非无菌产品微生物限度标准修订
对非无菌剂型的注册药剂制品微生物质量的要求背景
对非无菌剂型的注册药剂制品微生物质量的要求背景根据《药剂业及毒药条例》（第138 章）及其附属规例（第138A 章），药剂制品应符合安全、效能及素质方面的标准，并获药剂业及毒药管理局注册，方可于本港销售。
2. 在非无菌制剂中，某些微生物的存在可使产品减低甚至失去治療作用，亦对病人的健康构成潜在风险。
因此，非无菌剂型的药剂制品的微生物限量应受监控。
3. 非无菌剂型的药剂制品的微生物检查已被编入不同的药典，如美国药典、英国药典、欧洲药典及日本药典等。
在2009年5月，上述药典中的微生物质量要求均已订立相同的标准。
注册要求4. 为确保注册药剂制品在微生物质量方面的安全及素质，药剂业及毒药（药剂制品及物质注册：临床试验及药物测试证明书）委员会（委员会）决定从2019年10月1日起，所有非无菌剂型的注册药剂制品（包括正在申请注册的新药和已注册药剂制品），在整个保质期内必须符合上述第3段的主要药典订明的微生物限度标准(节录于表一)。
表一: 非无菌剂型的微生物限度标准给药途径需氧菌总数（cfu/g 或cfu/ml）霉菌和酵母菌总数（cfu/g 或cfu/ml）控制菌口服给药固体制剂103102大肠埃希菌阴性(1 g or 1 mL) 口服给药液体制剂102101大肠埃希菌阴性(1 g or 1 mL) 直肠给药制剂103102-口腔黏膜给药制剂齿龈给药制剂皮肤给药制剂鼻用制剂耳用制剂102101金黄色葡萄球菌阴性(1 g or 1 mL)铜绿假单胞菌阴性(1 g or 1 mL)阴道给药制剂102101铜绿假单胞菌阴性(1 g or 1 mL)金黄色葡萄球菌阴性(1 g or 1 mL)白色念珠菌阴性(1 g or 1 mL)透皮贴剂（对一个含有黏着层与背衬的贴剂限量）102101金黄色葡萄球菌阴性(1 patch)铜绿假单胞菌阴性(1 patch)呼吸道吸入给药制剂（适用于雾化用液体制剂的特别要求）102101金黄色葡萄球菌阴性(1 g or 1 mL)铜绿假单胞菌阴性(1 g or 1 mL)耐胆盐革兰阴性菌阴性(1 g or 1 mL)备注：非无菌产品的微生物检验方法应参考美国药典、英国药典、欧洲药典或日本药典。
(整理)年药典通则1106非无菌产品微生物限度检查.
通则1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法控制菌检查法系用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物。
当本法用于检查非无菌制剂及其原、辅料等是否符合相应的微生物限度标准时，应按下列规定进行检验，包括样品取样量和结果判断等。
供试品检出控制菌或其他致病菌时,按一次检出结果为准,不再复试。
供试液制备及实验环境要求同“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法”。
如果供试品具有抗菌活性，应尽可能去除或中和。
供试品检查时, 若使用了中和剂或灭活剂，应确认有效性及对微生物无毒性。
供试液制备时如果使用了表面活性剂，应确认其对微生物无毒性以及与所使用中和剂或灭活剂的相容性。
培养基适用性检查和控制菌检查方法适用性试验供试品控制菌检查中所使用的培养基应进行适用性检查。
供试品的控制菌检查方法应进行方法适用性试验，以确认所采用的方法适合于该产品的控制菌检查。
若检验程序或产品发生变化可能影响检验结果时，控制菌检查方法应重新进行适用性试验。
菌种及菌液制备菌种试验用菌株的传代次数不得超过5 代（从菌种保藏中心获得的干燥菌种为第0 代），并采用适宜的菌种保藏技术进行保存，以保证试验菌株的生物学特性。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)〔CMCC（B）26 003〕铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)〔CMCC（B）10 104〕大肠埃希菌(Escherichia coli)〔CMCC（B）44 102〕乙型副伤寒沙门菌(Salmonella paratyphi B)〔CMCC（B）50 094〕白色念珠菌(Candida albicans)〔CMCC（F）98 001〕生孢梭菌（Clostridium sporogenes）〔CMCC（B）64 941〕菌液制备将金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、沙门菌分别接种于胰酪大豆胨液体培养基中或在胰酪大豆胨琼脂培养基上，30～35℃培养18～24 小时；将白色念珠菌接种于沙氏葡萄糖琼脂培养基上或沙氏葡萄糖液体培养基中，20～25℃培养2～3 天；将生孢梭菌接种于梭菌增菌培养基中置厌氧条件下30～35℃培养24～48 小时或接种于硫乙醇酸盐流体培养基中30～35℃培养18～24 小时。
欧洲药典-2．6．12非无菌产品的微生物限度检查
