质量评价
吲
【处方】吲哚美辛1.25g、β-CYD 15.9g。
哚
美
辛
【制法】称取β-CYD 15.9g，溶于500ml、75℃水
-β-CYD
中，保持温度。另取吲哚美辛1.25g，用25ml乙醇，微
主分子
客分子
包合技术
特点
提高药物稳定性 增加药物的溶解度，提高生物利用度 降低药物的刺激性，掩盖药物的不良气味 减少挥发性成分损失，可使液体药物可粉末化 调节药物的释药速率
包合技术
分类
包合物 分类
结构和性质： ➢单分子包合物 ➢多分子包合物 ➢大分子包合物
主分子形成空穴的 几何形状：
➢笼状包合物
温溶解。将吲哚美辛溶液缓慢滴入β-CYD 溶液中，搅拌
30分钟，停止加热，再继续搅拌5小时，得白色沉淀，
包 合
室温静置12小时，滤过，将沉淀置于60℃干燥，过80目
物
筛，经P2O5真空干燥即可。
包合技术
包合技术
包合技术
☆氢键与释出高能水。 一些客体分子与环糊精的羟基可形成氢键, 增加了包合物的稳定性。即客体的疏水部分进 入CD空腔取代CD高能水，有利于环糊精包合物 的形成,因为极性的水分子在非极性空腔欠稳 定,易被极性较低的分子取代。
β-环糊精在药剂中的应用
☆提高药物稳定性 凡是容易氧化、水解、易挥发的药物制成包合物, 则可以防止其氧化、水解、减少挥发。因为包合物 主、客分子以范德华力及氢键缔合后,药物嵌入其疏 水性的空腔内,由于药物的反应活性部位被包藏在βCD之中,相对减少了与外界环境(光、热、湿度、pH等) 的接触机会,从而使药物保持稳定。 如阿魏油与β-CD以1∶6的比例用饱和水溶液法 进行包合,包合物形成后,明显掩盖了阿魏油的臭味, 减少了刺激性,在氧化及光照条件下其稳定性明显优 于混合物。
☆降低药物副作用、掩盖不良气味 许多药物具有不良气味，甚至有较强的刺激性和 不良反应，影响了制剂的应用。采用包合技术后，可 以改善这一影响。 如吲哚美辛β-CD包合物制成胶囊后，可以克服 原药易引起溃疡的副作用。采用皮下注射法比较同等 浓度的包合物水溶液和CKD.732一半草酸盐溶液对小 鼠肿瘤生长的抑制作用，二者的效果无显著差异，但 包合物水溶液的局部刺激性明显低于CKD.732一半草 酸盐溶液。
☆提高药物的生物利用度 包合物的形成导致药物的溶解性，膜的通透性、 蛋白结合性等发生改变，从而提高药物的生物利用 度，增加药效，减轻毒副作。 采用药代动力学实验观察了β-CD对氟他胺经口服 和经静脉两种不同途径给药的生物利用度的影响，结 果表明，包合物的口服生物利用度明显高于氟他胺混 悬液；包合物经静脉给药的药代动力学曲线与氟他胺 溶液完全相同。
☆增加难溶性药物的溶解度 由于β-CD分子呈环状中空圆筒型,其空隙的开口 处或外部呈亲水性,而内部呈疏水性,故常用于包合疏 水性药物,形成β-CD包合物后,溶解度增大，相应提高 药物的生物利用度，减少服药量。通常来说，药物的 水溶性越低，β-CD包合作用使药物分子水中溶解度增 加的程度越大。 如紫杉醇的溶解度比氢化可的松的溶解度小得 多，环糊精对前者的增溶作用比后者就大得多。
包合技术
（二）缓释原理 药物采用疏水性、肠溶性材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。其原理为： 载体材料形成网状骨架结构，药物以分子 与微晶状态分散于骨架内，药物溶出必须 经过载体骨架或凝胶的扩散屏障，或首先 将包围药物的骨架材料溶蚀，故释放缓慢。
第三节 微型包囊技术
一、概述 1、概念 利用天然的或合成的高分子材料将液态 （固态）药物包裹而成药库型微型胶囊，简 称微囊。也可使药物溶解和（或）分散在高 分子材料基质中，形成基质型微小球状实体 的固体骨架物称微球。 微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米 级的分别称纳米囊和纳米球。
