miRNA与肿瘤耐药性及逆转耐药策略

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miRNA在胶质瘤化疗耐药中的研究进展

ａｅｔｍｃＲＡ（ｉＮｓａｅｅｄｇｎｕｌｅｐｅｓｄｓａｌｏ —ｏｉｇＲＡ，ｈｃｒｅｏｕｉａｌｃｎｅｖｄｇｎｓｉｏＮｓＲＡ）ｒｎｏｅｏｓｘｒｅｍｌｎｎｃｄｎＮｓｗｉａｖｌｔｎｒｙｏｓｒｅ．ｒｍｙｓｈｅｏｉ
ｓｃｓｇｎｔｔｎｕｈａｅｅｍｕａｉ，ＤＮＡｍｅｈｌｔｎｐａｍｐｒｎｏｅｎｔｅｒｓｓｎｅｏａｃｒｃｌｏｃｅｔｅａｅｔｏｔｙａｉｌｙｉｏｔｔｒｌｓｉｈｅｉｔｃｆｃｎｅｅｌｔｈｍｏｈｒｐｕｉｏａａｓｃ
ｏＲＮＡｎｔｅｄｖｌｐｎｆｄｕｅｉａｃｎａｖｒｔｆｍａｉｎｎｉｓＳｖｒｌｅｅｒｈｇｏｐａｅｓｏｆｍｉｓｉｈｅｅｏｍｅｔｒｇｒｓｓｎｅｉａｅｙｏｌａｃｅ．ｅｅａｓａｃｒｕｓｈｖｈｗｎｏｔｉｇｒｔａｅｅｐｅｓｏｓｏＲＮＡｒｓｏｉｔｄｗｉｒｇｒｓｓａｃｌｍａ．ｎｔｉａｉｌ，ｅｉｗｅｅｈｔｔｘｒｓｉｎｆｍｉｈｓａｅａｓｃａｅｔｄｕｅｉｎｅｉｇｉｈｔｎｏｓＩｓｒｃｅｗｅｒｖｅｄｔｈｔｈ

ＮｅｒｓｒｅｙＮｅｒ・ｎｏｏｙＳｎＹａ— ｅｎｖｒｉＣｎｅｅｔｒｕｎｚｏ１００ＰＣｉａｕｏｕｇｒ／ｕｏｏｃｌｇ，ｕｔｎＵｉｅｓｔｓｙａｃｒＣｎｅ，Ｇａｇｈｕ５０６，Ｒ．ｈｎ

lncRNA与miRNA相互调控作用及其与肿瘤的关系

lncRNA与miRNA相互调控作用及其与肿瘤的关系一、概述随着生物信息学和分子生物学的飞速发展，长链非编码RNA （lncRNA）和微小RNA（miRNA）在生命活动中的调控作用逐渐受到人们的广泛关注。

这两种非编码RNA在基因表达调控、细胞分化、增殖、凋亡等生命过程中扮演着重要的角色。

近年来，lncRNA与miRNA 之间的相互调控作用及其对肿瘤发生和发展的影响成为了研究的热点。

本文旨在深入探讨lncRNA与miRNA的相互作用机制，以及它们在肿瘤发生、发展中的潜在作用，以期为肿瘤的诊断和治疗提供新的视角和思路。

lncRNA是一类转录本长度大于200bp的非编码RNA，具有相对较长的核苷酸链和特定的二级空间结构，能够提供与蛋白质结合的多个位点，参与形成复杂的基因表达调控网络。

miRNA则是一类长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA，通过与靶mRNA的3UTR结合，参与转录后基因表达调控。

在生命活动中，lncRNA和miRNA相互调控，共同维持着细胞的正常生理功能。

在肿瘤研究中，lncRNA和miRNA的异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。

一些lncRNA可以作为miRNA的“分子海绵”，吸附并抑制miRNA的功能，从而调节肿瘤细胞的生长和分化。

同时，miRNA 也可以负调节lncRNA的表达，参与肿瘤转移和耐药性的形成。

深入探讨lncRNA与miRNA的相互调控作用及其对肿瘤的影响，对于理解肿瘤的发病机制、寻找新的治疗靶点具有重要意义。

本文将从lncRNA和miRNA的基本特性及其调控机制出发，详细阐述lncRNA与miRNA之间的相互调控关系，并探讨它们在肿瘤发生、发展中的潜在作用。

通过本文的综述，我们期望能够为肿瘤的诊断和治疗提供新的视角和思路，为未来的生物医学研究提供有益的参考。

1. lncRNA和miRNA的概述长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）是两种重要的非编码RNA，它们在生物体内发挥着广泛的调控作用。

