酪氨酸激酶抑制剂TKI.
酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的进展
【 关 键 词 】 慢 性 粒 细 胞 白血 病 ； 酪 氨 酸 激 酶抑 制 剂 ； 伊 马替 尼 ； 达 沙替 尼 ； 尼 罗替尼
Ｄ Ｏ Ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ２ ０ ． ０ ７ ５ 文献 标 志 码 ： Ａ 文章编 号： １ ６ ７ ２ 。 ９ ４ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ０ ２ ７ ６ １ — ０ ３
（ ９ ； ２ ２ ） （ ｑ ３ ４ ； ｑ ｌ １ ） 形成 Ｂ ｃ ｒ — Ａｂ ｌ 融合基 因［ １ ］ 。 与正 常 的 ｃ — ＡＢ Ｉ 蛋白ｐ １ ５ ０相 比 ， Ｂ Ｃ Ｒ － ＡＢ Ｌ融 合 蛋 白可 引 起 蛋 白酪 氨 酸激 酶 持 续激活 ， 使 白细 胞 增 殖 失 控 而 出 现 Ｃ ＭＩ 。根 据 白 血 病 细 胞 的数 量 和 症 状 的 严 重 程 度 ， 将Ｃ ＭＩ 分 为 三个 期 ： 慢 性期 （ Ｃ Ｐ ） 、
４（ ＣＭＩ ） 是 起 源 于 造 血 干 细 胞 异 常 的 恶 性克隆性疾病 ， 以粒 系增 生 为 主 。ＣＭＩ 的标 志是 Ｐ ｈ染 色 体 ｔ
缓解 。
目前 也 有 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ联 合 Ｉ Ｆ Ｎ 、 Ａ ｒ ａ Ｃ或粒 细胞一 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因子 （ Ｇ Ｍ— Ｃ Ｓ Ｆ ） 的 相 关研 究 ， 但 是 并 没 有 取 得 更 好 的
者 。在 一 项 研 究 中 ５ ４ 例 Ｐ ｈ Ｃ ＭＩ 慢性期对 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ ４ ０ ０ ｍｇ ／ ｄ口服 治 疗 耐 药 患 者 ， 接受 更高 剂量 ｉ ｍａ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ口服 治 疗 （ ４ ７例
酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展
网络出版时间：２０２３－０８－２８０９：２５：３４ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．ｒ．２０２３０８２５．１００２．００６酪氨酸激酶抑制剂引起的肝损伤机制研究进展刘慧慧，魏静瑶，张丽珍，冯进伟，刘瑞娟，田 鑫（郑州大学第一附属医院药学部，河南郑州 ４５００５２）收稿日期：２０２２－０３－１７，修回日期：２０２２－０６－２１基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１９０３７２０）作者简介：刘慧慧（１９９８－），女，硕士生，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｈｈ１８５３８２７７７８１＠１６３．ｃｏｍ；刘瑞娟（１９８８－），女，博士，副主任药师，研究方向：临床药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｃｃｌｉｕｒｊ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；田 鑫（１９７５－），女，博士，教授，博士生导师，研究方向：药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｔｉａｎｘ＠ｚｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２０３０５２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０９－１６１３－０５中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３４５ ５７；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ３摘要：酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＴＫＩｓ）为一类靶向抑癌基因相关受体酪氨酸激酶的小分子化合物，通过阻断下游的信号通路发挥抗癌作用。
ＴＫＩｓ广泛用于癌症的治疗，对于部分肿瘤显示出较传统化疗药物更好的疗效。
然而，ＴＫＩｓ引起的药物性肝损伤是其在临床应用中面临的难题之一。
笔者通过查阅国内外相关文献，对ＴＫＩｓ的分类、临床应用及其引起肝损伤的机制等进行综述，以期为阐明ＴＫＩｓ肝损伤的机制和寻找有效的防治手段提供一定的参考。
关键词：酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；药物性肝损伤；靶向药物；机制；靶点开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）： 酪氨酸激酶（ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓ，ＴＫｓ）对于肿瘤细胞的信号转导、细胞增殖、转移和凋亡发挥着重要作用［１］，以ＴＫｓ作为靶点进行相关药物研发是当前抗肿瘤药物研究的热点。
培唑帕尼片(维全特)价格,效果,副作用,用法用量说明书
培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书培唑帕尼片是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，国内商品名是维全特。
2009年在美国获批上市，当时的适应症是肾癌，在2012年扩大适应症，可用于软组织肉瘤。
现在维全特（培唑帕尼）的适用范围是晚期肾细胞癌和软组织肉瘤。
以下是泰慧康海外医疗整理的培唑帕尼片（维全特）价格，效果，副作用，用法用量说明书，供有需要的患者参考。
培唑帕尼价格培唑帕尼（维全特）原来的厂家是GSK（葛兰素史克），之后在资产置换后，这款药成了诺华的产品，因此现在市面上大多是诺华的培唑帕尼，一盒的价格是14000元。
诺华公司生产的维全特（培唑帕尼）在印度也有，但由于印度的特殊性，价格非常低，一盒约为国内售价的十分之一。
thk298微信培唑帕尼片效果治疗软组织肉瘤：帕唑帕尼治疗肉瘤效果可从来自全球的372名患者的临床数据中得出结论。
患者是化疗失败的Ⅳ期非脂肪源性肉瘤患者，之前没有用过抗血管生成的抑制剂。
该研究分为两个组，一组接受帕唑帕尼治疗，剂量为每天800mg；另一组为安慰剂组。
结果表明帕唑帕尼能显著延长肉瘤患者的无进展生存时间，且耐受性良好。
服用帕唑帕尼的中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，高出安慰剂组3个月，证实帕唑帕尼对肉瘤患者有效果。
治疗肾癌：在肾癌的一线治疗中，我们常用索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗等来治疗，在耐药后可采用培唑帕尼（维全特）进行接下来的治疗。
在研究中从586例晚期肾癌患者中评价维全特的疗效，中位无进展生存期为7.4个月，对比组为4.2个月。
培唑帕尼片（维全特）副作用最常见不良反应是腹泻、高血压、恶心、食欲不振和呕吐。
维全特出现的副作用大多数都是1/2级，进行妥善处理即可。