4、溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：污染少、产品含 水量低。 药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥， 除尽溶剂即得。 5、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合后， 强力持久研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械 力降低药物粒度，或使药物与载体材料以氢键相 结合，形成固体分散体。 采用固体分散技术制备固体分散体应注意： ①药物含量不宜太高，一般占5～20%，液体药物 ＜10%。 ②为防止贮存过程中逐渐老化（硬度变大，析出 晶体或结晶粗化），应选择合适的药物浓度，应 用混合载体材料，积极开发新材料，保持良好的 贮存条件。
（2）阿拉伯胶：产于阿拉伯国家干旱高地， 是一种豆科植物的茎及枝渗出的干燥胶状 物，为糖及半纤维素的复杂聚集体，由糖 苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。 （3）海藻酸盐：系多糖类化合物，常用烯碱 从褐藻中提取而得。 （4）脱乙酰壳聚糖：由甲壳素脱乙酰化后制 得的一种天然聚阳离子多糖称脱乙酰壳多 糖。
纯结晶混合物:低共熔混合物:固溶体＝1:1.3:3
3、共沉淀物（共蒸发物、玻璃态固溶体） 是由药物与载体材料二者以恰当比例形 成的非结晶性无定形物，有时称玻璃态固 溶体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确 定的熔点。 PVP、糖、有机酸是常用的载体材料， 如双炔失碳酯－PVP体系，灰黄霉素－枸 椽酸体系。这些共沉淀物的X-射线衍射图 谱中没有明显的晶体衍射峰。
环糊精包合技术
环糊精包合技术1. 介绍环糊精包合技术是一种重要的纳米材料制备和应用技术，在领域中扮演着重要角色。
作为一种多功能材料，环糊精包合体能够通过非共价相互作用与分子相互作用，从而实现环境响应性、选择性和可控性释放等功能。
环糊精包合技术在药物传递、环境污染治理、食品加工和化妆品等领域发挥着重要作用。
2. 基本原理2.1 环糊精的结构环糊精是一种由α-D-葡萄糖分子组成的环状分子，具有特殊的空心三维结构。
它的疏水外壳和疏水内腔使得它可以与一定大小和形状的分子发生相互作用。
2.2 包合作用环糊精通过水分子与疏水环糊精外壳相互作用，并将不溶于水的物质分子包含进其内腔。
包合作用是非共价作用力，如范德华力、氢键和静电作用等，实现非选择性的包合。
2.3 环糊精包合技术环糊精包合技术是利用环糊精的包合作用，将目标物质包合进环糊精的内腔中，形成环糊精包合体。
通过环糊精包合技术，可以实现分子的稳定、保护、运输、溶解度增强、毒性减少及控释等功能。
3. 应用领域3.1 药物传递系统环糊精包合体可以作为药物传递系统的载体，将药物包合进环糊精的内腔中，从而增强药物的溶解度、稳定性以及口服生物利用度。
此外，环糊精包合体还可以通过与生物膜靶部位的亲和性，实现药物的靶向传递，提高治疗效果。
3.2 环境污染治理环糊精包合技术在环境污染治理中发挥着重要作用。
通过将环境污染物包合进环糊精的内腔中，可以有效地降低其溶解度，并增强其稳定性。
此外，环糊精包合体还可以用于吸附环境中的有害物质，从而实现污染物的去除和治理。
3.3 食品加工环糊精包合技术在食品加工中也有广泛的应用。
环糊精包合体可以增强食品的稳定性、口感和抗氧化性能。
此外，环糊精包合体还可以用于控制食品中的香味、颜色和保鲜性，提高食品的品质和附加值。
3.4 化妆品在化妆品领域，环糊精包合技术被用于增强化妆品的稳定性、溶解度和吸附性能。
通过将活性成分包合进环糊精的内腔中，可以实现化妆品成分的控释，延长其作用时间和效果。
第十七章第二节,包合技术
包合物的结构
包合物是一种分子的空间结构中全部或 部分包种另一种分子而成
具有包合作用的外层分子称为主分子， 被包合到主分子空间中的小分子物质， 称为客分子 主分子具有较大的空穴结构，足以将客 分子容纳在内，形成分子囊
二、 包合材料