miRNA与肿瘤研究的新进展

ＡｂｔａｔＭｉｒＲＮＡ（ＲＮＡ）ｉａｎｏｅｏｓｎｎｏｉｇｓｌｍｏｅｕｅＲＮＡｗｉｈｉｅｏｐｒｘ— ｓｒｃ：ｃｏｍｉｓｎｅｄｇｎｕｏ —ｃｄｎｍａｌｃｌｌｔｔｅｓｆｐｏｉｈｚａ
ｆｎｄｔｅｃｏｓｌｓｏｉｔｄｗｉｈｖｌｐｍｅ，ｏｉｅａｏａｏｐｏｉ，ｎａｉｎｎｄｍｅａｔｓｓｏｍｏｒａｅｌａｍｇｏｕＯｂｌｅｙａｓｃａｅｔｄｅｅｏｎｔｐｒｌｒｔｎ，ｐｔｓｓｉｖｓｏａｔｓａｉｆｔｆｉｕｓｗｌｓｄｒｓｓａｅｅｉｔｎｃｍｉＮＡｓｅｅｔｄｔｒｖｉｅｎｅｅｈｏｓｆｒｄａｎｏｉ，ｐｏｇｏｉｅａｕｔｏａｈｒｐｙｏＲｉｘｐｃｅｏｐｏｄｗｍｔｄｏｉｇｓｓｒｎｓｓｖｌａｉｎｎｄｔｅａｆｔｏ．ＨｅｅｕｍｒｒｗｅｓｍｍａｚｄｔｅｉｐｏｔｎｔｒｌｓｏｆｍｉＮＡｎｕｍｏｉｎｅｉｎｄｔｍｏｖｌｍｅｔｎｔｔｎｔａｐｐｃｔｎｕｉｒｅｈｍｒａｏｅＲｉｔｒｇｅｓａｓｕｒｄｅｅｏｐｎ，ａｄｉｓｐｏｅｉｌａｈａｉｉｏｎｔｅｄａｎｏｓｓｐｏｇｉｖａｕａｉｎｎｄｈｒｐｙｏｆｍｏｒｈｉｇｉ，ｒｎｏｓｓｅｌｔｏａｔｅａｕｔ．Ｋｅｒ：ｍｉＮＡ；ｍｏｒＤｉｇｏｓ；ｏｏｉｅａｕｔｙｗｏｄｓＲＴｕ；ａｎｉＰｒｇｓｓｖｌａｉｓｎｏｎ；Ｔｈｅａｒｐｙ

microRNA-361-5p在人类恶性肿瘤中的研究进展

2021,25(2):117-121.实用临床医药杂志Journal of Clinical Medicine in Practice-117-microRNA-361-5p在人类恶性肿瘤中的研究进展齐媛，郭宝良(哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科，黑龙江哈尔滨，150000)摘要：研究表明，microRNA(miRNA)在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用。

miRNA通过各种机制参与细胞基因转录调控，其中与下游靶基因mRNA的特异性结合并使其降解为经典的调控机制。

近年来，miR-367-5p在恶性肿瘤中的表达失调得到了验证,通过调节与肿瘤生长、转移、上皮-间质转化(EMT)等方面相关的靶基因，进一步参与恶性肿瘤的增殖、凋亡、转移以及耐药性等相关生物学过程,并为恶性肿瘤的诊断及预后预测提供重要依据。