如果出现3/4级严重的不良反应，可在医生的建议下，停药或减少服用的剂量。
培唑帕尼用法用量对于肾癌和软组织肉瘤两种适应症，培唑帕尼的用法和用量相同。
每天服用一次800mg，在进食前1小时或进食后2小时服用。
小分子靶向治疗药物简介
化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
ctDNA对TKI靶向治疗EGFR突变型肺腺癌疗效及预后的预测价值
ctDNA对TKI靶向治疗EGFR突变型肺腺癌疗效及预后的预测价值朱立才1李明娟2王英1韩博学1甘乐文1【摘要】目的探究循环肿瘤DNA(ctDNA)对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变型肺腺癌疗效及预后的预测价值$方法选取我院在2017年1月至2018年1月期间收治的20例肺腺癌患者作为研究对象，经病理学检测确诊为EGFR突变者，采用TKI治疗。
于治疗前、治疗后2个月、临床评估肿瘤进展时进行ctDNA测序，分析ctDNA中EGFR基因突变与患者临床疗效及预后的关系。
结果在20例患者中，11例采用吉非替尼治疗,5例采用厄洛替尼治疗,4例采用埃克替尼治疗。
随访2个月，CR、PR患者共10例,SD患者6例,PD患者5例;随访24月，CR患者2例,PD患者18例，其中死亡9例。
在治疗2个月后或者临床进展时，再次抽取患者外周静脉血，进行ctDNA测序,结果发现:与治疗前相比,治疗后EGFR突变频率丰度低于治疗前(P=0.016)。
合并TP53突变的患者预后较差,无进展生存时间低于无TP53突变的患者(中位PFS：160天VS594天,P=0.0003)$TKI治疗后,7例患者EGFR基因丰度变化不大(P=0.6724),临床疗效评估为部分缓解！1例)、稳定(6例)；合并TP53突变患者，经TKI治疗后，基因丰度增加,且临床治疗效果较差$结论采用TKI治疗EGFR基因敏感突变者的疗效显著，降低基因突变丰度，延长患者生存期，突变丰度无明显降低或增加者，预示TKI耐药。
【关键词】肺肿瘤;循环肿瘤DNA；酪氨酸激酶抑制剂;表皮生长因子受体Efficacy of ctDNA on TKI targeted therapy for EGFR mutant lung adenocarcinoma and its prognostic value Z3"Li-cai1,78Ming-juan2,Ying1,HAN Bo-xue,GA#Le-wen1*. 4epa1/en£c?Respiratory,PLA Rocket Force Characteristic Medical Center,Beijing100088,China；2.Depart' men£of No.7Internal Medicine,Be—ng DaQng Dist/ck Hospital?Integrates Chinest and Western MeSicine,Beijing 100076,China'Abstract]Objective To explore the thempeutic vvluc and prognostic vvluc of cimulahng tumov DNA(cta-NA)for tyrosine kinase inhibitov(TKI)targeted meatment of epidermal growth factor receptor(EGFR)mutant lung adenocarcinoma.Methods From January2017to January2018,20patients with lung adenocarcinoma admitted in our hospital were selected as the research subjects.Those diagnosed with EGFR mutation by pathological examination were treated with TKI.Before and2months after meatment,the clinical evvluahon of tumor progression and ctDNA sequencing was performed to analyze the relationship betaeen EGFR gene mutahons in ctDNA and the clinical efficacy and prognosis of patients.Results Of the20patients,11patients were treated with gefitinid,5patients were treated with erlotinib,and4patienD were treated with icotinib.During2-month follow-up,there were10CR and PR patients,6SD patients and5PD patients.During24-month follow-up,there were2CR patients and18PD patients, 9of whom dUd.After2months of treatment or clinical progress,t he patient's peripheral venous blood was sampleddol:10.3969/J.imn.1009-6663.2021.04.017作者单位：1-100088北京,火箭军特色医学中心呼吸科2.100076北京，北京市大兴区中西医结合医院内七科通信作者：甘乐文，E-mail：gyunyang@bosis in mice*J].J Th/mb Haemost,2016,14(1):153一166. [17]TSAI L D,WANG C P,CHEN CY,et al.Pre t reatment circulatingmonocyte count associated with poor prognosis in patienD with oral cavity cancer*J].Head Neck,2014,36(7)：947-953.[18]KARTOLO A,HOLSTEAD R,KHALIL S,et al.Serum neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in prognosticating immunotherapy efficacy[J+.Immunotherapy,2020,12(11):785-798.[19]HU P,SHEN H,WANG G,et al.Prognostic signiUcance of systemic inUammahon-based lymphocyte-monocyte ratio in paVents with lung cancer:based on a large cohort study[J].PLoS One,2014,9(9)：e108062.