大分子药物的免疫原性评价
抗人红细胞RhD全分子IgG的免疫原性及安全性评价
抗人红细胞RhD全分子IgG的免疫原性及安全性评价抗人红细胞RhD全分子IgG是一种重要的血液制品，被广泛应用于RhD阴性孕妇遭受RhD阳性胎儿威胁的防治措施中。
然而，由于其特殊的免疫性质和应用特点，对其免疫原性及安全性进行评价显得尤为重要。
首先，我们先来了解抗人红细胞RhD全分子IgG的免疫原性。
免疫原性是指物质引起机体产生免疫反应的能力。
抗人红细胞RhD全分子IgG是通过抗原决定簇（epitope）与人体免疫系统中的B细胞和T细胞进行特异性识别和结合，从而激活和引发免疫反应。
研究表明，抗人红细胞RhD全分子IgG主要通过免疫球蛋白的Fab区域与红细胞表面的RhD抗原相互作用，而Fc区域则与巨噬细胞或NK细胞上的Fc受体结合，从而介导了ADCC（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反应。
因此，抗人红细胞RhD全分子IgG具有明显的免疫原性，可能引发一系列的免疫反应。
其次，我们来讨论抗人红细胞RhD全分子IgG的安全性评价。
安全性评价是对物质对机体不良反应的评估。
抗人红细胞RhD全分子IgG的安全性主要涵盖两个方面：一是对接受者的直接影响，二是对供血者的间接影响。
对于接受者的直接影响而言，抗人红细胞RhD全分子IgG的应用可能引发不良反应。
一方面，抗人红细胞RhD全分子IgG与红细胞表面的RhD抗原结合，可能触发ADCC反应，导致输血反应，包括发热、寒战、低血压等不良反应。
此外，由于其与补体系统有关，也可能引发过敏反应、溶血反应等。
因此，在应用抗人红细胞RhD全分子IgG时，需严格掌握适应症和使用注意事项，定期监测患者的相关指标，以确保用药的安全性。
对于供血者的间接影响而言，抗人红细胞RhD全分子IgG的制备过程中可能涉及对供血者的免疫反应。
在抗人红细胞RhD全分子IgG的制备过程中，需要从RhD阳性的供者中提取红细胞，并通过特定的制备流程和技术，获得免疫球蛋白制品。
生物技术药物免疫原性的评价及面临的挑战
生物技术药物免疫原性的评价及面临的挑战
吕秋军
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(16)3
【摘要】随着大量生物技术药物的研发,免疫原性的评价成为阐明这些药物临床安全性和有效性的关键因素.评价非期望出现的免疫原性是生物技术药物临床前和临床评价的重要内容.完整的免疫原性评价应是方法学的验证,选择合理的免疫学和生物学方法检测抗体滴度的变化及分析抗体亚型和特性、测定抗体的中和活性、免疫复合物的形成及沉积,分析抗体产生对药物药动学、药效和毒性反应等影响.目前免疫原性评价面临的挑战是免疫学检测方法的优化以及提高动物和体外模型的预测性.【总页数】8页(P181-188)
【作者】吕秋军
【作者单位】军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室,北京,100850【正文语种】中文
【中图分类】R392.1
【相关文献】
1.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性问题 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
2.生物技术药物免疫原性检测中改善药物耐受研究进展 [J], 陈沛卓;洛文靖;程远国;任欣怡
3.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
4.生物技术药物的免疫毒性和免疫原性的分析及探讨 [J], 郭冬伟
5.生物技术药物临床前安全性评价中的免疫原性 [J], 钱伯初;吕燕萍;宣尧仙
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药物的免疫原性分析方法浅析
药物的免疫原性分析方法浅析摘要：药物的免疫原性评价是临床安全性评价的重要组成部分，药物引起的抗体反应会影响药动学、药效或毒性反应。
ADA的产生会缩短或延长药物半衰期，改变药物在体内的生物分布。
免疫原性的分析在复杂的血清基质中进行，涉及到多学科多领域。
分析方法及检测水平也存在不一致的情况，需要规范实验操作，提高检测的有效性。
免疫原性评价是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提交的关键要素。
开发有效的免疫原性检测方法意义重大。
关键词：免疫原性，MRD，方法学验证正文免疫原性通常是指治疗性蛋白和/或代谢物诱发其自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力。
