血红蛋白遗传病
遗传性高铁血红蛋白血症的基础与临床进展
遗传性高铁血红蛋白血症的基础与临床进展【关键词】遗传性高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白（methemoglobin，MetHb）是遗传因素或吸收毒性化合物后由红细胞产生的［1］，其含量超过必然水平即可引发高铁血红蛋白血症（methemo globinemia），分为取得性和遗传性两大类［2，3］。
遗传性高铁血红蛋白血症（hereditary methemoglobinemia，HM）在国内外被列为罕有病。
最近几年来，由于酶检测技术的进步，有关HM的报导愈来愈多，其发病机制、临床分型及医治方面的研究备受国内外学者的重视，其中有关NADH细胞色素65还原酶（NADH dependent Cytochrome 65 reductase,NADH Cytb5R）基因突变的研究取得了专门大的进展。
1 有关概念高铁血红蛋白血红蛋白（Hb）由珠蛋白和亚铁血红素组成，与氧结合生成氧合Hb。
MetHb是去氧或氧合Hb中血红素基团的铁离子从二价铁被氧化为三价铁的Hb衍生物。
正常情形下，RBC内有少量Hb会持续而缓慢地氧化成含三价铁的MetHb。
MetHb在每一血红素部份的铁原子有一净正电荷，使它易与小的阴离子配体如CN-、N-、F-及Cl-结合，而与Hb的典型配体如O2及CO几乎没有亲合力［1］，从而降低血液的携氧能力而且致使组织中氧气释放障碍，氧离曲线左移，造成功能性的贫血和Hb氧合障碍［4，5］。
高铁血红蛋白血症RBC上具有一系列的酶或非酶促还原系统，保证MetHb的还原能力远远超越Hb的氧化能力（MetHb还原速度为5%Hb总量/h，而Hb氧化的正常速度约为%～%Hb总量/h），体内MetHb始终处于必然的平稳状态（MetHb正常值：早产儿小于% Hb总量；1岁之内小于%～% Hb 总量；1岁以后小于1% Hb总量［2］）。
酶促还原系统包括NADH Cytb5R 和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）脱氢酶介导的还原途径，详见图1［6，7］和图2［7］，二者别离占机体总还原能力的67%和5%，后者在正常生理情形下不是要紧的还原途径，仅在外来电子传递物（如亚甲蓝）存在时才能发挥作用；非酶促还原系统要紧有维生素C和谷胱甘肽，二者别离占机体总还原能力的16%和12%［2］。
血红蛋白的生成、调节及相关的疾病
血红蛋白的生成、调节及相关的疾病血红蛋白合成血红蛋白结构：珠蛋白+血红素（Fe2+ +卟啉）血红素属于铁卟啉化合物，由Fe2+与卟啉环螯合而成。
根据同位素示踪法，其合成的基本原料是琥珀酰辅酶A、甘氨酸和Fe2+ 。
其合成过程包括：1.δ-氨基-γ-酮戊酸（ALA）的生成。
在线粒体内，琥珀酰CoA与甘氨酸在ALA合酶作用下合成ALA。
2.胆色素原的生成ALA进入胞质，在ALA脱水酶作用下，2分子ALA脱水合成胆色素原3.尿卟啉原与粪卟啉原合成胞质中胆色素原脱氨酶催化四分子胆色素原合成为一分子现状吡咯再由尿卟啉原Ⅲ同合酶转化为尿卟啉原Ⅲ，之后进一步脱羧变为粪卟啉原Ⅲ。
4.血红素合成粪卟啉原Ⅲ进入线粒体脱羧生成原卟啉原Ⅸ，经氧化得到卟啉原Ⅸ，此为血红素的直接前体。
之后Fe2+ 螯合形成血红素此为整体反映。
血红蛋白的另一部分珠蛋白按照中心法则，由基因转录出RNA再翻译成为蛋白质。
珠蛋白与血红素结合成为血红蛋白,而单个珠蛋白是利用它们的互补面和在红细胞中的高浓度自动结合到血红蛋白四聚体中的。
血红素对于血红蛋白的合成具有重要作用，它不仅为血红蛋白合成的底物，还可促进珠蛋白mRNA的合成聚集，对血红蛋白的合成起到调节作用。
