第十一章药物制剂稳定性
原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
附录ⅪX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：(1)稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2)原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应足放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3)供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4)加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6)由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验。
（一）影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能昀降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤lOmm厚的薄层，进行以下试验。
研究影响药物制剂稳定性因素及提高方法
研究影响药物制剂稳定性因素及提高方法药物制剂的稳定性是指药物在储存、运输和使用过程中，其质量和效力能够持久不变的能力。
药物制剂的稳定性直接影响到药物的疗效和安全性，因此对影响药物制剂稳定性的因素进行深入研究，并提出相应的提高方法，具有重要的理论和实际意义。
一、影响药物制剂稳定性因素1. 化学因素药物在储存和使用过程中可能会发生氧化、水解、光解、聚合等化学反应，从而导致药物分解、降解和失活。
氧化是药物制剂失效的常见原因之一，许多药物都对氧敏感，包括维生素C、头孢菌素等。
2. 物理因素物理因素包括温度、湿度、光线、振动等对药物制剂的影响。
温度是影响药物分解和降解的主要因素之一，药物制剂在高温条件下容易失效。
湿度会导致药物制剂吸湿变形、结块，从而影响其质量。
3. 微生物因素微生物是药物制剂稳定性的一个重要因素，微生物会导致药物制剂的污染和腐败，影响其稳定性。
药物制剂的无菌和防腐处理是确保其稳定性的重要手段之一。
4. 包装材料包装材料的选择和性能直接影响药物制剂的稳定性，密封性差的包装材料会使药物制剂易受湿氧影响而失效。
5. 药物本身属性药物的物理化学性质、分子结构和成分比例等因素也会影响药物制剂的稳定性。
一些药物在特定条件下容易发生分解反应，降低其稳定性。
二、提高药物制剂稳定性的方法1. 选择合适的包装材料选择合适的包装材料，确保其密封性和抗湿抗氧性能，可以有效地保护药物制剂不受外界因素的影响。
2. 采用防腐剂和抗氧化剂在制剂中添加适量的防腐剂和抗氧化剂，可以有效延长药物制剂的保质期，防止其发生分解和失活。
3. 采取适当的储存条件控制储存条件，如控制温度、湿度和光线等因素，可以减缓药物制剂的分解和降解反应，提高其稳定性。
4. 采用合理的生产工艺合理的生产工艺可以减少药物制剂在生产过程中受到的不良影响，保证其质量稳定。
5. 严格的质量控制对药物制剂的生产过程进行严格的质量控制，确保制剂的成分比例准确，防止药物制剂因成分比例不准确而失效。
11药物制剂的稳定性
V型 pH-速度图
S型 pH-速度图
确定最稳定的pH是溶液型制剂处方研究首先要解 决的问题。pHm可以通过下式计算：
k OH 1 1 pHm = pKw − lg kH+ 2 2
一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其它成 分不变，配制一系列不同pH的溶液，在较高温度（恒温， 例如60°C）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数 (k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。在较高 恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误 差。
（三）其它药物的水解 如阿糖胞苷、维生素B、地西泮、碘苷等药物的降 解，主要也是水解作用。
二、氧化
氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧 化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响 下进行缓慢的氧化过程。药物氧化后，效价 损失，还可能产生颜色或沉淀或不良气味， 严重影响药品的质量，甚至成为废品。
氧化
（一）酚类药物 如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水 杨酸钠等。 （二）烯醇类药物 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇 基，极易氧化，氧化过程较为复杂。
氧化
（三）其它类药物
芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃 近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。易氧化药 物要特别注意光、氧、金属离子对其的影响，以保证 产品质量。
研究药物制剂稳定性的任务:是探讨影响药物制剂稳定性 的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定 性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的 质量，为新产品提供稳定性依据。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
药物的降解速度与浓度的关系： 零级反应： − dC = k 0
−
dC = kC n dt
药物制剂的稳定性
药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是指在一定条件下，药物制剂的化学、物理、生物学性质的不变性。
稳定性对于药物的安全性、疗效和质量都有着重要的影响。
药物制剂的稳定性主要受到以下几个方面的影响：1. 温度：药物制剂的稳定性通常与温度密切相关。
高温会引起药物分子的剪切、氧化、水解和聚合等反应，从而降低药物的活性。
因此，在制剂的制备、包装、贮存和使用过程中，需要控制温度，避免药物分解和失效。
2. 光照：一些药物对光敏感，如维生素D、某些激素和硫酸硝基苯酚等。
光敏感药物分子吸收光能量后会发生光化学反应，导致分解。
因此，这些药物在制剂的制备和贮存中需要防止光照。
3. 氧化性：氧化性是药物制剂分解和降解的常见因素。
许多药物分子容易被氧化为活性物质或失去活性。
因此，在制剂的制备过程中，需要选择适当的抗氧化剂，降低氧化反应的发生。
4. 湿度：湿度可以引起药物制剂中的水解反应、聚合反应和溶解度的变化。
在制剂的贮存和包装过程中，需要控制湿度，避免湿度过高或过低对药物制剂稳定性的影响。
5. pH：药物分子对于pH的敏感性会影响其稳定性。
一些药物在酸性环境下容易发生水解反应，而一些药物在碱性环境下则容易发生分解。
因此，在制剂的调配和配制过程中需要调整和控制药物制剂的pH值，避免不必要的降解反应。
