妊娠期糖代谢异常

妊娠期糖尿病研究进展

[摘要] 妊娠期糖尿病是常见的妊娠期内科合并症之一，目前其发病率逐年升高。

该文就妊娠期糖尿病的发病机制、诊断、对子代的影响及治疗等方面的研究进展作一综述，供临床参考。

[关键词】妊娠期糖尿病糖尿病妊娠糖代谢异常

1 引言

近期的流行病学调查表明，全球糖尿病患者急剧增多，包括育龄期妇女。我国调查结果显示，妊娠期糖代谢异常[包括妊娠期糖尿病(gestationaldiabetes mellitus，GDM)和糖耐量异常]的平均发病率为6．6％，其中南方为7．2％，北方为5．1％。GDM属于高危妊娠，除了可导致本次妊娠剖宫产、其他合并症、巨大儿、肩难产等的发生率升高外，还可对第二代甚至第二代的后代的健康状况产生影响。因此，加深对GDM的认识，对该病的早期发现、早期治疗具有深远的意义。本文对GDM的发病机制、诊断、对子代的影响及治疗等方面的新进展综述如下。

2发病机制

GDM的病因不明。经典的观点认为，孕期胎盘生乳素、催乳素、肾上腺糖皮质激素及孕激素等拮抗胰岛素激素水平的升高及其造成的胰岛素抵抗状态，是其发生的主要原因。近年研究发现，GDM可能是多因素引起的疾病。

2．1基因异常与遗传易感性

国内外学者对人类白细胞抗原(humam leuco—cyte antigen，HLA)-Ⅱ类基因与GDM的相关性进行了研究，认为GDM与1型糖尿病及2型糖尿病一样存在遗传异质性。不同国家、不同地区的GDM与不同的HLA-Ⅱ类易感基因、保护基因有关；HLA-Ⅱ类基因可能增加患者的易感性，但不是决定遗传特性的首要因素。牛秀敏等…研究发现，磺脲类受体1(sulpho-nyhrea receptor l，SURl)24内含子等位基因“C”及31外显子等位基因“A”可能为我国天津人GDM及2型糖尿病的易感基因：SURl 24内含子“cc”基因型与GDM病情较重密切相关。研究还显示，B，肾上腺素能受体基因Trp64Arg突变与胰岛素抵抗的生理状态有关，在GDM组，Trp64Arg基因型比糖耐量正常孕妇更多见‘21。

2．2营养因素

饮食结构不良、营养过剩及营养不良均与GDM的发生有关。国内外多项研究报道，孕前体重指数高是GDM的独立危险因素，体重指数与血清瘦素水平呈正相关，与胰岛素敏感指数呈负相关。脂肪团的生长，其产生的细胞活性因子(如瘦素和TNF-0【)的增加与胰岛素敏感性的下降有关‘3|。营养缺乏可导致某些微量元素及抗氧化物质缺乏，氧化应激增强则与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关。

2．3炎症因子

2．3．1 C．反应蛋白CRP是一种急性时相蛋白，是反映炎症的非特异性的敏感指标。越来越多的证据表明CRP与胰岛素抵抗、糖尿病的发生和发展有关。妊娠早期CRP水平显著升高的孕妇随后发展成GDM的相对危险度是糖耐量正常组的3．2倍，发展成GDM的孕妇与正常对照组相比，CRP水平显著升高。说明母体的炎症反应在妊娠早期就已出现，而CRP水平较高的孕妇更有可能发展为GDM和子痫前期。CRP可作为GDM的独立预测因子‘41。

2．3．2肿瘤坏死因子-Ot妊娠过程中，子宫蜕膜和胎盘组织中存在大量的巨噬细胞，这些巨噬细胞在接受同种异型的胎儿抗原刺激后可分泌TNF·a。体外实验表明，与糖耐量正常的孕妇相比，GDM患者的胎盘可释放更多的TNF-q。

2．3．3 白介素白介素．1、白介素一6和白介素-8均参与机体的炎症反应，其中自

介素石可能参与了GDM的发生。在糖尿病的早期，白介素_6的增加促进胰岛素分泌导致高胰岛素血症，当白介素石增加到一定程度，则抑制胰岛素的分泌，损伤细胞，进一步加促糖尿病的发生。

2．4脂肪细胞因子

近年研究发现，脂肪细胞分泌的一些因子如脂联素、抵抗素、内脏脂肪素等与胰岛素抵抗及2型糖尿病的发生有关，其在GDM的发生、发展中可能也起一定的作用。

3诊断

1979年美国国家糖尿病数据组(National Dia—betes Data Group，NDDG)制定了GDM的诊断标准，1982年Carpenter及Coustan提出的诊断标准明显低于NDDG，1996年世界糖尿病专家会议决定降低糖尿病的诊断标准，同时也提出NDDG的GDM诊断标准过高。我国与日本的饮食习惯均以稻米为主食，故中国董志光等的诊断标准与日本妇产科学会1999年发表的GDM诊断标准的各项阈值几乎完全相同。详见表l。

美国糖尿病学会推荐将糖化血红蛋白A。。(glycosylatedhemoglobinAlc，GHbAl。)作为监测血糖控制的主要指标。正常人群GHbA．。小于6％，但GDM患者的控制目标为GHbA。。小于7％。