环糊精 (Cyclodextrin，CYD)是最常用 的包合材料，是由淀粉用碱性淀粉酶水 解而得
2、遮盖药物的臭味 大蒜油用环糊精包后，能掩盖大蒜的臭 味
3、 增加药物的稳定性
凡容易氧化的或水解的药物如维生素A、 D、E、C等，制成β环糊精包含物可防止 其氧化或水解 液体药物如维生素D或E与β-环糊精制成 包含物后，可制成散剂或片剂等固体制剂
4、液体药物粉末化
Байду номын сангаас
5、防止挥发性成分挥发
包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中形成一类独特形式的络合物的技术形成的物理络合物称为包合物inclusioncompound包合物可以增加药物溶解度和稳定性影响药物在体内的吸收分布随着工业化生产发展20多年来有关环糊精的应用研究报道很多尤其在药剂上的应用令人瞩目包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包种另一种分子而成具有包合作用的外层分子称为主分子被包合到主分子空间中的小分子物质称为客分子主分子具有较大的空穴结构足以将客分子容纳在内形成分子囊环糊精cyclodextrincyd是最常用的包合材料是由淀粉用碱性淀粉酶水常见的有三种环糊精分别由6个7个8个葡萄糖分子构成环糊精最为常用其孔隙径为061nm可将药物包含于其环状结构中在体内酶水解释放出药物难溶性药物苯巴比妥前列腺素e2氯霉素等与环糊精制成包含物可以增加药物溶解度制成注射剂2遮盖药物的臭味凡容易氧化的或水解的药物如维生素adec等制成环糊精包含物可防止其氧化或水解4液体药物粉末化液体药物如维生素d或e与环糊精制成包含物后可制成散剂或片剂等固体制剂5防止挥发性成分挥发挥发油或固体挥发性物质如三硝酸甘油碘冰片等制成环糊精包含物可在贮藏期中防止挥发性物质挥散6减少剌激降低毒副作用环糊精常用作抗癌药物的载体将剌激性强烈的合成抗癌药物包含于其环状结构中可供口服或注射日本某制药公司从无花果中提取的抗癌药有剌激性恶臭无法下咽环糊精包合后味道稍带甜味解决了服药困难的问题先将环糊精主分子配制成饱和水溶液加入客分子化合物一般与主分子之比为1
沈阳药科大学-药剂学-包合技术
• 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物 （β—CD为对称性分子，无圆二色性）的Cotton效 应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包 合形成与否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的 圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。
.
32
（六）热分析法
•热 分 析 法 中 包 括 差 热 分 析 法
• 例 如 盐 酸 氯 丙 咪 嗪 与 β-CD 和 DMβ-CD的包合物的荧光光谱如图1812所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形 成包合物后，在350nm附近的荧光 强度明显增加。
.
30
图18-12 CIP-ß-CD体系的荧光光谱
1.CIP 2.CIP+ß-CD 3.CIP+DM-ß-CD
.
31
（四） 圆二色谱法
.
22
（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
.
23
（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
• 喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。
.
16
（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
.
17
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
.