血红蛋白合成调节：1.血红素的反馈调节当血红素的合成速度远大于珠蛋白的合成速度时，过多游离的血红素可以对ALA合酶具有别构抑制作用。
不仅如此，过多的血红素被氧化为高铁血红素对ALA酶也有很强的抑制作用。
2.促红细胞生成素促进血红蛋白合成EPO主要与晚期红系祖细胞上的EPO受体结合。
当机体缺氧或者红细胞减少时，肾红细胞生成素激活表达，释放入血到达骨髓，诱导ALA合酶合成，促进血红蛋白合成。
另外血红素可促进骨髓原始红细胞的增值与分化，加速有核红细胞成熟。
此外促红细胞生成素还可以减少红细胞的凋亡。
3.体内的类固醇激素（睾酮等）水平升高，诱导ALA酶合成，促进血红蛋白合成。
与血红蛋白相关的疾病血红蛋白病：由于血红蛋白分子结构异常或珠蛋白肽链合成速率异常所引起的一组遗传病。
《医学遗传学》第八章 生化遗传病
三、珠蛋白生成障碍性贫血
珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白多肽链完全不能合成或合成不足所致。成人血红蛋白(HbA)由两条α链和两条β链组成。珠蛋白生成障碍性贫血中凡由于α链合成减少或不能合成者称为α珠蛋白生成障碍性贫血，由于β链合成减少或不能合成者称为β珠蛋白生成障碍性贫血。
α或β珠蛋白链合成减少或甚至完全缺如涉及α或β珠蛋白基因的种种突变，可分为非缺失型(包括微缺失型)和缺失型两大类。非缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及从5’转录控制信号，外显子密码，内含子(间隔顺序)拼接信号和共有序列(consensus sequence)，外显子和内含子潜在的拼接部位，终止密码和3'多聚腺苷化信号等处的碱基取代、缺失、插入、移码等，导致转录受阻或转录产物异常，使RNA加工拼接或翻译受阻，RNA不稳定或翻译后异常肽链不稳定，最终导致患者α或β珠蛋白链减少(α+或β+珠蛋白生成障碍性贫血)或完全缺如(ao或β0珠蛋白生成障碍性贫血)。缺失型珠蛋白生成障碍性贫血涉及α或β珠蛋白基因簇较大范围的缺失，包括涉及α或β珠蛋白基因簇5'上游60kb α或β位点控制区缺失。大部全缺失发生在α或β位点控制区。
4．Hb Bristol不稳定血红蛋白病 本症亦为常染色体显性遗传，是由于β链第67位缬氨酸被天冬氨酸所取代，导致血红蛋白分子不稳定。这种不稳定的血红蛋白易在细胞中发生变性沉淀而形成Heinz小体，因而造成溶血性贫血。本症主要临床症状是先天性溶血性贫血，黄疸和脾肿大，因而亦称先天性Heinz小体溶血性贫血(congenital Heinz body hemolytic anemia)。已知的不稳定血红蛋白有90余种。
(一)α珠蛋白生成障蛋白基因主要突变类型和主要缺失类型见图7―9。
人体第16号染色体短臂上有2个连锁的α珠蛋白基因。如果16号染色体上的2个α基因均因突变或缺失而丧失了功能，我们把这种单倍型称为α地1(α-thal1)。如果16号染色体上的2个α基因只有1个因突变或缺失而丧失了功能，这种单倍型称为α地2(α-thal2)。α珠蛋白生成障碍性贫血杂合子也有一定的临床表现，故本症属常染色体显性遗传。因为患者丧失功能的α基因的数目不同，α珠蛋白生成障碍性贫血有以下4种临床类型(图7―10)。
血红蛋白检测的临床意义
Z 3 : Hb A2, Hb O-Arab Z 2 : Hb C, Hb Constant Spring, Setif HbA2 variant
Z 1 : Hb dA2 Hb aA2, Hasharon Hb A2 variant, Winnipeg Hb A2 variant……
血红蛋白的电泳条带正常范围
Hb A: a2b2
> 96.5 % 主要组成部分