作者对miR-367-3p在不同肿瘤中的作用及相关机制进行综述，并展望其应用前景。

关键词：微小核糖核酸；恶性肿瘤；基因调控；靶基因中图分类号：R730.2；R329.2文献标志码：A文章编号：1672-2353(2027)02-177-35D0I：10.7619/jcmp.20201614Research progress of microRNA-311-5pin human malignant tumorsQI Yuan,GUO Baoliang(Department of'Breast Surgery,the Second^filiated Hospital of'Harbin MedicalUniversity,Harbin,Hedongjiaag,173000)Abstroch:Studids have showa thai microRNA(miRNA)plays ca inponaai aid in thd occao-naca ani deyelopmeat of tumors.MiRNA pdnicipdtds R thd resulatiou of callulao gess traa-scnptiou throorU diRenat mectanisms,amoo-which tha speciRc binCina ant dearaVatioo of dowa-stream tar-el geac mRNA is tha most classic reaulato—mechanism.Ia receai years,tha dysreaulatioo of miR-261-3p expnssioa in malinnaat tumors has baa yaified.By reaulatina tarad relatea to-tUat associatea with tumon growth,eaitUelial-meseachymai transitioo(EMT)and otUcn aspects,miR-361-3p furthen iavolve in tha relevaai bRlooical processas of rmainridat tumom,iacUrRa proliRratioo, dpoptosis,metastasis,v V drug resistaaca,v V R proviavs aa iRportaai basis foe tha diaaaosis ana prooaosis of mpin—vt tumoia.This卩1^>reviewea tha roles anC relatea mechanisms of miR-371-3p in diRereat tumors,and R s aaplicatiou prospect is prospectea.Key worCs:microRNA；malinnaat tumoo；uiv reaulatiou;tarael uiv1背景microRNA(miRNA)是一种非编码RNA,在进化中高度保守，人类基因2%的miRNA可通过调控网络影响机体近43基因的表达⑴。

非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展

据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。

按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。

靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。

肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。

因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。

肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。

本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。

1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。

ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。

在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。

这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。

抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略

抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。

然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。

耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。

本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。

一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。

肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。

例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。

2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。

这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。

例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。

3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。

在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。

同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。

二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。

通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。

组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。

2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。

与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。

同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。

3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。

通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。

4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。

利用核糖核酸制剂改善癌症的放疗和化疗效果的研究进展

利用核糖核酸制剂改善癌症的放疗和化疗效果的研究进展随着科技的进步和研究的不断深入，癌症治疗方式也在不断创新和改进。

放疗和化疗是目前常用的癌症治疗方法，然而，由于肿瘤细胞的耐药性和放射治疗带来的不良反应，患者们在接受这些治疗的过程中面临着许多挑战。

为了克服这些问题，研究人员开始探索利用核糖核酸制剂改善癌症的放疗和化疗效果。

核糖核酸（RNA）是一种生物分子，具有多样化的功能。

在癌症治疗中，研究人员发现，RNA可以通过干扰癌细胞的遗传信息传递和蛋白质合成过程，从而抑制癌症细胞的增殖和生存。

这一发现引发了对RNA在癌症治疗中的应用的广泛兴趣。

一种利用RNA改善癌症治疗效果的方法是利用小干扰RNA（siRNA）。

siRNA是一种能够特异性靶向并降低癌症相关基因表达的RNA分子。

通过靶向特定的癌症相关基因，siRNA可以抑制癌细胞的增殖和生存。

研究人员已经开发出一种可以将siRNA转化为纳米颗粒的技术。

这些纳米颗粒可以通过体内靶向性输送系统将siRNA直接送达到癌细胞，从而提高siRNA的生物利用度和治疗效果。

一些实验研究显示，利用siRNA纳米颗粒制剂可以显著抑制肿瘤的生长和扩散，同时减少对健康组织的损伤。

另一种利用RNA改善癌症治疗效果的方法是利用微小RNA（miRNA）。

miRNA是一类具有调节基因表达功能的小RNA分子。

研究表明，miRNA在调控癌症发生和发展中起着关键作用。

通过调节特定基因的表达，miRNA可以抑制肿瘤的增殖、扩散和侵袭能力。

最近的研究显示，利用miRNA制剂可以显著提高肿瘤对放射治疗和化疗的敏感性，同时减少对正常组织的毒性作用。

例如，一项研究发现，在结直肠癌患者中，利用miRNA制剂可以提高化疗药物对肿瘤细胞的杀伤效果，同时降低对正常肠上皮细胞的损伤。

此外，研究人员还尝试利用RNA干扰技术改善放疗的效果。

RNA干扰是一种利用siRNA或shRNA（短发夹RNA）靶向性抑制特定基因表达的技术。

MicroRNA在肿瘤分子诊断中的应用

MicroRNA在肿瘤分⼦诊断中的应⽤MicroRNA 在肿瘤分⼦诊断中的应⽤欧志英　夏慧敏[摘　要]　MicroRNA （miRNA ）在⼤多真核⽣物中表达，通过抑制翻译或诱导靶mRNA 降解。

miRNA 是⼀种新的转录后基因表达调控模式，在复杂疾病形成过程中发挥着重要作⽤，调节了多种⽣物学过程，包括⽣长发育、信号转导、免疫调节、细胞凋亡、增殖及肿瘤发⽣等。