2．6．12非无菌产品的微生物限度检查 (有活力的需氧菌总数的计数)本附录给出了两种测试方法第一种给出与专论相符合的相关测试方法除非说明采用第2种测试。
参照本章的内容采用第１种测试方法。
考虑到申请上市许可的需要。
第2种测试方法也是欧洲药典正式方法的组成部分。
一旦相关部分修改，用第２种测试方法代替第１种。
第二种方法为了与日本药局方和美国药典的要求一致A .欧洲药典的方法下述检验方法是对有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌数的计数检查。
这些试验设计主要用来检查样品是否符合药典对微生物限度的要求，用于这一目的时要遵守以下指导原则，包括样品的抽样数选取及结果的解释。
这些试验也可以用于药典中抗菌防腐剂效力的检验(5.1.3)。
它们可进一步用来监测原料质量，药物制剂的微生物质量监测(5.1.4)。
当用于这些目的时，例如生产者用于原料和／或成品的检测或者用于认证过程评价时，进行测试的方法包括抽取样品数及结果的解释是生产者和主管当局间协议中的事项。
检定应该在样品不会被污染的条件下进行。
用来防止污染的预防措施必须不影响在试验中微生物的检出。
如果被检测的产品含有抗菌活性，它必须被充分中和，并证明所用的灭活剂是有效的和对微生物是无毒性的本章描述了薄膜滤过法，培养板记数法测定有活力的需氧菌总数当没有其它方法进行细菌计数时可用最大可能数法。
方法的选择基于产品的性质及预期的微生物数量这些因素。
任何被选用的方法必须被适当地验证。
当5．1．3章或5．1．4章联合应用时，可以使用平皿法(pour—plate)，表面涂布平皿计数法(surface—spread)及薄膜滤过法。
供试品的准备抽样计划：抽样必须遵循明确的抽样计划。
抽样计划由一批样品的数量，与不被接受的高污染产品相关的健康危险，产品的特性，预期污染水平等因素而定。
除另有规定外，取10g或10ml样品或制剂，按上述方法预处理。
从原料中或从制剂包装中随机地选取样品。
根据样品(原料或制剂)的特性，必要时可从多个包装中取样，混合后，得到所需检品量。
USP2022年版〈61〉非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法-中文版
USP43 <61>非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法介绍下文所述的试验将允许在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的定量计数。
这些测试主要用于确定一种物质或制剂是否符合既定的微生物质量标准。
当用于此类目的时，应按以下的规定进行，包括要样品取样量，和解释判断如下所述结果。
本方法不适用于含有活微生物作为活性成分的产品。
可采用包括自动化方法在内的替代微生物学方法，前提是已经证明与药典方法等效。
一般程序在避免待检产品的受到外来微生物污染的条件下进行测定。
防止污染的措施必须确保不会影响待检产品中微生物的检出。
如果待检产品具有抗菌活性，则应尽可能将其去除或中和。
如果灭活剂用于此目的，必须证明其微生物有效性和无毒性。
如果表面活性物质用于样品制备，应确认其对微生物无毒性，并且与所用的任何灭活剂相容性。
计数方法按照说明，使用薄膜过滤法或平板计数法之一。
最可能数(MPN)法通常用于微生物计数准确度较差；但是，对于某些生物负荷非常低的产品，这可能是最合适的方法。
方法的选择是基于产品的性质和微生物限度标准等因素。
所选方法必须允许测试足够的样本量，以判断是否符合质量标准。
所选方法的适用性必须经确认。
生长促进试验、计数方法和阴性对照的适用性一般要求必须建立检测待测产品中微生物的能力。
如果引入了可能影响测试结果的测试性能或产品变化，则必须确认其适用性。
试验菌株的制备使用试验菌株的标准化稳定悬浮液或按如下所述进行制备。
采用适宜的菌种保藏技术，以确保用于接种的微生物的传代次数不超过5代。
如表1所述，分别培养每种细菌和真菌测试菌株。
霉孢子悬浮，可将0.05%的聚山梨醇酯80加入该缓冲液中。
悬浮液在2h之内使用，或存放在2～8℃条件下24h内使用。
作为制备并稀释黑曲霉或枯草杆菌营养细胞的新鲜悬浮液的替代方法，可制备稳定的孢子悬浮液，然后将适量的孢子悬浮液用于试验接种。
稳定的孢子悬浮液可在2～8℃下保存，保存期需经过时间验证。
非无菌产品微生物限度标准修订
路漫漫其修远兮, 吾将上下而求索
2020年4月9日星期四
2015年版药典药品微生物度标准修订
我国药品微生物限度标准的历史沿革 2015版微生物限度标准增修订内容 非无菌药品微生物限度标准 微生物限度标准的表述 需氧菌总数、真菌数数值的表述 微生物限度标准的解释
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标准 2、品种正文项下：
【 无菌 】 受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。 3、非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1）