Hb A2: a2d2
< 3.5 %
微量组成部分
Hb F: a2g2 Hb A1: a2b2
< 2 % (traces) 新生婴儿体内的血红蛋白主 要成分
5 to 8 %
Forms obtained by glycation
非正常血红蛋白的检测: 结构异常, 一个或数个氨基酸变异或缺失, 都将会导 致血红蛋白分子的电性发生改变
血红蛋白分子病（Hb Variants）
血红蛋白疾病的区域分布图
Thalassemias
全世界范围内经结构分析证实的异常血红蛋白 日益增多，至90年代初期已达600多种，但仅 不到1／3的异常血红蛋白伴有临床症状。
a-地中海贫血 b-地中海贫血 异常血红蛋白病
地中海贫血检查的临床意义
• 贫血的鉴别诊断__自身免疫性溶血性 贫血与地中海贫血
• 地中海贫血的分型 • 黄疸的鉴别诊断__肝炎与地中海贫血
α－地中海贫血
1．静止型 α－地中海贫血 2．标准型或轻型 3．血红蛋白 H病 4．血红蛋白 Bart’s
常反复出现黄疸Hb。F父=a母2g双2 方常有 －地中海贫血。
ab
d g
b-Thalassemia
医学遗传学-第章单基因遗传病
组成:
＊α珠蛋白基因簇包括(bāokuò)一个ζ基因、2个假 基因(ψζ、ψα１)、α２、α１
(图－4)(图-41)
＊β珠蛋白基因簇包括(bāokuò)ε、γ（Gγ、Aγ）、
ψβ、δ、β
(图－5)
基因结构
α珠蛋白基因与β珠蛋白基因具相似的结构，含 ３个外显子和２个内含子 (图－6)
第八页，共67页。
异常血红蛋白的分子(fēnzǐ)基础
2)无义突变 例 Hb Mckees-Rock β基因(jīyīn)145位密码子 TAT → TAA mRNA密码子UAU(酪氨酸) →UAA(终止密
码) → 肽链合成提前终止→C端缺2个氨基酸 →的异常血红蛋白
第九页，共67页。
异常血红蛋白(xuèhóng dànbái)的 分子基础
一般状况： 657种异常血红蛋白，一半有病，我 国60余种，20种国际首次发现
第七页，共67页。
异常血红蛋白(xuèhóng dànbái)的分子基 础
(1)单个碱基替换 1) 错义突变 例 镰形细胞贫血病
β基因(jīyīn)第6位密码子 GAG → GTG mRNA密码 子 GAG → GUG 蛋白质氨基酸 谷氨酸 →缬氨酸
1～56密码子，长25Kb 残余α基因无功能，此为 地中海地区常见(chánɡ jiàn)型 ＊ 缺失ψζ、ψα１、α２α１，长17.4Kb，东南亚人 常见(chánɡ jiàn)类型 ＊ 缺失ψα１、α２α１，长17.5Kb，地中海人 ＊ 缺失α２和α１基因5ˊ端，长5.2Kb,残余α１基因 无功能 希腊人 (图-11)(图-24)
α珠蛋白基因(jīyīn)簇 ζ基因(jīyīn) α基因(jīyīn)
β珠蛋白基因(jīyīn)簇 ε基因(jīyīn) γ基因(jīyīn) δ基因(jīyīn) β基因(jīyīn)
遗传学课后思考题
1．遗传病（genetic disease）：指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）引起的疾病。
2. 先天性疾病：指个体出生后即表现出的疾病。
3. 家族性疾病：指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人患同一种疾病。