越来越多的证据表明异常表达的miRNA 是⼈类疾病的标志，包括肿瘤。

差异表达的miRNA 可能作为疾病早期诊断、分⼦分型及预后判断的指标，同时也可能成为多种肿瘤耐药新的治疗靶标。

因此，miRNA 在肿瘤中可能作为诊断、预测和治疗的⽣物标志。

[关键词]　肿瘤；MicroRNA （miRNA ）；分⼦诊断；治疗；预测；⽣物标志物Application of microRNA in cancer molecular diagnosisOU Zhiying ，XIA Huimin(Molecular Biology Lab, Guangzhou Women and Children's Medical Center, Guangdong, Guangzhou 510623, China) [ABSTRACT]　MicroRNA (miRNA) is a new mode of post-transcriptional regulation of gene expression. It is expressed in most of the eukaryotes, which can inhibit translation or induce target mRNA degradation. miRNA plays an important role in the formation of complex diseases and regulates a variety of biological processes, including growth and development, signal transduction, immune regulation, apoptosis, proliferation and tumor genesis and so on. More and more evidences show that the abnormal expression of miRNA is a sign of human diseases, including cancer. Differentially expressed miRNA may be used as the indicators of early diagnosis, molecular typing and prognosis. It may also be a variety of tumor-resistant new therapeutic targets. Therefore, miRNA may be used as cancer biomarkers for diagnosis, prediction and treatment.[KEY WORDS]　Tumor ；MicroRNA(miRNA)；Molecular diagnosis ；Therapy ；Prediction ；Biomarker基⾦项⽬：⼴东省⾃然科学基⾦(20121054)；⼴州市重⼤民⽣科技专项(2010U1-E00741)作者单位：⼴州市妇⼥⼉童医疗中⼼分⼦⽣物学实验室，⼴东，⼴州 510623通讯作者：欧志英，E-mail: ouzhiying@/doc/5e6817334.htmlmiRNA 作为⼀类重要的参与基因表达调控的分⼦，代表了⼀种新的基因表达调控模式，它在细胞中调节约30%的蛋⽩编码基因，在致病过程中起着重要作⽤。