32
（六）热分析法
•热 分 析 法 中 包 括 差 热 分 析 法
• 例 如 盐 酸 氯 丙 咪 嗪 与 β-CD 和 DMβ-CD的包合物的荧光光谱如图1812所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形 成包合物后，在350nm附近的荧光 强度明显增加。
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图18-12 CIP-ß-CD体系的荧光光谱
1.CIP 2.CIP+ß-CD 3.CIP+DM-ß-CD
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（四） 圆二色谱法
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（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
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23
（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
• 喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。
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（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
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（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
包合技术概述-药剂学精品课程
程
版
权
所
有
复
旦
大
无机药物不易包合
学
药
非解离型药物易包合
剂
学
非极性脂溶性药物易包合
精
熔点低于250℃
品 课
水中溶解度小于10g/L
程
版
分子量100～400之间
权
所
能够形成包合物的药物
有
研磨法 喷雾干燥法
复
旦
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药
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冷冻干燥法
精
品 课
饱和水溶液法（重结晶法或共沉淀法）
程
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Cyclodextrins and the development of carbohydrate chemistry
复 旦 大 学 药 剂 学 精
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所
有
复 旦 大 学 药 剂 学 精
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程
版
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所
有
内 径 深 度
4.5-6A
学
精
分子量
973
品 课
葡萄糖单体数
6
7
程
项目
αα -环糊精 -环糊精
旦
大
生姜挥发油室温下不避光放置28个月， 含量从15.6%降至0.4%，制成包合物后， 含量由10.5%降至9.9%
学
药
剂
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精
防止挥发性成分的挥发
品 课
中药挥发油、维生素A或E
程
版
液体药物粉末化
权
β-CD包合物在药物制剂中的应用3
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吗导敏CME-β-CD包合物片剂 (含10mg吗导敏)在37º C不同pH 的溶出介质中的释放曲线。
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
• 磺烷基醚(sulfoalkylether)环糊精，特别是磺丁基-β-环 糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE－β－CD) 的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7－β－CD
图 环糊精的总结构 葡萄糖分子通过1，4－糖苷键连接 R为衍生物取代基团
表 环糊精及其衍生物
名称 α-环糊精 (α-Cyclodextrin) β-环糊精(β-Cyclodextrin) γ-环糊精(γ- Cyclodextrin) 二乙基-β-环糊精(Diethyl-β-cyclodextrin) 甲基-β-环糊精(Methyl-β-cyclodextrin) 随机甲基-β-环糊精(Random methyl-βcyclodextrin) 羟丙基-β-环糊精(Hydroxylpropyl-βcyclodextrin) 缩写 α-CD β-CD γ-CD DE-β-CD M-β-CD RM-β-CD R(取代基) H H H CH2CH3或H n 4 5 6 5
四氯乙烷
甲 苯 溴 苯 二硫化碳
7.0
9.0 24.0 0.8
0.04
0.6 0.3 0.7
0.1
0.4 0.1 /
一、概述 Introduction
• β－CD分子内腔直径约为7~8Å，
• α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å，
• γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å。
• β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小， 而γ－CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