按10个给药途径，以固体、液体性状分别给出具体的限度标准要求。
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《 2015版药典 》抑菌效力检查法修订内容
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抑菌剂 是指抑制微生物生长的化学物质，有时也称防腐剂。 ⒈抑菌效力检查法系用于测定无菌及非无菌制剂的抑菌活性，以评价最终产 品的抑菌效力， ⒉用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂浓度的确定。 以防止制剂在正常贮藏或使用过程中可能发生的微生物污染和繁殖使药物变 质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。
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微生物限度标准解释
⑷制剂通则项下微生物限度检查项目 必检项目 制剂通则项下有微生物限度要求的制剂为必检项目 原则性要求 化学药品丸剂、口服 片剂、胶囊剂、颗粒剂；应对其被微生 物污染的风险进行评估,在保证患者用药安全安全的前提下，通过历史回顾 分析可不进行批批检验。 ⑸如果上述制剂的性质及工艺的原因导致产品易受微生物污染，应在品 种项下列出微生物限度检查项及微生物限度标准，如 生化类制剂。
1105非无菌产品微生物限
1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法中菌药典2015年版表3供试品的最少检验量供试品供试品装量每支供试品接人每种培养基的最少量液体制剂^I m llm l<C V^40m l40m K V< 100m lV>100m l全量半量，但不得少于l m l20m l10%但不少于20m l固体制剂M〈50m g50m g^M<C300m g300m g^M<C5g全量半量150m g500m g半量（生物制品）生物制品的原液及半成品半量医疗器具外科用敷料棉花及纱布缝合线、一次性医用材料带导管的一次性医疗器具(如输液袋）其他医疗器具取lOOmg 或lc m X 3cm整个材料①二分之一内表面积整个器具®(切碎或拆散开）①如果医用器械体积过大，培养基用量可在2000m l以上，将其完全浸没。
1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。
当本法用于检查非无菌制剂及其原、辅料等是否符合相应的微生物限度标准时，应按下述规定进行检验，包括样品的取样量和结果的判断等。
除另有规定外，本法不适用于活菌制剂的检査。
微生物计数试验环境应符合微生物限度检查的要求。
检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
单向流空气区域、工作台面及环境应定期进行监测。
如供试品有抗菌活性，应尽可能去除或中和。
供试品检査时，若使用了中和剂或灭活剂，应确认其有效性及对微生物无毒性。
供试液制备时如果使用了表面活性剂，应确认其对微生物无毒性以及与所使用中和剂或灭活剂的相容性。
计数方法计数方法包括平皿法、薄膜过滤法和最可能数法（M ost-P rob a b l e-Numb e r M e tho d,简称MP N法）。
MP N法用于微生物计数时精确度较差，但对于某些微生物污染量很小的供试品，M P N法可能是更适合的方法。
1106 非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法
2、大肠埃希菌 (Escherichia coli)
大肠埃希菌是两端钝圆的短小直杆菌 革兰阴性 无芽孢，多有鞭毛 培养最适温度为37℃ 可在15-46℃生长 兼性厌氧
大肠埃希菌检查流程
结果判断 若麦康凯琼脂平板上有菌落生长，应鉴定 若麦康凯琼脂平板上没有菌落生长，或虽有菌落生长 但鉴定结果为阴性，判供试品未检出大肠埃希菌
供试液制备及实验环境要求同微生物计数法
若使用了中和剂或灭活剂，应确认有效性及无毒性
如果使用了表面活性剂，应确认其无毒性以及相容性
可采用替代的微生物检查法，包括自动检测方法，但 必须证明替代方法等效于药典规定的检查方法。 ——新增内容
3、结果判断方式
在各控制菌项下：较少的生化实验或“进一步进行 适宜的鉴定试验” 没长：未检出
5、金黄色葡萄球菌 （Staphylococcus aureus）
属于葡萄球菌属 菌体呈球形或略呈椭圆 形，菌体较小 需氧或兼性厌氧 最适生长温度为37℃， 最适生长pH为7.4
金黄色葡萄球菌检查流程
结果判断 若甘露醇氯化钠琼脂平板上有黄色菌落或外周有黄色 环的白色菌落生长，应鉴定 若没有疑似的菌落生长，或虽有相符或疑似的菌落生 长但鉴定结果为阴性，判供试品未检出金黄色葡萄球 菌
琼脂 方法：涂布 至少2皿 ①是否生长 ②比较菌落特征
液体 方法：直接接种 培养基是否浑浊、 比较浑浊程度