4. 遗传病的特征以及分类：特征：（1）垂直传递（2）基因突变或着染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的的主要特征（3）生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，体细胞发生的遗传物质的改变不能向后代遗传（4）遗传病常有家族聚集的现象分类：(根据遗传物质改变的不同和遗传特点) （1）单基因遗传病：1) 常染色体显性遗传病2）常染色体隐性遗传病3）X连锁隐性遗传病4）X连锁显性遗传病5）Y连锁遗传病6）线粒体遗传病（2）多基因遗传病（3）染色体病（4）体细胞遗传病1. 基因（gene）：基因是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
特点：（1）基因可以复制（2）基因决定性状（3）基因可以发生突变2. 断裂基因（slpit gene）：真核生物结构基因的DNA顺序包括编码顺序和非编码顺序两部分，编码顺序在DNA中的顺序是不可连续的，被非编码顺序隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此成为断裂基因。
外显子（exon）：编码顺序称为外显子；内含子（intron）非编码顺序称为内含子。
3．侧翼顺序（flanking sequnence）：每个断裂基因中第一个外显子上游和最末一个外显子的下游都有一段不被转录的非编码区，包括启动子、增强子、终止子。
4．多基因家族（multigene family）：多基因家族是真核基因组中最重要的特点之一，是指由某一共同祖先基因经过重复和变异产生的一组新基因。
5．假基因（pseudo gene）：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白的基因序列相似，但不能编码蛋白质。
6．基因突变（gene mutation）：DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码产生相应的改变，导致基因表达产物蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表现的改变。
血红蛋白病
Hb Bart’s 胎 儿 水 肿 综 合 征 (hydrops fetalis syndrome)，患儿为常染色体显性纯合子，父母均为 地1单倍型杂合子。胎儿无珠蛋白链合成，80％ 以 上 血 红 蛋 白 为 Hb Bart`s(A4 、 G4) 、 其 余 为 Hb H(4)和Hb Portland (2A2、2G2)。Hb Bart`s有很 高的氧亲和力，致使组织严重缺氧，导致自发性流 产或出生后不久死于严重水肿。
临床类型
③地中海贫血状态
患者有2个基因丧失功能，在东方人通常为地1 杂合子(- -/)，而在黑人中通常为地2纯合子( －/－)。本症为轻度地中海贫血，患者有轻度 小细胞性贫血。
④地中海贫血静止型携带者
受累者仅有1个基因丧失功能(/－)，有正常 血象，可无临床症状。
地中海贫血
分子病
(molecular disease)
由于基因突变导致蛋白质分子质和量 的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病
称为分子病可分为：运输性蛋白病，凝血及 抗凝血因子缺乏症，免疫蛋白缺陷病，膜蛋 白病，受体蛋白病等。
血红蛋白病
（Hemaglobinopathy）
血红蛋白病是由于珠蛋白分子结构 和合成异常所引起的疾病，是运输性 蛋白病的代表。
全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人
血红蛋白的分子结构及其遗传控制
血红蛋白分子 由四个亚单位组 成，每个亚单位 包括一条珠蛋白 （globin）肽链 和一个血红素 (heme)辅基
珠蛋白分类
类链：、ζ、链 类链：、、Gγ、Aγ、链
组合