0.7~0.8nm + 150.5o 145 针状
0.7~0.8nm 0.85~1.0nm
0.7~0.8nm 0.7~0.8nm + 162.5o 18.5 棱柱状 + 177.4o 232 梭柱状
一、概述 Introduction
• 三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。
• 以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水 中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着 水中温度升高溶解增大。
包合技术 Inclusion Techniques
吕万良 北京大学药学院药剂系 Tel: 82802683 Email: luwl@
一、概述 Introduction
1. • 定义 包 合 物 (inclusion complexes) 主 要 是 指 用 环 糊 精 (cyclodextrin，CD)等物质包合其它药物分子这样一类 独特形式的络合物。 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一 种分子而成。 具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecules) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子 (guest molecules或enclosed molecules)。又称为分 子胶囊。 采用的相应技术称为包合技术。
Japan Germany Italy
Italy Italy Belgium Netherlands Switzerland France Germany Japan Japan Japan Japan Japan Japan Japan
Piroxicam/ β-CD
PGE / β-CD OP-1206/ β-CD Benexate/ β-CD Iodine/ β-CD Dexamethasone / β-CD Nitroglycerin/ β-CD
一、概述 Introduction
图1 β－环糊精中葡萄糖连接方式
一、概述 Introduction
各种环糊精的一般性质
项 目 葡萄糖单体数 分子量
α-CD
6 973
β-CD
7 1135
γ-CD
8 1297
分子空洞内径
空隙深度 [α]D25 (H2O) 溶解度(g/L,25℃) 结晶形状
0.45~0.6nm
• 将析出的固体包合物过滤，根据客分子的性质，用适当 的溶剂洗净、减压干燥，即得稳定的包合物。
二、制备方法 Preparations
2. 捏合法 • 捏合法(kneading)也称为研磨法(grinding)，先取CD加入 2～5倍量水研匀，加入客分子药物(必要时将客分子药物 溶于少量适当溶剂中)置研磨机中充分混合研磨成糊状， 低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物。
• 然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。如制得的包合物品溶 于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易分解，可 用冷冻干燥法干燥(freeze－drying)，使包合物外形疏松， 溶解性能好，可制成粉针剂。
• 或置于喷雾干燥机中进行干燥，称喷雾干燥法(spray－ drying)。如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定， 可用喷雾干燥法制备rmonE Opalmon Ulgut Lonmiel Mena－Gargle Glymesason Nitropen
Itraconazole/HP-β-CD
Sporanox
Janssen
USA
二、制备方法 Preparations
1. 共沉淀法 • 共沉淀法(co-precipitation), 也称为重结晶法(recrystallization)或饱和水溶液法 • 该法先将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那 些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂(如乙醇、丙酮等) 溶解后，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合， 但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液 中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。
• • •
一、概述 Introduction
• 另外较早前的英文名称有 • cyclodextrin inclusion compounds、adducts、 clathrates等 • 翻译名有包合物、包藏物、加合物、包含物等，还有 一些其它物质如尿素为包合材料的包合物。 • 有关环糊精的应用研究报道较多，研究显示环糊精包 合技术对于发展药物新剂型、新品种有着良好的应用 前景。
三、药物环糊精包合物的特点
1. 增加药物的溶解度和生物利用度
2. 液体药物粉末化与防挥发
3. 降低药物刺激性和掩盖不良臭味 4. 提高药物稳定性
四、环糊精包合物的应用与设计
(一) 环糊精包合物经口给药 经口给药的设计目的主要包括如下几个方面: 1. 通过增加药物的表观溶出速度和程度提高药物的生物 利用度； 2. 通过调节药物在胃肠道的释放部位或时间曲线达到提 高药物稳定性或改变释放时间(如达缓释效果)； 3. 降低局部组织刺激性或掩盖异味。 4. 若用于提高生物利用度，所用的环糊精主要有各种环 糊精的母体和其水溶性衍生物。有些药物通过疏水性 环糊精衍生物包合技术达到延缓药物的溶出速度，以 期达到药物的缓释作用。