③要求： 菌株：根据表格要求接种 接种量：根据测试指标而定 ①+&指示：不大于100cfu ②—：不少于100cfu，也不能过多 ③涂布：不少于0.1mL接种，也不能过多 培养时间 ① +&指示：不长于规定的最短培养时间 ②—：不短于规定的最长培养时间
*铜绿假单胞菌（Ps.aeruginosa） 铜绿假单胞菌（Ps.aeruginosa） *金黄色葡萄球菌（S.aureus） 梭菌（Clostridia） 白色念珠菌（C.albicans） 金黄色葡萄球菌（S.aureus） 梭菌（Clostridia） 白色念珠菌（C.albicans）
【2020版中国药典】通则-非无菌微生物限度检查
【2020版中国药典】通则-非无菌微生物限度检查1105非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法
微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。
当本法用于检查非无菌制剂及其原、辅料等是否符合规定的微生物限度标准时，应按下述规定进行检验，包括样品的取样量和结果的判断等。
除另有规定外，本法不适用于活菌制剂的检查。
学习：将旧版的“相应”更换为“规定”，更便于按照1107进行判定执行。
微生物计数试验环境应符合微生物限度检查的要求。
检验全过程必须严格遵守无菌操作，防止再污染，防止污染的措施不得影响供试品中微生物的检出。
洁净空气区域、工作台面及环境应定期进行监测。
学习：将旧版的“单向流空气区域”更换为“洁净空气区域”。
计数方法
……供试品检查时，应根据供试品理化特性和微生物限度标准等因素选择计数方法，检测的样品量应能保证所获得的试验结果能够判断供试品是否符合规定。
所选方法的适用性须经确认。
……
提示：后文增加了对于“贵重药品、微量包装药品”的检验量的更全面的表述，因注意结合此处的要求。
计数培养基适用性检查和供试品计数方法适用性试验
……菌液制备……取黑曲霉的新鲜培养物加人适量含0.05%(ml/ml)聚山梨酯80的pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液或……
学习：此处改动同无菌检查法，将“3~5ml”的具体量调整为“适量”，便于根据孢子的量灵活掌握菌液制备方法。
培养基适用性检查
微生物计数用的商品化的预制培养基、由脱水培养基或按处方配制的培养基均应进行培养基适用性检查。
学习：类似于无菌检查法，此处将“成品培养基”修改为“商品。
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102
不得检出金黄色葡萄球菌、铜
102
绿假单胞菌（1g或1ml）
102
金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞 菌不得检出(1g、1ml)或102cm 2)
表2 非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准
给药途径
不含豆豉、神曲等 发酵类原粉的口服 制剂 固体制剂 液体制剂 含豆豉、神曲等发 酵类原粉的口服制 剂 固体制剂 液体制剂 用于表皮或粘膜完 整的局部给药制剂 固体制剂 液体制剂
分类及其标准
1、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查
法规定 2、用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定 3、非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标
准（见表1） 4、非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准（表2） 5、非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准（表3) 6、中药提取物及中药饮片的微生物限度标准（表4） 7、有兼用途径的制剂 应符合各给药途径的标准 8、霉变、长螨者 以不合格论
给药途径
阴道尿道给药制 剂
直肠 给药 制剂
固体 液体
其他局部给药制
剂
需氧菌总数 CFU/g、
CFU/ml) 或 CFU/102cm）
102
103 102
102
霉菌酵母菌总
数
(CFU/gCFU/m
控制菌
l) 或CFU/102cm）
不得检出金黄色葡萄球菌、铜
101
绿假单胞菌、白色念珠菌 (1g、
1ml或102cm)
不得检出金黄色葡萄球菌、铜 绿假单胞菌 (1g、1ml或102cm） 阴道、尿道给药制剂还不得检 出 白 色 念 珠 菌 、 梭 菌 (1g 、 1ml 或102cm） 不得检出金黄色葡萄球菌、铜 绿假单胞菌 (1g、1ml或102cm） 阴道、尿道给药制剂还不得检 出 白 色 念 珠 菌 、 梭 菌 (1g 、 1ml 或102cm）
2015版药典通则非无菌产品微生物限度标准 增修订内容
2015年版药典药品微生物度标准修订
