血红蛋白病分类
血红蛋白病概述
血红蛋白病概述……血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于血红蛋白分子结构异常（异常血红蛋白病），或珠蛋白肽链合成速率异常（珠蛋白生成障碍性贫血，又称海洋性贫血）所引起的一组遗传性血液病。
临床可表现溶血性贫血、高铁血红蛋白血症或因血红蛋白氧亲和力增高或减低而引起组织缺氧或代偿性红细胞增多所致紫绀。
血红蛋白是一种结合蛋白，分子量64，000，由珠蛋白和血红素构成。
血红素由原卟啉与亚铁原子组成，每一个珠蛋白分子有二对肽链，一对是α链，由141个氨基酸残基构成，含较多组氨酸，其中α87位（即F8）组氨酸与血红素铁的结合，在运氧中具重要生理作用。
另一对是非α链，有β、γ、δ、ξ（结构与α链相似）及ε5种；后2种与α链、γ-链分别组成胚胎早期（妊娠3月以内）血红蛋白、HbGower-1（ζ2ε2）、HbGower-2（α2ε2）、HbPortland（ζ2γ2）。
β链含146个氨基酸残基、β93半胱氨酸易被氧化产生混合二硫化物及其它硫醚类物质，可降低血红蛋白稳定性。
δ链亦由146个氨基酸残基组成，仅10个氨基酸与β链不同。
由于δ链中第22位丙氨酸置换了β22谷氨酸，第116位精氨酸置换了β116组氨酸，因此δ链的正电荷大于β链，HbA2（α2δ2）等电点升高，电泳时靠近负极。
γ链虽由146个氨基酸组成，但与β链有39个氨基酸不同，且含有4个异亮氨酸，为α、β与δ链所缺如，因此可用分析异亮氨酸方法以测定HbF（α2γ2）含量。
正常人有二种γ链、Gr-r136为甘氨酸，Ar-r136为丙氨酸，说明控制γ链生物合成的基因位点不止一个。
初生时Gr与Ar的比例是3∶1，儿童和成人二者之比为2∶3。
每一条肽链和一个血红素连接，构成一个血红蛋白单体。
人类血红蛋白是由二对（4条）血红蛋白单体聚合而成的四聚体。
不同类型的血红蛋白珠蛋白结构略有不同，但血红素均相同。
血红蛋白的四级结构：由氨基酸顺序排列的肽链结构称为血红蛋白的一级结构。
血红蛋白病
血红蛋白病遗传性血红蛋白异常包括珠蛋白结构异常即异常血红蛋白病（hemoglobinopathy）和珠蛋白肽链合成障碍两大类。
异常血红蛋白病血红蛋白由珠蛋白和血红素结合而成。
异常血红蛋白病是因为珠蛋白链氨基酸序列发生改变，导致其功能和理化性质异常的一组结构性血红蛋白病。
目前已发现近700 种变异型血红蛋白，其中绝大部分为单个氨基酸替代，很少一部分为双氨基酸替代、缺失、插入、融合及链延伸所致。
我国异常血红蛋白病的发病率约为0.29%，已发现70 余种变异型血红蛋白，分布于几十个民族。
大多数变异型血红蛋白不伴有功能异常，临床上也无症状。
异常血红蛋白病可根据功能特点或结构变化加以分类。
异常血红蛋白理化性质改变，可表现为溶解性降低形成聚集体（如血红蛋白S）、氧亲和力变化、形成不稳定血红蛋白或高铁血红蛋白等。
一、镰状细胞贫血（sickle cell anemia）本病主要见于非洲和非裔黑人。
血红蛋白S（HbS）的变异是β 链第6 位谷氨酸被缬氨酸替代，其遗传学基础是β 基因第6 编码子的胸腺嘧啶替换为腺嘌呤（即GTG→GAG）。
纯合子状态的患者红细胞内HbS 浓度高，HbS 的氧亲和力降低，脱氧HbS易于形成螺旋状多聚体，使红细胞变形为镰状，称为镰变（sickling）。
镰状细胞膜僵硬，变形性降低，造成以下病理现象或临床表现：①溶血：因镰变及切变力诱发红细胞在循环中破坏，造成血管内溶血。
镰状细胞被单核-巨噬细胞系统识别和捕获，造成血管外溶血。