一般分子量越大免疫反应越强。
分子量低于4000时一般不具有免疫原性，在4000到10000之间时具有弱免疫原性，分子量大于10000时具有强免疫原性。
但是也有例外要根据物质的结构决定。
免疫原性分析必须在临床前和临床阶段均开展。
具有免疫原性的物质可能诱发机体产生有害的免疫反应，甚至威胁生命。
免疫原性评价需要有效特异的检测方法。
在临床前便需要确定检测方式，在方法的设计、开发和验证中需要严格控制各环节。
临床前和临床中样本的检测需使用经过严格验证的方法进行检验。
目前应用较广泛的是平台主要包括ELISA、ECL、RIA和SPR。
检测方法一般为夹心法、间接法或直接法。
免疫原性方法学的开发要考虑多种因素，主要包括反应模式的选择、包被抗原浓度的选择、包被条件的选择、封闭条件的选择、样品稀释液的选择、最小稀释度（MRD）的选择、酶稀释液的选择、显色液时间的选择以及各条件的孵育时间及温度的选择。
每个反应步骤都会影响方法的性能。
阳性抗体的质量直接影响方法的灵敏度。
阳性抗体需要稀释在与待检样本一致的空白动物血清中。
由于基质的复杂性，在很大程度上会增加检测背景，需要优化各反应条件将背景降低。
对于背景的高低无确定的要求，但是背景越低越好，太高的背景也会影响检测灵敏度。
开发过程中要优先考虑灵敏度和耐药性，其次为精密度、选择性、特异性、稳定性。
大分子药物的免疫原性评价
非特异性作用 注射反应 细胞因子释放 局部过敏反应 其它
免疫复合物沉积，影响肾脏；免疫复合物活化补体或效应 免疫细胞导致其它的免疫反应
临床前免疫原性评价结果解读
基本原则
不能直接外推，不能完全反应临床的免疫原性
结合PK、TK数据分析动物暴露情况
结合动物毒性反应，综合考虑种属差异，评价临床前毒性 风险
--如促红细胞生成素（EPO）产生的抗体可攻击自身内源性EPO，造成红细胞再生障碍贫血 症
--其它内源性对应物存在的药物，如干扰素，IL-2，GM-CSF，促血小板生成素等有报道针 对内源性对应物的抗体
免疫原性在临床前研究阶段的影响
三、对临床前安全性的影响 过敏反应 诱导产生IgM或IgG，特别是有时也诱发IgE，导致速发型
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
策略：基于风险、基于目的、基于数据
可揭示生物类似药和参照药的差异
免疫原性分析方法的验证对于临床研究是需要的
免疫原性在临床前研究阶段的影响
一、对PK、TK的影响 ADA产生改变PK、TK profile
与药物活性位点或非活性位点结合 对于治疗性抗体药物可能会加速药物清除，减少药物暴露
量 对于蛋白和肽类药物可能会降低药物清除，增加药物暴露
ADA检测的重要性
快速地清除，影响药代或药效学谱线,缩短或延长半衰期 ，改变生物分布
中和药物，损失药效
产生免疫效应，如过敏反应，超敏反应，血清病，免疫复 合物沉积
免疫原性及其在药物研发中的应用
免疫原性及其在药物研发中的应用免疫原性，指的是一种物质引起人体免疫系统的反应。
在药物研发中，了解一种化合物的免疫原性是非常重要的。
因为高度免疫原性可能导致不良反应，甚至危及生命。
本文将探讨免疫原性及其在药物研发中的应用。
一、免疫原性的定义及机制免疫原性指的是一种物质能够激发人体免疫系统产生的免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫反应。
人体免疫系统中存在一些特殊的细胞，如T细胞和B细胞，它们能够识别和攻击免疫原性分子。
而免疫原性分子可以是各种生物分子，包括蛋白质、多肽、糖等。
免疫原性的机制是通过抗原递呈细胞将抗原分子呈现给T细胞，激活T细胞后再产生抗体或激活其他免疫细胞，最终引起免疫反应。
不同的抗原会被不同的抗原递呈细胞处理，进而激活不同的T细胞，从而诱导不同类型的免疫反应。
二、免疫原性与药物研发在药物研发中，免疫原性是一个重要的评价指标。
过高的免疫原性会导致药物的不良反应和副作用，甚至会危及患者的生命。
因此，在药物研发的早期阶段，就需要对药物的免疫原性进行评估。
药物的免疫原性评估可以通过体外和体内实验来进行。
体外实验主要包括体外免疫原性试验和各种体外细胞毒性试验。
体外免疫原性试验包括T细胞识别试验、淋巴细胞增殖试验等，可以检测药物对人类T细胞的影响。
各种体外细胞毒性试验则可以评估药物对人类细胞的毒性。
体内实验则包括小鼠、大鼠和猴子等动物实验。
通过体内实验，可以评估药物的免疫原性和安全性，并且可以观察到药物对动物免疫系统的影响，从而预测其在人体内的效果。
然而，动物实验也存在一些限制，例如动物模型与人体免疫系统的差异等。
三、药物研发中的免疫原性管理在药物研发过程中，要对免疫原性进行有效的管理，以确保药物的安全性和有效性。