[收稿日期：2020-11-22]again and cthNA sequencing was performed.The results showed that compared with before treatment#the abundance of EGFR mutation frequency after Ceatcent was lower than before treatment(P=0.0157<0.05).Patients with TP53mutations had a poorer prognosis#and progression-free survival tRe was lower than those without TP53mutations(median PFS:160days vs594days,P=0.0003<0.05).After TKI treatment,the EGFR gene abundance did not change significanhy in7patients(P=0.6724>0.05),and the clinical efficacy was evaluated as partial remission(1case)and stable(6cases).In patients with TP53mutation after TKI Ceatcent,the gene abundance increased and the clinicai treatment eWect was poor.Conclusion The efficacy of TKI in treatcent of EGFR genc-sen-sitieemutationsissi/niiicant.Ltcan eeduce/enemutation beocka/eand peoeon/thesueeieaetimeoipatients.Those with no significant decrease or increase in mutation abundance indicate TKI resistance.'Key worls]lung tumor；civula/ng tumor DNA；tyrosine kinase inhibitor；epidermal growth factor receptor2018年数据［1］显示，在所有新发癌症中,肺癌约占11.6%，且死亡率较高,是全球肿瘤发病率及死亡率最高的癌症类型之一。
浅谈三代EGFR-TKI的前世今生
第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶 向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位 点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另 外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程 中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的 是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶 向药临床运用并不广泛。
第一代EGFR-TKI 厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发 生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基 因活化突变，现在叫做基因敏感突变。这些药物就是专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。 研究结果表明，使用一代EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期约为9.7-13个月。其中在厄洛替尼 的一项Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼的PFS长达13.1个月，对比化疗有了8.5个月的延长。并且还可 有效延缓或治疗脑转移。同时这三种药物的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食 欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞 的EGFR功能。
尽管奥希替尼解决了t790m突变导致的一二代tkis耐药但应用一பைடு நூலகம்时间之后再次发生的耐药仍然是一个不可避免的问题目前关于奥希替尼耐药机制与新位点的突变的对抗手段也尚处于研究中还需要我们拭目以待
酪氨酸激酶抑制剂对肾癌免疫微环境的调节及其机制
酪氨酸激酶抑制剂对肾癌免疫微环境的调节及其机制赵奇【摘要】酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)是转移性肾癌的标准治疗方案.最新的研究发现,TKI不仅可以抑制肿瘤血管形成,还对肾癌免疫微环境起到调节作用.肾癌及其周围组织所形成的抑制性的免疫微环境是疾病进展、治疗耐受的重要原因.TKI通过阻断磷酸化信号转导子及转录激活因子3(signaltransducer and activator of transcription 3,STAT3)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophagecolony stimulating factor,GM-CSF)等信号通路,减少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressor cell,MDSC),加强自然杀伤性T细胞功能.TKI还可以抑制调节性T细胞(regulatory T cells,Treg),起到增强细胞免疫的作用.TKI联合免疫治疗可能成为治疗转移性肾癌的新趋势.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2015(042)004【总页数】5页(P555-559)【关键词】酪氨酸激酶抑制剂;肾细胞癌;免疫微环境;骨髓源性抑制细胞【作者】赵奇【作者单位】复旦大学附属中山医院泌尿外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R737.11肾细胞癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤，占所有成人恶性肿瘤的2%～3%。
在初诊肾癌的患者中，20%～30%已存在转移，另有将近30%的局限性肾癌患者在后续的治疗中发生转移［1］。
而转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的5年生存率仅10%［2］。
近年来，以血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFRTKI）为代表的分子靶向药物治疗，正逐步替代传统的干扰素、白介素治疗，成为目前mRCC的标准治疗方案。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
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受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族 表皮生长因子受体 血管内皮细胞生长因子受体 血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体 白细胞酪氨酸激酶 受体 EGFR、HER2、HER3和HER4 VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3 PDGFR一α、PDGFR—β 胰岛素受体等 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2 LTK、ALK 表达位置 上皮细胞肿瘤 肝癌、肺癌、卵巢癌 上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤 血管生成方面 神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生 传递增殖信号