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ｇＰ、ＭＲＰ的过度表达使细胞对化疗药物的外排能力增加，药物积聚浓度下降甚至消失，降低了对肿瘤细胞的毒性，是经典的耐药机制。乳腺癌耐药蛋白（ＢＣＲＰ）、肺耐药相关蛋白
（ＬＲＰ）也具有类似的功能。曹翊雄等［７］发现慢性粒细胞白血病急变细胞系阿霉素耐药株Ｋ５６２／Ａ０２所需的阿霉素浓度是其亲本细胞株Ｋ５６２的１８０倍，通过检测两者的ｍｉＲＮＡ差异发现耐药株中ｍｉＲ－４５１、ｍｉＲ－１５５和ｍｉＲ－２２１表达显著上调，而ｌｅｔ－７ｆ、ｍｉＲ－４２４则显著下调，且Ｋ５６２细胞膜蛋白Ｐ－
ＩＩ）、蛋白激酶Ｃ（ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
Ｃ，ＰＫＣ）、谷胱甘肽Ｓ转
移酶（Ｇ｛汀）等各种酶的表达和活性来影响肿瘤的耐药性。Ｈｅｂｅｒｔ等［１０］研究发现头颈部肿瘤细胞（ＨＮＳＣＣ）表达ＨＭ— ＧＡ２蛋白的程度与其对ＴｏｐｏＩＩ的抑制剂表柔比星选择敏感性有关。ＨＭＧＡ２蛋白是ｍｉＲ－９８的作用靶位，实验发现向ＨＮＳＣＣ内转染前体ｍｉＲ－９８可以下调ＨＭＧＡ２蛋白的表达，使ＨＮＳＣＣ对表柔比星耐药。Ｘｕ等［１１］注意到在肝癌细胞中ｍｉＲ－１２２有特异性低表达，通过逆转录病毒使ｒＩｌｉＲ－１２２在肝癌细胞中过表达，可下调ＭＤＲ－１、ＧＳＴ－，ｒ、ＭＲＰ和Ｃｙ－ｃｌｉｎＢｌ的表达，并促使ＣＫＤｌ将癌细胞阻断在Ｇ２／Ｍ期，从而提高癌细胞对阿霉素及长春新碱的敏感性。ｍｉＲＮＡ参与凋亡基因介导的肿瘤耐药：许多化疗药物是通过诱导肿瘤细胞凋亡来达到治疗目的。当肿瘤细胞的凋亡基因发生异常表达时，即产生多药耐药。目前研究比较多的有Ｂｃｌ２、ｃ－ｍｙｃ、ｒａｓ等基因。Ｚｈｕ等［１２］通过研究胃癌耐药细胞株ＳＧＣ７９０１／ＶＣＲ和肺癌耐药细胞株Ａ５４９／ＣＤＤＰ，发现耐药株内ｍｉＲ－２００ｂ、ｍｉＲ－２００ｃ和ｍｉＲ－４２９的表达下调，若上调上述ｍｉＲＮＡ可抑制Ｂｃｌ２蛋白的表达，促进肿瘤细胞的凋亡提高化疗敏感性，提示ｍｉＲＮＡ可通过调节抗凋亡基因的表达影响肿瘤细胞的耐药性。２．ｍｉＲＮＡ直接参与的肿瘤耐药ｍｉＲＮＡ其本身究竞
ｇＰ的表达率仅为０．２％，而Ｋ５６２／Ａ０２细胞的Ｐ－ｇｐ表达率高
达８６％。提示这些差异ｍｉＲＮＡ可能通过调控ｐｇｐ的表达
参与白血病耐药性的形成，具体作用机制尚不明确。Ｚｈａｎｇ
等［８］也报道了食道鳞状上皮细胞癌中ｍｉＲ－２７ａ下调引起Ｐ－ｇＰ的表达下调，从而提高药物的敏感性。Ｐａｎ等［９３发现乳腺癌细胞中蛋白（ＢＣＲＰ／Ａ１３ＣＧ２）与多种药物的耐药相关，ｍｉＲ－３２８作用于ＡＢＣＧ２的３＇－ＵＴＲｓ，抑制ＡＢＧＧ２的表达可提高肿瘤细胞的化疗敏感性。ｍｉＲＮＡ参与细胞内酶介导的肿瘤耐药：ｍｉＲＮＡ还可以通过调节细胞内酶如拓扑异构酶ＩＩ（ｔｏｐｏｉｓｏ－ｍｅｒａｓｅⅡ，Ｔｏ—
ｐｏ
和编码蛋白质的ｍＲＮＡ完全配对时，ｒｎｉＩ矾Ａｓ诱导Ｉ矾Ａ介
导的干扰（ＲＮ～）途径导致靶ｍＲＮＡ降解；另一种机制是这些ｍｉＲＮＡ通过碱基配对的方式与靶ｍＲＮＡｓｄ３’端非编码ＩＸ（３＇－ＵＴＲｓ）结合，在转录后抑制基因翻译仅降低靶基因的表达水平，而ｍＲＮＡ几乎不受影响，哺乳动物体内主要以第二种方式为主［４］。目前人类基因组中已经鉴定出的ｍｉＲＮＡ为８６６个，据估计可调节约３０％基因的表达和翻译［５｜，并且研究人员发现这些ｍｊＲＮＡ的异常表达与肿瘤耐药性有着密切的联系。二、ｍｉＲＮＡ介导的肿瘤细胞耐药肿瘤对化疗药物的耐药性可分为先天性耐药（ｎａｔｕｒｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）和获得性耐药（ａｃｑｕｉｒｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）Ｅ６｜。先天性耐药是个体在接触化学药物治疗之前已存在的耐药情况，而在