为了提高药物制剂的稳定性，常采取以下方法：1. 选择适当的辅料：辅料的选择对于药物制剂的稳定性至关重要。
抗氧化剂、防腐剂和缓冲剂等辅料的加入可以提高药物制剂的稳定性。
2. 合理的制剂工艺：制剂的制备工艺应该科学合理，包括温度、时间、pH值和溶剂选择等方面的控制。
合理的工艺能够使药物分子保持原有的结构和活性。
3. 贮存条件的控制：药物制剂在贮存过程中，要避免受到光照、温度、湿度和空气等不利因素的影响。
合理的贮存条件可以延长药物制剂的稳定性。
4. 包装材料的选择：包装材料对于药物制剂的稳定性起到了重要作用。
合适的包装材料可以防止光照、氧化、湿度和温度变化等因素对药物制剂的影响。
药物制剂的稳定性
n 相同电荷离子之间的反应，加入盐使溶 液离子强度增加，分解反应速度增加
n 若药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子 强度增加对分解速度没有影响
3
20:28:33
（五）表面活性剂的影响
n 一些水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性的 增加。
n 如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠 溶液中，30°C时的t1/2增加到1150分钟（不加十二烷基 硫酸钠时则为64分钟）。
n 采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。苯巴 比妥钠注射液用丙二醇（60%），可使注射液稳定性 提高。25°C时的t0.9可达1年左右。
n 若药物离子与进攻离子的电荷相反，则采取介电 常数低的溶剂不能达到稳定药物制剂的目的。
（四）离子强度的影响
n 处方中，往往调节等渗，或加入盐（如 一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调 接pH。
（二）广义酸碱催化的影响
n 药物处方中常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸 橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。
n 可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变 （使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液， 然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况
n 为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方 中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化 的缓冲系统。
n 一级反应的t1/2、t0.9 与反应物浓度无关。
− dC = kC dt kt
lg C = − 2.303 + lgC0 0.693
t1/ 2 = k 0.1054
t0.9 = k
温度对反应速率的影响与药物稳定性 预测
(一)阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
药物制剂稳定性的研究内容
4．金属离子的影响 金属离子可催化氧化反应，如V C的氧化。 措施：a选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。 b加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基 甘氨酸。 5、湿度和水分的影响 对固体药物制剂的影响大 6、包装材料的影响 要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。
14
二、外界环境因素
1．温度影响 根据k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。 Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍 措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。 2．光线影响 光可以引发链反应（氧化反应） ，加速药物的分解。波长越短，能 量越大。。 措施：生产、包装、贮存避光。 3．空气中的氧化 氧的存在加速氧化反应的进行。 措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2 N2）等方法来解决。抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧 剂适合的pH与溶解性能等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用 于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于弱碱性溶液等
4
二、药物制剂稳定性的研究内容
药物制剂稳定性主要包括： 化学稳定性（水解、氧化） 物理稳定性（沉降、结晶、乳剂分层、片剂 崩解） 生物学稳定性（微生物） 本章课主要讨论化学稳定性。
5
研究药物及其制剂化学稳定性的理论和方法
一、制剂中药物降解速度 1．降解速度方程 一级速率方程 dC / dt = - kC 零级速率方程 dC/ dt = k 2.制剂药物有效期 一级降解： t0.9= 0.1054 / k 药物降解10%的时间常用来评价制剂稳定性，并以此作为有效期 3.制剂药物半衰期 t1/2= 0.693 / k 二、药物制剂稳定性与温度T的关系 Arrhenius方程：k = A e –E / RT k：药物降解速率常数 E：降解反应活化能
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学知识点归纳：药物制剂的稳定性概述
药剂学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多，不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容，以便大家更好地记忆。
药物制剂的稳定性概述
药物制剂的稳定性指的是药物在体外的稳定性，稳定性问题实质上是药物制剂在制备和储存期间是否发生质量变化的问题，所研究的重点是考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化和影响因素以及增加药物制剂稳定性的各种措施、考前指导药物制剂有效期的方法等。
药物制剂的稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂的稳定性研究目的
是为了科学地进行剂型设计，提高制剂质量，保证用药的安全与有效。
药物制剂的稳定性主要包括化学、物理两个方面：
1.化学稳定性
指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价)、色泽产生变化。
2.物理稳定性
片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。
如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化。
例题：
关于药物制剂稳定性的叙述中哪一条是错误的?