由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗
手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。
传统化疗治疗的缺点
• • • 对肿瘤细胞的非特异性杀伤 肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显
•
•
某些类型肿瘤的治疗力不从心
毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异， • 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
靶向治疗优势
• • • 对肿瘤的选择性杀伤作用 具有更高的疗效
•
• • •
对耐药性细胞的杀伤作用
具有非细胞毒性 具有调节作用和细胞稳定作用 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好效果等
分子靶向治疗的靶点
•
• •
细胞受体
信号转导
细胞周期
血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和 分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化 自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号 分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚 体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化
的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有 10～20种不
同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途 径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期
或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨
治疗局部晚期或转移性胰腺癌。
尼洛替尼( 达希纳)
开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。 作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
。
受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配体
结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部
分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、 • 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
RTKs的功能
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修 复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物 已成为肿瘤治疗的新热点。
• 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨
酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特 罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体， 包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管 形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞
参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用 。
பைடு நூலகம்
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染 色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞 的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生 长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，从而抑制
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸 激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切 。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪 氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基 因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。 • 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的 大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及其抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升趋 势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历史, 目前 国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、 发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂
。 2003年5月获FDA批准上市。
•
适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性
非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005年9 月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。 作用靶点：EGFR。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。 • 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞
争性抑制剂。
• 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而 阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等 ，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移