Ｃ
３，－ＵＴＲ区的结合位点ＳＮＰ８２９发生Ｃ－Ｔ的单基因突变致使
ｍｉＲ．２４无法与ＤＨＦＲ的ｍＲＮＡ正常配对，失去抑制ＤＨＦＲ表达的功能，ＤＨＦＲ过度表达导致肿瘤细胞产生ＭＴＸ药物抵抗。Ｋｏｔａｎｉ等［１５３报道ＭＬＬ－ＡＦ４型急性淋巴细胞性白血病内ｍｉＲ－１２８ｂ和ｍｉＲ－２２１下调，通过下调位于易位染色体ｔ
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｇａｎｃｌ
ＳＮＰ）是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的ＤＮＡ序列多态性，即指基因组内特定核苷酸位置上存在两种以上不同的碱基，其中最少一种在群体中的频率＞１％。ｍｉＲＮＡ上同样有单核苷酸多态性即ｒＩｌｉＳＮＰ，ｍｉＳＮＰｓ通过作用于药物的吸收、代谢、分布和定位等基因的表达参与药物的全过程，研究发现ｍｉＳＮＰ及其靶基因与肿瘤细胞的耐药性有关［１“。Ｍｉｓｈｒａ等［“１发现ｍｉＳＮＰｓ与甲氨蝶呤（ＭＴＸ）的耐药性相关，ｍｉＲ－２４与二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ）
ｍｉＲ－２７
现ｍｉＲ－３２６的表达较敏感株下调，同时躲Ｐ－１蛋白的表达
却上升。若在ＭＣＦ－７／ＶＰ中提高ｍｉＲ－３２６的表达可抑制ＭＲＰ－１蛋白的表达，提高ＶＰ－１６、表柔比星等药的化疗作用，提示上调ｍｉＲ－３２６可通过ＭＲＰ－１的介导逆转肿瘤细胞的耐药性。ｌｅｔ－７在正常的肺组织中有特异性高表达，而在非小细胞肺癌组织中表达减少，通过向肺癌细胞Ａ５４９中转染前体ｌｅｔ－７使其过度表达，可抑制癌基因Ｒａｓ等表达，从而减缓肺癌细胞在体外的增殖［２４］，显示癌症治疗中恢复肿瘤抑制基因ｍｉＲＮＡ的重要价值。Ｚｈｕ等［２５］发现人类多重耐药的胃癌细胞株ＳＣ℃７９０１／ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（ＶＣＲ）与化疗敏感细胞株ＳＧＣ７９０１相比，ｍｉＲ－４９７下调并同时存在Ｂｃｌ２蛋白上调。在体外药敏试验表明，增加细胞ｍｉＲ－４９７表达可提高
・综述・
ｍｉＲＮＡ与肿瘤耐药性及逆转耐药策略
王作鹏综述李凯审校
恶性肿瘤是严重影响人类健康的疾病，化学药物治疗是
其主要的治疗方式之一。肿瘤细胞通过多种机制对化疗药物产生耐药是引起治疗失败的重要原因，微小ＲＮＡ（ｍｉ—
ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｐｒｏｔｅｉｎ，ＭＲＰ）属于典型的ＡＢＣ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３００６．２０１３．０２．０１６
作者单位：２０１１０２上海，复旦大学附属儿科医院外科
万方数据
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ＴＩ淤ＩＬ）抵抗，减弱化疗药物的作用，并增强肿瘤细胞的侵