下面是一些管理策略：1. 设计合适的药物分子结构。
药物分子的结构对其免疫原性有很大影响。
化学家可以设计出较低免疫原性的分子结构，从而降低药物的免疫原性。
2. 选择合适的动物模型。
在药物研发的早期阶段，需要选择合适的动物模型进行实验。
抗药抗体ADA检测：精准评估药物免疫原性
抗药抗体ADA检测：精准评估药物免疫原性在生物制品领域，抗体药物是一类广泛应用于治疗多种疾病的生物制剂。
然而，随着抗体药物的使用逐渐增多，研究发现一些患者在接受治疗后产生了抗药抗体（Anti-Drug Antibodies，ADA），这可能对治疗效果和安全性产生不利影响。
因此，准确评估药物免疫原性成为了非常重要的任务。
本文将重点讨论抗药抗体ADA检测的意义以及如何进行精准的评估。
首先，我们需要了解什么是抗药抗体ADA。
在接受抗体药物治疗后，部分患者的免疫系统会产生针对这些药物的抗体。
这些抗体与药物结合形成抗体-药物复合物，可能会影响药物的药代动力学、疗效和安全性。
因此，准确检测和评估抗药抗体ADA的产生是至关重要的。
抗药抗体ADA检测的首要目标是确定患者体内是否存在ADA，并评估其对药物的中和能力。
为了实现这一目标，科学家们开发了一系列高度敏感和特异的检测方法。
常用的方法包括：酶联免疫吸附测定（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay，ELISA）、放射免疫测定（Radioimmunoassay，RIA）、生物传感器技术和流式细胞术。
这些方法的选择应根据具体药物和患者特点进行评估，并确保其准确性和可重复性。
通过抗药抗体ADA检测，我们可以获得以下关键信息：首先，了解患者在治疗过程中是否产生了抗药抗体。
这有助于预测治疗效果和安全性，并为调整治疗方案提供依据。
其次，我们可以评估抗体对药物的中和能力。
如果抗药抗体能够中和药物，药物在体内的有效浓度可能降低，从而降低治疗效果。
最后，抗药抗体ADA检测可以帮助解释临床试验结果的差异性，从而更好地理解药物的疗效和安全性。
在进行抗药抗体ADA检测时，我们还需要考虑一些因素。
首先是合适的检测时间点。
抗体产生通常需要一定时间，因此，在治疗开始后的一段时间内进行检测可能更为合适。
其次是合适的检测频率。
检测的频率应根据具体药物和患者特点进行评估，以平衡检测的成本和效益。
治疗用生物大分子免疫原性的研究进展
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治 疗 用 生 物 大 分 子 免 疫 原 性 的 研 究 进 展
薛秀 霞
（ 利津县食品药品监督管理局 ， 山东 利津 ２ ７０ ） ５ ４０
检测治疗用生物大分子 的免疫 原性是 相关研 究人 员普遍关
同时使用 时， 不能根据单个 药物使Байду номын сангаас 时免疫原性 的大小来推
断联 合 用 药 时 出现 免 疫 原 性 的 可 能 性 。此 外 ， 药 方式 对 生 给
大分子药物的免疫原性评价
半抗原（hapten）：只能与特异抗体作用，但不引 起机体免疫应答的分子
药物安评中所指的免疫原性（狭义）
Immunogenicity refers to the immune response of the host against the Therapeutic Protein
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
物类似药可能要单独制定
免疫原性评价关键词
基于风险的原则（Risk-based）
具体问题具体对待（Case by Case)
多层次递进式进行（Multi-Tiered Testing Approach）
目前免疫原性分析领域不确定点很多，细节性的争议问题很多，许多机构具体做法差异很 大，理解也不同，国内无法规，国外法规又很笼统，所以对于许多问题难以得到明确答案， 三个关键词是被国内领域专家说得最多的，这是一种很保守但又很有道理的答案。
验前对天然抗体进行预筛选，剔除存在天然抗体的个体，避免其对实 验结果总体评价的影响；在样品检测时发现天然抗体存在解读时需通 过抗体滴度进行免疫原性的结果解读。
六、中和抗体难点：
分析模式选择：基于药物作用机理；Cell-base 或LBA？ Cell Based assay更复杂、变数多、波动大 阳性抗体:须有中和活性 真实样品的影响
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免疫原性评价PK/TK数据处理