4预测妊娠期糖尿病妊娠结局的指标及对子代的影响

除血糖外，人们也试图发掘其他预测GDM妊娠结局的指标。前瞻性研究表明，在随后发展为GDM的孕妇中，孕中期羊水中胰岛素及瘦素水平较正常者升高。但其与孕妇的体重指数、新生儿出生体重无明显相关怕1。GDM孕晚期患者的羊水及脐血中胰岛素、葡萄糖或c肽水平可较好地反映胎儿宫内生长状况，帮助临床医生判断是否存在胎儿高胰岛素血症，从而预测新生儿将来出现肥胖的可能性。大量的人类流行病学研究和动物实验研究显示，子宫内和出生后早期的营养、代谢和激素环境改变可能也会使新生儿在成长中容易发生某些异常和疾病。糖尿病母亲所生的后代在胎儿和新生儿期所“经历”的环境可能通过表观遗传“规划”其以后的生长发育，影响其发生肥胖、糖尿病和代谢综合征等健康问题旧J。胎儿和新生儿的高胰岛素血症是糖尿病母亲所生后代的发病特点。高胰岛素也可能是新生儿喂养过度造成的结果。流行病学、临床数据和实验室研究数据表明，围生儿胰岛素浓度的升高可导致将来肥胖和糖尿病的发生p’81。病因上也涉及基因编码的改变，最终导致脂肪生成和发生糖尿病的倾向。这种倾向甚至可以非基因遗传的方式通过母婴传递给后代，这是因为受影响的女性后代在自己的妊娠期间代谢和激素也发生了改变，也可通过基因之外的机制发挥作用【9’10 J。动物实验研究数据显示，母亲怀孕期间的饮食改变或内分泌压力所致的改变，即使在第二代未受到进一步的影响，也可能会传给第二代的后代，其影响涉及血压、内皮功能、下丘脑-垂体一。肾上腺轴反应和左心室肥大¨2|。这种隔代效应将对社会造成非常深远的影响。代偿性高胰岛素血症和胰岛素抵抗是2型塘尿病的早期表现，故GDM的子代胰岛素水平过高时要定期随访，若胰岛素持续高水平，需控制体重防止肥胖及胰岛素抵抗。随访高胰岛素血症的新生儿，对减少远期糖尿病的发生有重要的临床意义旧1 41。

表1 国内外GDM诊断标准mmoVL

口服葡萄糖耐量试验标准中l项异常者列为糖耐量受损，2项或2项以上异常者可诊断为GDM

5 治疗

5．1胰岛素

60％一95％的GDM患者均应首选饮食控制。既往认为，对于饮食及运动疗法控制欠佳的GDM孕妇，给予胰岛素治疗。胰岛素的用量目前有2次／日及4次／日法。2次／日法的初始剂量为：上午中效胰岛素8 U／短效胰岛素4 U，下午中效胰岛素4 U／短效胰岛素4 U。4次／日法的初始剂量：3餐前短效胰岛素4 U，睡前中效胰岛素4 U皮下注射。有研究显示，2次／日法与4次／日法相比，剖宫产率、肩难产率、巨大胎儿发生率、早产及新生儿低血糖的发生率均无显著差别，而4次／日法低血糖发生率升高。

在使用胰岛素的同时，加强血糖监测(每日测7次血糖)可显著减低巨大胎儿及剖宫产率。但是，不利之处是加强监测可使胰岛素用量增加，且使低血糖的发生率增高；其次，尽管胰岛素为大分子物质，难以通过胎盘，但外源性胰岛素可诱导母体内形成胰岛素抗体复合物，引起胎儿体内自身免疫反应，从而影响胎儿生长发育。

5．2口服降糖药

5．2．1 格列本脲已证实格列本脲不能通过胎盘。

随机I临床试验证明，格列本脲治疗中晚孕期糖尿病的疗效与胰岛素相似，且对母儿无风险。2004年美国对1 400名产科医师进行的调查表明，当中晚孕期GDM患者的饮食及运动血糖控制欠佳时，13％的产科医师选择格列本脲作为一线降糖药¨5l。然而国内鲜有格列本脲治疗GDM的临床试验。

5．2．2二甲双胍目前仍无足够证据表明二甲双

胍不能通过胎盘。美国FDA建议将其归为B类药物。研究表明，二甲双胍与胰岛素的治疗效果相当，且二甲双胍治疗组与胰岛素治疗组相比较，剖宫产率、新生儿出生体重、Apgar评分等均无明显差异‘1 61。

5．3产科处理以及终止妊娠的时机

GDM本身不是妊娠38周前行剖宫产或终止妊娠的指征，但妊娠超过38周会增加巨大胎儿的发生危险且增加剖宫产率。因此，除非有其他产科顾虑，否则应建议孕妇于38周终止妊娠。若血糖控制不满意，或伴有血管病变、妊娠期高血压疾病、严重感染、胎儿生长受限、胎儿窘迫等，均应及时终止妊娠。

6 小结

综上所述，GDM对孕妇及子代均可造成不良的影响，对于子代来说，这种影响甚至可持续至其后代。因此，重视GDM的防诊治具有重要的社会意义。普及筛查、及早诊断GDM是防治母儿并发症的前提，而有效地降低血糖并监控血糖水平是其关键。如何选择最佳的治疗方案，将成为GDM将来的研究方向。

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