患者在刚出生时，因血红蛋白F 比例高，镰变现象不明显，3～4 个月后才出现贫血及黄疸，6 个月后可见脾大。
②血管阻塞：镰状细胞变形性降低，粘度增加，在微循环内淤滞，造成血管阻塞及受累组织器官的功能障碍。
临床上血管阻塞有急性发作和慢性进展两种形式。
前者表现为急性发生的骨痛、胸痛和（或）腹痛，称为血管阻塞“危象”，常在病程中反复出现。
其他急性血管阻塞表现还有手足综合征和脑卒中等。
血液内科血红蛋白病患者诊治规范
血液内科血红蛋白病患者诊治规范血红蛋白病是一组珠蛋白生成障碍性贫血，包括珠蛋白肽链分子结构异常（异常血红蛋白病）或珠蛋白肽链量的不正常（海洋性贫血）所引起的一组遗传性疾病。
（一）异常血红蛋白病1.镰状细胞贫血镰状细胞贫血是β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致的血红蛋白S病。
红细胞内血红蛋白S浓度较高时（纯合子状态），对氧亲和力显著降低，加速氧的释放。
患者虽能耐受严重缺氧，但在脱氧情况下血红蛋白S分子间相互作用，成为溶解度很低的螺旋形多聚体，使红细胞扭曲成镰状细胞。
患者出生后3～4个月即有黄疸、贫血及肝脾大，发育较差。
由镰状细胞阻塞微循环而引起的脏器功能障碍可表现为腹痛、气急、肾区痛和尿血。
患者常因再生障碍性危象、贫血加重、并发感染而死亡。
体外重亚硫酸钠镰变试验可见大量镰状红细胞，有助诊断。
临床无症状或偶有尿血、脾梗死等表现。
本病无特殊治疗，宜预防感染和防止缺氧。
溶血发作时可予供氧、补液和输血等支持疗法。
2.不稳定血红蛋白由α或β珠蛋白肽链与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失，损害肽链结构并影响其与血红素的结合力。
不稳定血红蛋白易受氧化作用而丢失血红素，珠蛋白链在细胞内发生沉淀，形成海因小体，附着于细胞膜，使红细胞僵硬而易遭脾破坏。
本症患者贫血轻重不一，也可无贫血及其他临床症状。
实验室检查血红蛋白电泳的检出率不高，仅少数患者可与血红蛋白A分开而被检出。
海因小体生成试验阳性，异丙醇试验及热变试验阳性，是必要的诊断条件。
本证应与G-6-PD缺乏及其他血红蛋白病鉴别。
对患者应强调防治感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物。
脾切除可使红细胞寿命延长，溶血减轻，但对重型患者可能无效。
3.血红蛋白MHbM共发现5种，其中4种的α或β肽链中的近端或远端组氨酸由酪氨酸替代，酪氨酸的酚侧链与血红素铁相结合，铁被氧化为三价铁。
患者可有发绀，但高铁血红蛋白一般不超过30%。
溶血多不明显，红细胞内也不形成海因小体。
有异常血红蛋白吸收光谱，高铁血红蛋白增高。
血红蛋白异常所致的贫血及其实验诊断考点总结
血红蛋白异常所致的贫血及其实验诊断考点总结<大纲要点>一、血红蛋白的结构与功能二、血红蛋白异常的检验及其应用三、血红蛋白病的实验诊断一、血红蛋白的结构与功能（1）血红素血红素是Hb、肌红蛋白、多种酶（如过氧化氢酶）和多种细胞色素的辅基，其合成的场所主要在骨髓内的幼红细胞和肝细胞线粒体。
与临床有关的是尿卟啉、粪卟啉和原卟啉，当卟啉代谢障碍时，血红素合成不全，并可能产生卟啉病。
（2）珠蛋白人类的珠蛋白肽链有α、β、γ、δ、ε、ζ链；这些肽链按四级结构形成Hb。
（3）生理性血红蛋白几种正常生理性血红蛋白在胎儿时期和出生后有明显的不同。
新生儿期内HbF （α2γ2）仍高，以后2～4个月渐下降，1岁左右接近成人水平。
成人血红蛋白HbA（α2β2）出生后逐渐增多，占95%～97%，HbA2（α2δ2）出生后占1.2%～3.5%。