Hb Gowerl (ζ2 2)、Hb Gower2(2 2)、 Hb Portland(ζ2 γ2)、HbF(2 γ2)、 HbA(2 2)、HbA2(2 2) 成人血红蛋白有三种：HbA，占95％以上， HbA2，占2～3.5％，HbF，少于1.5％。
血红蛋白分型
血红蛋白分型血红蛋白分型是指根据血红蛋白分子的结构和功能特点，将血红蛋白分为不同类型。
血红蛋白是存在于红细胞中的一种蛋白质，它负责携带氧气到身体各个组织和器官中，同时将二氧化碳带回肺部排出体外。
血红蛋白分型的研究对于了解相关遗传病的发生机制、诊断和治疗具有重要意义。
1. α-地中海贫血α-地中海贫血是一种常见的血红蛋白分型，其特点是α链合成受损，导致红细胞中的α链含量减少。
这种缺陷会导致血红蛋白分子的稳定性降低，易于形成不稳定的血红蛋白。
α-地中海贫血主要发生在地中海沿岸地区，患者常常出现贫血、黄疸和脾脏肿大等症状。
2. β-地中海贫血β-地中海贫血是另一种常见的血红蛋白分型，其特点是β链合成受损，导致红细胞中的β链含量减少。
这种缺陷会导致血红蛋白分子的稳定性降低，易于形成不稳定的血红蛋白。
β-地中海贫血主要发生在地中海沿岸地区，患者也会出现贫血、黄疸和脾脏肿大等症状。
3. 长链血红蛋白病长链血红蛋白病是由于血红蛋白分子中长链的某些氨基酸发生突变而引起的一类遗传性疾病。
这种突变会导致红细胞中的血红蛋白分子结构异常，进而影响其功能。
长链血红蛋白病的临床表现各不相同，可能出现贫血、黄疸、脾脏肿大等症状，严重的病例可能导致心脏和肝脏等器官损害。
4. 短链血红蛋白病短链血红蛋白病是由于血红蛋白分子中短链的某些氨基酸发生突变而引起的一类遗传性疾病。
这种突变会导致红细胞中的血红蛋白分子结构异常，进而影响其功能。
短链血红蛋白病的临床表现也各不相同，可能出现贫血、黄疸、脾脏肿大等症状，严重的病例可能导致心脏和肝脏等器官损害。
5. 稳定血红蛋白病稳定血红蛋白病是一类由于血红蛋白分子结构异常而引起的遗传性疾病。
这种异常可能导致血红蛋白分子的稳定性下降，使得红细胞中的血红蛋白易于发生沉淀，进而引发血红蛋白沉积病。
这种疾病的临床表现多样，可能包括贫血、黄疸、肾脏损害等。
血红蛋白分型的研究对于相关遗传病的诊断和治疗具有重要意义。
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基因检测
全 血
8
正常人血红蛋白含量
成年人 HbA(α2β2）：95%-97.5% HbF(α2γ2）：0-1.5% HbA2（α2β2）：2.5%-3.5%
新生儿
HbA(α2β2）：15%-45% HbF(α2γ2）：55%-85% HbA2(α2β2）：微量或无
9
地贫基因筛查
筛查
时间 检查样本 孕妇血常规检查 取绒毛组织约2~5g 经羊膜穿刺取羊水15~20ml 抽取胎儿脐带血0.5~1.5ml 脐带血或新生儿血液Hb电泳 ，α基因筛查 Β基因筛查
本病广泛分布于世界许多 地区，东南亚即为高发区
地区 携带率（%）
α地贫
广西 云南 广东 海南 贵州 17.6 9.8 12.3 12.7 4.2
β地贫
6.4 7.3 4.5 2.7 5.1
合计
24.0 17.1 16.8 15.4 9.3
之一。我国广东、广西、
四川多见，长江以南各省 区有散发病例，北方则少 见。
效机制 •是儿童保健的重要内容之一 •是重型地贫患儿即使得到规范治疗的重要保障 •是具有中国特色的有效地贫防控模式。
13
14
产 前 检 查
新生儿检查
孕早期 孕11~14周
孕15~22周 孕24~30周
出生时
6—12月
10
地中海贫血治疗
轻型地中海贫血一般不愈要治疗。平时保持良好的生活习惯，
注意休息，保证营养。适当补充叶酸与维生素E.