A.药物制剂稳定性主要包括化学稳定性和物理稳定性
B.药物稳定性的试验方法包括高温试验、高湿度试验、强光照射试验、典型恒温法
C.药物的降解速度受溶剂的影响，但与离子强度无关
D.固体制剂的赋形剂可能影响药物的稳定性
E.表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定
正确答案：C。
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物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩 解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发 生变化。
生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染， 而使产品变质、腐败。
研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物
制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研
以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图， 以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直线， 则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速 度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。
我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。 因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保 证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制 剂稳定性的研究。
二、研究药物制剂稳定性的任务
药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三
个方面。
化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反 应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。
（二）一级反应 凡反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应称为 一级反应，其微分速率方程为
dC kC （11-2） dt
积分式为 lgC= + lgCo或C=Coe-kt
式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位 为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线 的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。
随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多， 某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、 维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。
注射剂的稳定性，更有意义。若将变质的注射液注 入人体，则非常危险。药物产品在不断更新，一个新 的产品，从原料合成、剂型设计到制剂研制，稳定性 研究是其中最基本的内容。
通 常 将 反 应 物 消 耗 一 半 所 需 的 时 间 为 半 衰 期 （ half life）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。
t1
2
0.693 k
(11-3)
对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分
之一衰期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关 。
t 0.9
（一）零级反应 凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素影响的反应 ，称为零级反应，其它因素如反应物的溶解度，或某些光化 反应中光的照度等。零级反应的微分速率方程为
dC
dt
k0
（11-1）
积分式为C0-C=k0t或C=C0-k0t 式中，Co——t=0时反应物浓度；C——t时反应物的浓度； ko——零级速率常数，其量纲为[浓度] .[时间]-1，单位为 mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为- ko，截距为Co。 复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。
一、反应级数
研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反 应速率的影响。
反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的 关系。
反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外 还有分数级反应。
在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降 解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、 一级、伪一级反应处理。
预测
一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程。 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，
温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius 根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的 关系式，即著名的Arrhenius经验公式
k AeE / RT
(11-5)
Байду номын сангаас
式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数 （k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或 室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。
气体常数。上式取对数形式为
lg k=
E 2.303RT
+lgA或
lg k2 E ( 1 1 ) (11-6) k1 2.303R T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是 经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一 直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）, 由此可计算出活化能E。
药物的化学动力学理论只作衔接性的复习，详 细参看物理化学教材。
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义
药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。稳定 系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可 使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制 剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 现在药物制剂已基本上实现机械化大生产，若产品因 不稳定而变质，则在经济上可造成巨大损失。因此， 药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产中的一个重 要问题。
究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效
期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
关于物理稳定性和生物学稳定性，在本书其它章
节已作了介绍，故本章不再赘述。
第二节 药物稳定性的化学动力学基
础
20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学 的原理来评价药物的稳定性。化学动力学在物 理化学中已作了详细论述，此处只将与药物制 剂稳定性有关的某些内容，简要的加以介绍。
第十一章 药物制剂的稳定性
内容提要
药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定 性、生物活性稳定性、疗效稳定性、毒性稳定 性五种稳定性。
本章只限药物的化学稳定性，尤其对易水解、 易氧化、易互变、易聚合的药物进行重点讨论。 包括化学降解途径、化学动力学基础、影响降 解的因素与稳定化措施、预测稳定性的方法， 为药物制剂的稳定性研究奠定理论基础。
0.1054 k
(11-4)
如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反 应,称为二级反应。
若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物， 或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此 反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例 如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处 理。
二、温度对反应速率的影响与药物稳定性