（熟练掌握）血红蛋白结构及功能示意图正常生理性珠蛋白链的合成二、血红蛋白异常的检验及其应用1.血红蛋白电泳（原理了解，其余掌握）2.抗碱血红蛋白测定（熟练掌握）3.异丙醇沉淀试验（掌握）4.红细胞包涵体试验（掌握）5.HbA2测定（熟练掌握）6.珠蛋白肽链分析（掌握）7.红细胞镰变试验（掌握）1.血红蛋白电泳原理：根据不同的血红蛋白带有不同的电荷，等电点不同，在一定的pH缓冲液中，缓冲液的pH大于Hb的等电点时其带负电荷，电泳时在电场中向阳极泳动，反之，Hb带正电荷向阴极泳动。
经一定电压和时间的电泳，不同的血红蛋白所带电荷不同、相对分子质量不同，其泳动方向和速度不同，可分离出各自的区带，同时对电泳出的各区带进行电泳扫描，可进行各种血红蛋白的定量分析。
参考值：pH8.6TEB缓冲液醋酸纤维膜电泳，正常血红蛋白电泳区带：HbA＞95%、HbF＜2%、HbA2为1.0%～3.1%。
pH8.6TEB缓冲液适合于检出HbA、HbA2、HbS、HbC，但HbF不易与HbA分开，HbH与HbBarts不能分开和显示，应再选择其他缓冲液进行电泳分离。
血红蛋白病
血红蛋白病血红蛋白病（hemoglobinopathy）是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。
它是人类孟德尔或遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表，是研究人类遗传机理的最好模型。
据估计，全世界有一亿多人携带血红蛋白病的基因，我国南方发病率较高，因此，血红蛋白病是最常见的遗传之一。
（一）正常血红蛋白的组成，结构及遗传控制1．人类血红蛋白的组成和发育变化每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子由四个亚单位构成，每一个单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成，即血红蛋白分子是由二对珠蛋白链构成的球形四聚体（图4－10）。
其中一对是类α链（α链和ξ链），由1 41个氨基酸组成；另一对是类β链(ε、β、γ和δ链)，由146个氨基酸组成。
由这6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白，即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、Hb Po rtland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。
其中γ链有两种亚型，即Gγ2和Aγ2，因此HbF有两类：α2Gγ2和α2Aγ2，前者的第136位氨酸为甘氨酸，后者为丙氨酸。
上述各种血蛋白在发育的不同阶段先后交替出现（图4－11）。
在胚胎发育早期，合成胚胎血红蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。
胎儿期（从8周至出生为止）主要是HbF。
成人有3种血红蛋白：HbA，占95％以上；HbA2，占2%-3.5%；HbF，少于1.5%。
2．人类珠蛋白基因人类珠蛋白基因分为两类：一类是类α珠蛋白基因簇（α-like globin ge ne cluster），包括ξ和α基因；另一类是β珠蛋白基因簇（β-like globin gene cluster）,包括ε、γ（Gγ和Aγ）、δ和β基因。