我国药品微生物限度标准的历史沿革 2015版微生物限度标准增修订内容 非无菌药品微生物限度标准 微生物限度标准的表述 需氧菌总数、真菌数数值的表述 微生物限度标准的解释
我国药品微生物限度标准
1973年 我国开展药品微生物限度检查 1978年 卫生部颁发《药品卫生试行标准》 1986年 卫生部颁布《药品卫生标准》 1995年版药典 首次收载微生物限度检查法 2000年版药典 收载微生物限度标准按(细菌数、酵母菌数和霉菌数按剂型制订)； 控制菌（致病菌）按给药途径制订。 2005年版药典 收载方法验证要求(按给药途径制订限度标准)收载方法验证要求 2010年版药典 收载培养基适用性检查要求，第二增补本基本与ICH接轨
增修订内容
修订概况 1、以一部为限度标准的基础，参照ICH协调案和USP、JP、 EP 标准 增修订了2015版药典标准。 说明 1、一、二、三部附录中内容不同。 2、微生物限度标准以表格的形式描述。
增订内容 1、除中药、化学药和生物制品的限度标准外，增订了原敷料、中药提取物及饮片 的微生物限度标准。
标准
1、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂 应符合无菌检查法规 定。例如： 附录Ⅰ制剂通则 ： 【无菌】：注射剂、眼用制剂 植入剂、冲洗剂。 【无菌】或【微生物限度】： 散剂、凝胶剂 、软膏剂、搽剂 、洗剂 、涂膜剂 、鼻用制剂、气雾剂、喷雾剂 。
标准
2、品种正文项下：
【 无菌 】 受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品 用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂 应符合无菌检查法规定。 3、非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准（见表1）
按10个给药途径，以固体、液体性状分别给出具体的限度标准要求。
表1 非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准
给药途径
口服 给药 制剂
固体 液体
口腔黏膜给药制剂 齿龈给药制剂 鼻用制剂 耳用制剂 皮肤给药制剂
呼吸道吸入给药制剂
阴道尿道给药制剂
需氧菌总数 CFU/g、 CFU/ml)
或CFU/102cm） 103
102
102 102 102
102
霉菌酵母菌总数 (CFU/gCFU/ml) 或CFU/102cm）
102
101
101 101 101
101
控制菌
不得检出大肠埃希氏菌 (1g) 含脏器提取物的制剂不得检出沙门 菌（10g） 不得检出大肠埃希氏菌 (1ml) 含脏器提取物的制剂不得检出沙门 菌（10ml） 不得检出大肠埃希氏菌、金黄色葡 萄球菌、铜绿假单胞菌 (1g、1ml或 102cm）
不得检出大肠埃 希氏菌 (1g或 1ml) 不 得 检 出 沙 门 菌 （ 10g 或 10ml ） 耐 胆 盐 革 兰 阴 性 菌 应 小 于102（1g）或101（1ml）
不得检出大肠埃 希氏菌 (1g或 1ml) 不 得 检 出 沙 门 菌 （ 10g 或 10ml ） 耐 胆 盐 革 兰 阴 性 菌 应 小 于102（1g）或101（1ml）
修订内容
1、菌数计数结果以10n表示； 2、 以需氧菌总数取代细菌数。以耐胆盐革 兰阴性菌取代大肠菌群。
2015年版药典药品微生物度标准修订
基于药品的给药途径对患者健康 潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。
药品生产、贮存、销售过程中的检验，化学药品原料药、中药提取物及 辅料的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质及仲裁等， 除另有规定外，其微生物限度均以Байду номын сангаас标准为依据。
不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假 单胞菌 (1g、1ml或102cm ） 不得检出大肠埃希菌、 金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、 耐胆盐革兰阴性菌（1g或1ml） 不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假 单胞菌、白色念 珠菌 (1g 、1ml 或 102cm)
续 表1 非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准
需氧菌总数 CFU/g、 CFU/ml)
或CFU/2）
104，丸剂3×104 5×102
105 103
104 102
用于表皮或粘膜不
完整的局部给药制
剂
固体制剂
103
液体制剂
102
霉菌酵母菌总数 (CFU/gCFU/ml)
或CFU/2）
102 102
5×102 102
102 102
102 102
控制菌