袭性。而最新研究［２１］发现ｍｉＲ－１３０ａ通过作用于ＭＥＴ原癌基因经ｃ－ｊｕｎ介导使得ｍｉＲ－２２１和ｍｉＲ－２２２的表达被抑制，让非小细胞肺癌重新获得ＴＲＡＴＬ的敏感性，减弱癌细胞的迁移能力。２．重新表达抑制肿瘤耐药的ｍｉＲＮＡ在ｍｉＲＮＡ下调的肿瘤细胞中，重新表达抑制肿瘤耐药的ｍｉＲＮＡ同样也是一种逆转肿瘤耐药重要策略。Ｃｈｅｎ等［２２３检测３９名乳腺癌患者的肿瘤标本发现与化疗敏感患者相比存在ｍｉＲ－２００
个体接触化疗以后产生的耐药为获得性耐药，此时肿瘤细胞
不仅可对一种化疗药物产生耐药，而且对其他结构和功能
不同的多种药物也产生交叉耐药，即所谓的多药耐药（ｍｕＩ－
ｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）。产生多药耐药的机制非常复杂，
现将ｍｉＲＮＡ介导的肿瘤细胞耐药机制表述如下。１．ｍｉＲＮＡ间接参与肿瘤细胞耐药机制多数肿瘤细胞的耐药属于获得性耐药，即在化学治疗过程中逐渐产生。ｍｉＲＮＡ可以通过参与细胞膜蛋白、细胞内酶和凋亡基因等多种途径综合作用来介导肿瘤耐药。ｒｎｉＲＮＡ参与细胞膜蛋白介导的肿瘤耐药：细胞膜蛋白如Ｐ－糖蛋白（ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ－ｇｐ）、多药耐药相关蛋白（ｍｕｌ—
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
ｍｉＲＮＡ的抑制和重新表达可以提高抗肿瘤药物的疗效，本
文简要综述ｍｉＲＮＡ与肿瘤耐药性的研究进展。一、ｍｉＲＮＡ的作用机制ｍｉＲＮＡ是广泛存在于动植物中的一种具有高度保守序
列的非编码小ＲＮＡ，长度在１９～２５ｂｐ之间，它可以调控基
因的表达，细胞的增生、分化以及凋亡。ｍｉＲＮＡ通过两种机制反向调控靶基因的表达，引起靶ｍＲＮＡ的降解或者翻译抑制，从而改变靶蛋白的表达水平［３］。一种机制是ｍｉＲＮＡｓ
（４；１１）池Ｌ，ＡＦ４和ＡＦ４一ＭＬＬ嵌合融合蛋白基因表达，产
生糖皮质激素抵抗。他们发现通过使初级ｒｎｉＲ－１２８ｂ的Ａ１３Ｇ发生突变，导致其不能下调ＭＬＬ－ＡＦ４和ＡＦ４一ＭＬＬ基因表达，从而使淋巴细胞重新获得糖皮质激素敏感性。三、ｍｉＲＮＡ介导肿瘤细胞耐药的逆转策略ｍｉＲＮＡ靶位是癌症治疗的新兴领域，目标是加强对癌细胞增殖的抑制和提高常规化疗敏感性。它通过调节癌症中ｍｉＲＮＡ的表达发挥作用，抑制增强耐药的ｍｉＲＮＡ，表达抑制耐药的ｍｉＲＮＡ，恢复肿瘤细胞对药物的敏感性。１．抑制特定耐药作用ｍｉＲＮＡ的表达反义寡核苷酸技术（ａｎｔｉｓｅｎｓｅＯｌｉｇｏｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ＡＳＯＤＮ）是指用一段人工合成能与ＲＮＡ或ＤＮＡ互补结合的寡核苷酸链来抑制基因的表达。如前述，在某些肿瘤细胞中ｍｉＲＮＡ过度表达引起化疗耐药，通过反义寡核苷酸技术抑制特定ｍｉＲＮＡ的表达可以调节肿瘤的耐药性，提供一种治疗癌症的新策略。实验研究表明，向细胞内导入反义寡核苷酸可以阻断ｍｉＲ— ＮＡ的功能，提高ｍｉＲＮＡ作用的靶基因的表达［１“。更重要的是，目前已研究出ｍｉＲＮＡ抑制剂ａｎｔａｇｏｍｉｒ，向静脉内注射ａｎｔａｇｏｍｉｒ制剂，可使相应ｍｉＲＮＡ在不同组织的表达水平显著降低ｍ］，表明反义寡核苷酸在体内传递的可能性。Ｚｈｕ等［１８３发现在人卵巢癌耐药细胞株Ａ２７８０ＤＸ５与非耐药细胞株Ａ２７８０相比ｍｉＲ－２７ａ和ｍｉＲ－４５１表达上调，在Ａ２７８０ＤＸ５细胞内通过ａｎｔａｇｏｍｉｒ
通过何种机制对肿瘤细胞的药物敏感性产生影响尚待研究。但已有研究发现某些ｍｉＲＮＡ的突变、缺失也可以使肿瘤产生耐药性。单核苷酸多态性（ｓｉｎｇｌｅ