（1）类α珠蛋白基因：人类α珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上均有两个α珠蛋白基因，因此，二倍体细胞中共有4个α基因，每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。
贫血轻重程度的划分标准
贫血轻重程度的划分标准贫血是指血液中红细胞数量或含量不足，导致氧气运输能力降低的一种疾病。
贫血的轻重程度可以根据不同的临床表现和实验室检查结果进行划分。
1. 根据红细胞计数和血红蛋白浓度根据红细胞计数和血红蛋白浓度可以将贫血分为轻度、中度和重度三个等级。
轻度贫血：男性血红蛋白浓度在100-129g/L，女性在100-119g/L之间；女性红细胞计数在3.5-4.5×10^12/L之间，男性在4.0-5.0×10^12/L之间。
中度贫血：男性血红蛋白浓度在70-99g/L，女性在70-99g/L之间；女性红细胞计数在2.5-3.5×10^12/L之间，男性在3.0-4.0×10^12/L 之间。
重度贫血：男性和女性的血红蛋白浓度均低于70g/L；男女的红细胞计数均低于2.5×10^12/L。
2. 根据平均红细胞容积和血红蛋白浓度根据平均红细胞容积和血红蛋白浓度可以将贫血分为以下四种类型：（1）正常型贫血：平均红细胞容积和血红蛋白浓度均在正常范围内。
（2）小细胞性贫血：平均红细胞容积低于80fL，血红蛋白浓度降低。
（3）大细胞性贫血：平均红细胞容积高于100fL，血红蛋白浓度降低。
（4）混合型贫血：平均红细胞容积和血红蛋白浓度均异常。
3. 根据病因分类根据病因分类，可将贫血分为以下几类：（1）营养性贫血：由于缺乏铁、叶酸、维生素B12等营养物质引起的贫血。
（2）溶血性贫血：由于机体内外因素导致的红细胞溶解过快而引起的贫血。
（3）再生障碍性贫血：由于骨髓造血功能受到抑制或破坏而引起的贫血。
（4）遗传性贫血：由于遗传基因突变引起的贫血，如地中海贫血、镰状细胞贫血等。
总之，根据不同的划分标准，可以对贫血的轻重程度进行评估和分类，并采取相应的治疗措施。
同时，预防和治疗营养性贫血是重要的措施之一。
贫血分级标准
贫血分级标准贫血是指血液中红细胞数量或血红蛋白含量低于正常水平的一种疾病。
根据贫血的严重程度，可以将其分为不同的级别，以便于临床诊断和治疗。
贫血分级标准是根据患者的血红蛋白水平和症状严重程度来确定的，下面将详细介绍贫血的分级标准。
一、轻度贫血。
轻度贫血是指患者的血红蛋白水平略低于正常范围，一般在110-120g/L之间。
此时患者可能会出现轻度疲劳、乏力、头晕等症状，但对日常生活影响不大。
在这种情况下，患者可以通过饮食调理或口服铁剂等方法进行治疗。
二、中度贫血。
中度贫血是指患者的血红蛋白水平较低，一般在80-110g/L之间。
此时患者会出现明显的疲劳、乏力、心悸、气短等症状，且对日常生活和工作产生一定影响。
治疗方面，除了饮食调理和口服铁剂外，可能需要进行输血或其他治疗措施。
三、重度贫血。
重度贫血是指患者的血红蛋白水平非常低，低于80g/L。
此时患者会出现严重的乏力、疲劳、头晕、心悸、气短等症状，甚至可能出现皮肤苍白、心慌、胸痛等严重情况。
治疗方面，需要立即进行输血或其他紧急治疗，以提高血红蛋白水平，缓解症状。
四、危及生命的贫血。
危及生命的贫血是指患者的血红蛋白水平非常低，低于60g/L，已经威胁到患者的生命安全。
此时患者会出现严重的贫血症状，如晕厥、呼吸困难、心力衰竭等，需要立即进行输血或其他抢救措施，以挽救患者的生命。
综上所述，贫血的分级标准是根据患者的血红蛋白水平和症状严重程度来确定的。
不同级别的贫血需要采取不同的治疗措施，及时有效地缓解症状，提高患者的生活质量。
因此，对于贫血患者来说，及时了解自己的贫血分级，选择合适的治疗方法至关重要。