方式： A：在计算平均值前剔除产生ADA个体的PK、TK数据 B:对影响PK行为的个体剔除数据 C:不管ADA产生，所以数据参与平均值计算 D:科学判断，Case By Case E：剔除和未剔除产生ADA的个体分别计算
基于风险评估的原则评判免疫原性，为临床免疫原性评价 和风险评估提供参考
很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此该类产品进行长期毒性试验时,给药 期间应检测抗体以帮助解释试验结果。应明确抗体反应特点，如滴度、出现抗体的动 物数、中和或非中和抗体等，并将抗体的出现与所有药理和/或毒理的变化综合考虑。 尤其在解释数据时应考虑抗体形成对药代动力学/药效参数、影响范围和/或不良反应的 严重程度、补体活化或出现新毒性作用等的影响，也应注意评价与免疫复合物形成和 沉积有关的病理变化。《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》
免疫原性分析方法的挑战
一、多结构域药物：
多结构域药物类型： Fc、HSA融合蛋白 PEG化药物 双特异性抗体 ADC药物
多结构域药物结构上的复杂性使其免疫原性风险更为复杂，分析方法 建立更为复杂
注意点：通常需要在临床试验中区分与药物结合的表位，根据结合功 能区来区分ADA的风险
策略：基于风险、基于目的、基于数据
免疫原性分析方法的挑战
二、多聚体：
多聚体是天然结构或变性蛋白组成的高分子量聚合体 生产各环节、产品运输、保存、给药等过程均可能产生 多聚体产生会增高产品免疫原性风险，并导致严重的副作用
免疫原性分析方法的挑战
三、游离药物干扰ADA检测：
游离药物与游离ADA结合，影响ADA检出，导致假阴性
策略：采用酸化等方式破坏此干扰
临床前考虑动物数量少的情况下： 1）如果产生ADA动物个体数少剔除个体数据进行计算 2）如果产生ADA动物个体数多可采用截断方式（剔除样本数据） PK/TK数据处理现状： 1)PK\TK数据标准化非常困难 2）不同药物有不同生物学效应 3）不同的PK行为 4）不同实验设计和测定方法
ADA分析方法的挑战与策略
≤40 aa polypeptides and chemically synthesized polypeptides need not to be evaluate immunogenicity? (答案: ≠) 简单，如小于40aa 的 Exendin也被测出有ADA。
免疫原性产生原因？
治疗性蛋白与内源性蛋白序列差异 结构改变 – 聚合 – 氧化 – 脱酰胺、降解 – 构象变化 药物储存条件 生产/纯化工艺 处方组分 给药途径、剂量与频次 患者的免疫状态 遗传背景
物类似药可能要单独制定
免疫原性评价关键词
基于风险的原则（Risk-based）
具体问题具体对待（Case by Case)
多层次递进式进行（Multi-Tiered Testing Approach）
目前免疫原性分析领域不确定点很多，细节性的争议问题很多，许多机构具体做法差异很 大，理解也不同，国内无法规，国外法规又很笼统，所以对于许多问题难以得到明确答案， 三个关键词是被国内领域专家说得最多的，这是一种很保守但又很有道理的答案。影响
三、对临床前安全性的影响
对药物暴露量的影响 ADA影响毒理学试验的毒代动力学检测 通过影响PK行为影响暴露量 对药理作用影响在安全评价中的可能关注： 毒理学伴随药效指标进行性测定 靶点相关的毒性检测 药物为内源性物质或作用于内源性物质
交的关键要素
什么阶段需要做免疫原性评价？
开发
临床前
临床 I 期
临床 II 期
临床 III 期
上市后观 察
免疫原性
免疫原性
什么阶段需要做免疫原性评价上，中美在要求上有差异，但国外药企往 往自行做得很全面，从自觉性角度上还是建议国内把临床前免疫原性评 价以法规形式作要求。
非临床试验中应关注免疫原性对生物制品药效学和安全性评价的影响。 《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》
超敏反应
非特异性作用 注射反应 细胞因子释放 局部过敏反应 其它
免疫复合物沉积，影响肾脏；免疫复合物活化补体或效应 免疫细胞导致其它的免疫反应
临床前免疫原性评价结果解读
基本原则
不能直接外推，不能完全反应临床的免疫原性
结合PK、TK数据分析动物暴露情况
结合动物毒性反应，综合考虑种属差异，评价临床前毒性 风险
哪些药物需进行免疫原性评价？
• Therapeutic proteins (Biologics/Biotherapeutics) are >40 aa polypeptides whose active components are derived from a biological source by being produced in microorganisms and cells (humans and animals) using biotechnology --Not chemically synthesized --E.g. Hormones, cytokines, enzymes, antibodies, fusion proteins