• 2,6－二甲基－β－CD
Dimethyl －β－CD, DM－β－CD
• 随机甲基化－β－CD
Randomly methylated－β－CD，RM－β－CD
3．环糊精的衍生物
第二类 • 羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) • 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)； 第三类 各类商品化的环糊精如 • 葡糖基β－CD (glucosyl－β－cyclodextrin，G1－β－ CD) • 二葡糖基β－CD (diglucosyl－β－cyclodextrin，G2－β －CD)；
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
药物/环糊精 商品名 公司 国家
PGE / β-CD
Prostandin Prostavasin
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Ono Schwarz Pharma
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder Ono Ono Teikoku Shionogi Kyushin Fujinaga Nippon Kayaku
• 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。 这些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
注：(●)日本药局方第XII版第一液 (JP XII first fluid，pH1.2)，(○)醋酸 钠缓冲液(pH4.0)，(△)日本药局方第 XII版第二液(pH6.8)
一、概述 Introduction
4．环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包 合和1：2分子比包合，见下图。
一、概述 Introduction
5．包合原理 • 主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学 反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用， 包合作用主要是一种物理过程。
一、概述 Introduction
1. 包合材料 • 环糊精cyclodextrin,又称Schardinger dextrin，常见 的α、β和γ三种，分别由6个、7个、8个葡萄糖所组 成。 2. 环糊精的结构与性质 • 环糊精系淀粉经酶解环合后得到的由6－12个葡萄 糖分子连结而成的环状低聚糖化合物。
二甲基-β-环糊精(Dimethyl-β-cyclodextrin) DM-β-CD
CH3或H
CH3或H CH3或H Glucosyl或H CH3CH2OHC H3 或H
5
5 5 5 5
葡糖基-β-环糊精(Glucosyl-β-cyclodextrin) G1-β-CD HP-β-CD
n为取代度(degree of substitution)，衍生物可能在2、3、6位上取代，且有不同取代度
3．环糊精的衍生物
第四类
• 羧 甲 基 环 糊 精 及 其 衍 生 物 ， 如 CM － β － CD (carboxymethyl－β－CD)； 第五类
• 磺烷基醚(sulfoalkylether)环糊精，特别是磺丁基-β-环 糊精 (sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBE－β－CD) 的衍生物，如Captisol(商品名)是SBE7－β－CD
图 环糊精的总结构 葡萄糖分子通过1，4－糖苷键连接 R为衍生物取代基团
表 环糊精及其衍生物
名称 α-环糊精 (α-Cyclodextrin) β-环糊精(β-Cyclodextrin) γ-环糊精(γ- Cyclodextrin) 二乙基-β-环糊精(Diethyl-β-cyclodextrin) 甲基-β-环糊精(Methyl-β-cyclodextrin) 随机甲基-β-环糊精(Random methyl-βcyclodextrin) 羟丙基-β-环糊精(Hydroxylpropyl-βcyclodextrin) 缩写 α-CD β-CD γ-CD DE-β-CD M-β-CD RM-β-CD R(取代基) H H H CH2CH3或H n 4 5 6 5
四氯乙烷
甲 苯 溴 苯 二硫化碳
7.0
9.0 24.0 0.8
0.04
0.6 0.3 0.7
0.1
0.4 0.1 /
一、概述 Introduction
• β－CD分子内腔直径约为7~8Å，
• α－CD分子内腔直径约为4.5~6Å，
• γ－CD分子内腔直径约为8.5~10Å。
• β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小， 而γ－CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
0.7~0.8nm + 150.5o 145 针状
0.7~0.8nm 0.85~1.0nm
0.7~0.8nm 0.7~0.8nm + 162.5o 18.5 棱柱状 + 177.4o 232 梭柱状
一、概述 Introduction
• 三种CD的空洞内径及物理性质有很大差别。
• 以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水 中的溶解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着 水中温度升高溶解增大。
包合技术 Inclusion Techniques
吕万良 北京大学药学院药剂系 Tel: 82802683 Email: luwl@
一、概述 Introduction