希望本文能够帮助大家更好地了解贫血分级标准，提高对贫血的认识和防治能力。
血红蛋白病健康宣教
避免接触有害物质
避免接触有毒化学物质，如 苯、甲醛等
避免接触辐射，如X射线、 紫外线等
避免接触有毒气体，如二氧 化硫、一氧化碳等
避免接触有毒食物，如发霉 食物、过期食品等
避免接触有毒水源，如污染 水源、重金属超标水源等
避免接触有毒环境，如垃圾 场、工业区等
3
血红蛋白病的治 疗方法
药物治疗
01 药物种类：包括口服
02
适当运动：根据身体 状况，进行适当的运 动，如散步、慢跑、 瑜伽等，以增强体质， 提高免疫力。
03
04
心理支持：保持良好 的心态，积极面对疾 病，家属要给予患者 足够的关心和支持。
05
定期复查：定期到医 院进行复查，监测病 情变化，及时调整治 疗方案。
谢谢
药物和注射药物
药物副作用：部分药
03 物可能引起胃肠道反
应、过敏反应等
药物作用：改善贫血
02 症状，提高血红蛋白
水平
药物剂量：根据病情
04 和个体差异，医生会
制定合适的药物剂量
输血治疗
输血目的：补充 血红蛋白，改善 贫血症状
输血方式：静脉 输血，直接补充 血红蛋白
输血量：根据病 情和患者需求， 确定输血量
03 皮肤、黏膜苍白：血红蛋白病患者皮肤、黏膜颜色较正常 人苍白，这是由于血液中血红蛋白含量不足导致的。
04 发育迟缓：血红蛋白病患者可能出现生长发育迟缓，如 身高、体重低于正常水平。
2
血红蛋白病的预 防措施
健康饮食
1
增加铁质摄入：多吃含铁丰富的食 物，如瘦肉、动物肝脏、豆类等
2
增加维生素C摄入：多吃富含维生 素C的食物，如新鲜水果、蔬菜等
02
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血 红 蛋 白 病 分 类
分 类 病 因 与 临 床 表 现 实 验 室 检 查
镰状细胞贫血
HbS变异是β链第6位谷氨酸被缬氨酸替代。
1.纯合子患者RBC内HbS浓度高，HbS的氧亲和力降低，脱
氧HbS易于形成螺旋状多聚体，使RBC变形为镰状。
镰状细胞膜
僵硬，变形性降低，造成①溶血②血管阻塞。
2.杂合子患者无贫血及相关临床表现，称为镰状细胞特征。
1.镰变试验：有助诊断；
2.血红蛋白电泳：发现Hb S可以确诊。
不稳定血红蛋白症
血红素囊构象或αβ二聚体结合部位的氨基酸替代，导致血
红蛋白主体空间构象改变，受累肽链不能折叠，最终发生珠蛋白
变性和沉淀，形成胞内包涵体--海因小体（Heinz body）。
海因
小体附着于细胞膜，造成细胞变形性降低和膜通透性增加，易于
在脾脏内破坏。
1.海因小体生成试验：阳性有助于诊断；
2.热变性试验：阳性有助于诊断；
3.异丙醇沉淀试验：阳性有助于诊断；
4.血红蛋白电泳：异常Hb检出率不高。
高铁血红蛋白症
α、β或γ链氨基酸替代，使血红素的铁易于氧化为高铁状
态。
至今已发现7种高铁血红蛋白变异型，其中6种是血红素囊
部位的组氨酸由酪氨酸替代。
酪氨酸的酚羟基与血红素铁共价结
合，使铁处于稳定的氧化高铁状态。
Hb MMilwaukee是β链第67
位的缬氨酸被谷氨酸替代。
患者均为杂合子型。
中性pH琼脂凝胶电泳可识别Hb M。
氧亲和力异常血红蛋白症 低亲和力血红蛋白病患者氧解离曲线右移，组织氧合正常。
高亲和力血红蛋白的氧解离曲线左移，可引起组织缺氧。
各种方法检查发现异常血红蛋白是确诊的依据。
珠 蛋 白 结 构 异 常
其他
（包括Hb E及Hb C等。
）
杂合子不发病，纯合子可有轻度溶血性贫血和脾大。
Hb E是我国最常见的异常血红蛋白病，广东和云南省报道最