七、统计方法的应用与理解
Non-clinic & Lower-risk
Clinic or Higher-risk BP
免疫原性研究策略
Titer
Impact Assessment: PD/PK profile, Efficacy, Safety
The immunogenic response generally includes both cellular (T cell) and humoral (antibody) arms of the immune response, however we usually measure antibodies. Antibodies directed against TP (anti-drug antibodies, ADA) may consist of IgM, IgG, IgE, and/or IgA isotypes. -interactions between antigen presenting cells, Thelper cells, B-cells, and their associated cytokines
全抗原（complete antigen）：既有免疫原性又有 免疫反应性
半抗原（hapten）：只能与特异抗体作用，但不引 起机体免疫应答的分子
药物安评中所指的免疫原性（狭义）
Immunogenicity refers to the immune response of the host against the Therapeutic Protein
合蛋白）
临床前免疫原性评价考虑要点
采样时间点设置 基础值（给药前基础水平） 抗体产生时间（D10-D14，检测抗体的产生同时关注毒性
变化） 试验中后期TK采血点附近（结合TK结果，评价药物暴露） 恢复期时间点设置（结合ADA评价消除情况） 临床前评价免疫原性采样点设置最好与PK、TK及相关PD指
可揭示生物类似药和参照药的差异
免疫原性分析方法的验证对于临床研究是需要的
免疫原性在临床前研究阶段的影响
一、对PK、TK的影响 ADA产生改变PK、TK profile
与药物活性位点或非活性位点结合 对于治疗性抗体药物可能会加速药物清除，减少药物暴露
量 对于蛋白和肽类药物可能会降低药物清除，增加药物暴露
免疫原性相关基础理论与临床前安全评价
何为抗原，何为免疫原性（广义）
抗原（antigen）：指在机体中引起特异性免疫应答 反应的物质。
免疫原性（immunogenicity）：被注射入动物或人体内 后，使其产生循环抗体或改变免疫细胞的反应性
免疫反应性 (immunorectivity) 指抗原分子能与相应免 疫应答的产物 ( 抗体或致敏淋巴细胞 )，在体内或体外 发生特异性结合的性能。
在临床前要对免疫原性做足够的评估，临床1期、2期要有基本 qualified的方法
进行评估，临床3期要有充分完整的验证的方法进行评价。
临床前免疫原性评价的意义
动物模型的免疫原性不能直接外推至人
动物的免疫原性评价数据有助于对非临床毒理学和药理学 数据进行解释
动物模型的免疫原性可以揭示在临床试验中可检测到的潜 在的抗药抗体相关的毒性
标相一致 方法学考虑： 平台:普通ELISA、MSD，SPR，Gyros Assay format 层次：筛选、确证、滴度、中和抗体 其它
临床前免疫原性评价结果评价
评价原则 根据免疫原性抗体（如IgG）的产生和消除规律判断，不
依赖于单独某一个检测时间点结果 免疫原性评估结果需结合种属、暴露情况、药效学指标、
ADA检测的重要性
快速地清除，影响药代或药效学谱线,缩短或延长半衰期 ，改变生物分布
中和药物，损失药效
产生免疫效应，如过敏反应，超敏反应，血清病，免疫复 合物沉积
中和人体内源性的蛋白，导致缺陷综合征，甚至带来致命 危害
动物模型中ＡＤＡ的状态需要应用于药理毒理数据的解释 生物治疗药物是药物开发阶段中安全与疗效评价的需要，也是申报提
验前对天然抗体进行预筛选，剔除存在天然抗体的个体，避免其对实 验结果总体评价的影响；在样品检测时发现天然抗体存在解读时需通 过抗体滴度进行免疫原性的结果解读。
六、中和抗体难点：
分析模式选择：基于药物作用机理；Cell-base 或LBA？ Cell Based assay更复杂、变数多、波动大 阳性抗体:须有中和活性 真实样品的影响
四、靶点干扰ADA检测：