1. • 定义 包 合 物 (inclusion complexes) 主 要 是 指 用 环 糊 精 (cyclodextrin，CD)等物质包合其它药物分子这样一类 独特形式的络合物。 包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一 种分子而成。 具有包合作用的外层分子称为主分子(host molecules) 被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子 (guest molecules或enclosed molecules)。又称为分 子胶囊。 采用的相应技术称为包合技术。
Japan Germany Italy
Italy Italy Belgium Netherlands Switzerland France Germany Japan Japan Japan Japan Japan Japan Japan
Piroxicam/ β-CD
PGE / β-CD OP-1206/ β-CD Benexate/ β-CD Iodine/ β-CD Dexamethasone / β-CD Nitroglycerin/ β-CD
一、概述 Introduction
图1 β－环糊精中葡萄糖连接方式
一、概述 Introduction
各种环糊精的一般性质
项 目 葡萄糖单体数 分子量
α-CD
6 973
β-CD
7 1135
γ-CD
8 1297
分子空洞内径
空隙深度 [α]D25 (H2O) 溶解度(g/L,25℃) 结晶形状
0.45~0.6nm
• 将析出的固体包合物过滤，根据客分子的性质，用适当 的溶剂洗净、减压干燥，即得稳定的包合物。
二、制备方法 Preparations
2. 捏合法 • 捏合法(kneading)也称为研磨法(grinding)，先取CD加入 2～5倍量水研匀，加入客分子药物(必要时将客分子药物 溶于少量适当溶剂中)置研磨机中充分混合研磨成糊状， 低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物。
• 然后置于冷冻干燥机中冷冻干燥。如制得的包合物品溶 于水，不易析出结晶沉淀，或在加热干燥时易分解，可 用冷冻干燥法干燥(freeze－drying)，使包合物外形疏松， 溶解性能好，可制成粉针剂。
• 或置于喷雾干燥机中进行干燥，称喷雾干燥法(spray－ drying)。如制得的包合物易溶于水，遇热性质又较稳定， 可用喷雾干燥法制备rmonE Opalmon Ulgut Lonmiel Mena－Gargle Glymesason Nitropen
Itraconazole/HP-β-CD
Sporanox
Janssen
USA
二、制备方法 Preparations
1. 共沉淀法 • 共沉淀法(co-precipitation), 也称为重结晶法(recrystallization)或饱和水溶液法 • 该法先将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物，对于那 些水中不溶的药物，可加少量适当溶剂(如乙醇、丙酮等) 溶解后，搅拌混合30分钟以上，使客分子药物被包合， 但水中溶解度大的客分子有一部分包合物仍溶解在溶液 中，可加一种有机溶剂，使析出沉淀。
• • •
一、概述 Introduction
• 另外较早前的英文名称有 • cyclodextrin inclusion compounds、adducts、 clathrates等 • 翻译名有包合物、包藏物、加合物、包含物等，还有 一些其它物质如尿素为包合材料的包合物。 • 有关环糊精的应用研究报道较多，研究显示环糊精包 合技术对于发展药物新剂型、新品种有着良好的应用 前景。
三、药物环糊精包合物的特点
1. 增加药物的溶解度和生物利用度
2. 液体药物粉末化与防挥发
3. 降低药物刺激性和掩盖不良臭味 4. 提高药物稳定性
四、环糊精包合物的应用与设计
(一) 环糊精包合物经口给药 经口给药的设计目的主要包括如下几个方面: 1. 通过增加药物的表观溶出速度和程度提高药物的生物 利用度； 2. 通过调节药物在胃肠道的释放部位或时间曲线达到提 高药物稳定性或改变释放时间(如达缓释效果)； 3. 降低局部组织刺激性或掩盖异味。 4. 若用于提高生物利用度，所用的环糊精主要有各种环 糊精的母体和其水溶性衍生物。有些药物通过疏水性 环糊精衍生物包合技术达到延缓药物的溶出速度，以 期达到药物的缓释作用。
• 2,6－二甲基－β－CD
Dimethyl －β－CD, DM－β－CD
• 随机甲基化－β－CD
Randomly methylated－β－CD，RM－β－CD
3．环糊精的衍生物
第二类 • 羟丙基β－CD (hydroxypropyl-β-cyclodextrin) • 羟乙基β-CD (hydroxyethyl-β-cyclodextrin)； 第三类 各类商品化的环糊精如 • 葡糖基β－CD (glucosyl－β－cyclodextrin，G1－β－ CD) • 二葡糖基β－CD (diglucosyl－β－cyclodextrin，G2－β －CD)；
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
药物/环糊精 商品名 公司 国家
PGE / β-CD
Prostandin Prostavasin
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Ono Schwarz Pharma
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder Ono Ono Teikoku Shionogi Kyushin Fujinaga Nippon Kayaku
• 如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。 这些性质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。