多，患者表现为轻度溶血性贫血。
血红蛋白电泳Hb E可高达90%。
Hb E对氧化剂不稳定，
异丙醇试验多呈阳性。
血红蛋白Bart`s胎儿水肿综合征
4个α基因均缺乏。
是所有珠蛋白生成障碍性贫血中病情最
严重的类型。
胎儿多在妊娠30～40周时宫内死亡。
如非死胎，娩
出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状
严重、肝脾显著肿大。
患儿多在出生后数小时内因严重缺氧而死亡。
1.血红蛋白40～100g/L；
2.血片中可见破碎RBC以及靶细胞、有核RBC；
3.网织RBC增多；
4.血红蛋白电泳分析：Hb Bart`s可占80%～100%，有
少量Hb H。
含α链的血红蛋白Hb A、Hb A2、Hb F缺如；
5.患儿双亲均为轻型α珠蛋白生成障碍性贫血。
α 地 中 海 贫 血
血红蛋白H病 3个α基因均受累（α0和α+珠蛋白生成障碍性贫血，双重杂合子）。
临床表现为轻至重度贫血。
患儿出生时情况良好，生
后1年出现贫血和脾大。
约1/3患者因红系造血扩张造成骨骼改
1.血红蛋白多在70～100g/L；
2.贫血呈明显小细胞低色素性，靶形RBC、点彩RBC和 破碎RBC多见；
变。
妊娠、感染和接触氧化性药物可加重贫血和黄疸。
3.网织RBC轻度升高；
4.亮甲酚蓝孵育后RBC内出现多量H包涵体；
5.血红蛋白电泳：出生时Hb bart可占20%～40%，此
后数月内渐被Hb H代替，并维持在5%～40%的水平。
轻型α地贫 2个α基因受累。
双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。
患者无临床表现。
1.血红蛋白在正常范围或轻微降低；
2.MCV和MCHC 降低，呈小细胞低色素性；
3.亮甲酚蓝孵育后RBC内可见少量H包涵体；
4.血红蛋白电泳：出生时Hb bart可占5%～15%，数月
后消失，血红蛋白电泳正常。
静止型携带者 1个α基因受累。
双亲任一方可为α珠蛋白生成障碍性贫血。
患者无临床表现。
1.不出现H包涵体；
2.MCV和MCHC可轻度降低；
3.血红蛋白电泳：出生时Hb bart占1%～2%，3个月后
即消失。
重型β地贫 （Cooley贫血）
患儿出生时表现正常，数月至1年左右发病，出现进行性贫
血、苍白、黄疸及肝脾大，尤以脾大为显著。
患儿多在5岁左右死亡。
1.血红蛋白25～65g/L；
2.呈小细胞低色素性，血片中可见幼RBC、RBC大小不等、
中心苍白区明显扩大、嗜碱性点彩细胞和靶细胞增多；
3.网织RBC升高；
4.甲紫染色骨髓幼RBC内可见α链聚集而成的包涵体；
5.RBC渗透性脆性显著降低；
6.骨髓红系造血极度增生，细胞内、外铁增多；
7.血红蛋白电泳：Hb F＞30%，为本病重要诊断依据。
Hb A多＜40%；
8.X线检查可见骨质疏松、骨皮质变薄及髓腔扩张，颅
骨骨小梁清晰，由内板向外放射，造成“发刺”样图像。
长
骨可发生病理性骨折。
中间型β地贫 临床表现与重型者类似，但程度较轻。
患者可生存至成年并有正常性发育。
1.血红蛋白60～70g/L；
2.实验室检查发现亦与重症者相仿，唯不似后者严重；
3.Hb F浓度10%左右。
珠
蛋
白
合
成
障
碍
β
地
中
海
贫
血
轻型β地贫
临床上最为常见。
患者一般无临床表现或有轻度贫血，体征
可有轻度黄疸、肝脾大和下肢溃疡。
父或母为β珠蛋白生成障碍性贫血杂合子。
1.血红蛋白多在100g/L以上；
2.MCV和MCH 降低，血片偶见靶细胞；
3.Hb A2＞3.5%，Hb F不超过5%。
（2009/6/26）。