输血和去铁仍是一般治疗的主要方法。 输血治疗：α 、β 中间型地贫输入少量血。重型β早期给予中
中间型
中度贫血，肝脾肿 大，可能出现黄疸 ，2—3岁后出现 3—12月时出现贫 血，黄疸，肝脾肿 大，骨骼改变，形 HC均降低
重型
6
贵州地区地中海贫血突变基因
α-地中海贫：
据调查贵州省α-地贫检出
β-地中海贫血：
贵州省β-地贫检出8种突变基因型,
的4种突变等位基因按发 生频率由大到小排列为,-SEA、 -α3.7、-α4.2和αCS. 其中--SEA占60.0%,α3.7占30.0%。贵州地区α地贫基因突变类型以缺失 型为主。
7
地贫筛查
筛查 方法
血常规
标本
全血
α
结果
HGB、MCV、MCH、MCHC均降低
轻： 出生后6个月出现少许Hb Bart's 中： 出现HbH 重 ：大量Hb Bart's
婚 前 检 查
电 泳
全 血 β
轻：HbA2 3.5%—6 % 中：HbF 40%—80% 重：HbF 40%_90%
(PCR+膜杂交法）中国人常见的3种缺失型α-地贫(-SEA、-α3.7 和-α4.2)、2种突变型α-地贫(CS、QS)及 11种突变型β-地贫(CD41-42(-TCTT)、CD43(G→T)、 IVS-Ⅱ-654(C→T)、CD17(A→T)、 CD14-15(+G)、28(A→G)、-29(A→G)、CD71-72(+A)、βE(G→A)、 IVSⅠ-1(G→T)、CD27-28(+C) )。
其中CD17杂合子占46.9%, CD41-42 杂合子占22.5%，检出的5种突变等 位基因按发生频率由大到小排列为 :CD17、CD41-42、CD71-72、ⅣSⅡ-654、βE(CD26),其中 CD17(A→T)的发生频率为51.7%; CD17(A→T)是贵州地区最常见的β地中海贫血基因突变类型.
江西（南部）
福建 湖南
3.5
4.1 2.2
2.9
1.5 2.0
6.4
5.6 4.2
四川
重庆
1.9
1.0
2.2
2.3
4.1
3.3
4
α 地贫的分类
α地贫 静止型 轻型 症状 无症状 血常规 基因类型 ★小细胞低色素性贫 ★红细胞平均体积（ MCV）降低(≤82fl)， 轻度贫血或无症 ★红细胞平均血红蛋 状 白含量（MCH）降低 （≤27.0pg） 中度贫血，黄疸， ★红细胞体积分布宽 度（RDW）正常或偏 肝脾肿大 低。 ★RBC升高，Hb降低 胎儿水肿，死胎 ，Ret升高 ，30—40周流产 ★区别缺铁贫：缺铁 ，出生后半个小 贫RDW升高，RBC降 时内死亡 低 ★α 地贫缺失 类型：东南亚型 基因缺失，3.7 基因缺少，4.2 基因缺少 ★ α 地贫突变 类型：CS突变， QS突变，WS突 变
高量输血，使患者血红蛋白维持在90g/l以上。
铁鳌合剂 手术治疗
脾切除 对于中间型α 、β 地贫疗效较好，在5-6岁后施行
造血干细胞移植是目前唯一能根治重型β地中海贫血的方法
骨髓移植：有条件者应行骨髓移植
11
地中海贫血的遗传性质
12
地贫筛查意义
•是地贫防控的重要手段之一，是实现地贫零出生的长
地中海贫血
1
血 红 蛋 白 病
α 地中海贫血
地中海贫血 β 地中海贫血
镰形细胞贫血
异常血红蛋白病 氧亲和力增加 血红蛋白病
血红蛋白M病
不稳定血红蛋 白病
2
什么是地中海贫血?
地中海贫血是由于遗传的基因缺陷致使
血红蛋白中珠蛋白链缺如或合成不足所 导致的贫血。其中以β和α地中海贫血最 为常见。
3
地中海贫血
中间型
重型
5
β 地贫分类
β地贫
轻型 症状 血常规 基因类型 轻度贫血或无症状
β 地贫缺失类型： 41-42M， 17M,654M, 71-72M,-28M, β EM,43M, 14-15M, IVSI-1M(G-T,G-A ）IVSI-5M, -29M,capM, IntM,27-28M,31M