膜性肾病的研究概况
膜性肾病抗体Anti-PLA2R
Anti-PLA2R临床应用
PLA2R是原发性膜性肾病的靶抗原
Anti-PLA2R临床应用
（2）疾病活动性和病情预测 抗PLA2R抗体的水平与临床疾病活动性密切相关，抗体含量的变化与临床结局存在一致性，是预测疾病
➢ 实验室检查：ESR:110mm/h；WBC:10,900/µl ；Hb:104g/L；BUN:6.07 mmol/L； Cr:170.65µmol/L。HBsAg，HBeAb和 HBV DNA 阳性。
为什么并非所有的IMN患者均能检出抗PLA2R抗体?
• 抗体滴度会随着疾病活动性而发生波动，甚至可能因取样时发生以下事件 而检测不出： 自发性缓解 成功的免疫抑制治疗
病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变引起基底膜增厚。 临床特点：临床以肾病综合征(NS)或无症状性蛋白尿为主要表现
膜性肾病 - 分类
特发性MN（ IMN )70-80% PLA2R抗体（80%） THSD7A或查无自身抗体或已知的继发病因（5%~10%） 其他靶抗原（10%~15%）
• 原发性膜性肾病并非单一病因导致的疾病，可能存在多种靶抗原 • 一些患者可能被误判为特发性膜性肾病（实际为继发性,肾脏病理三件套容易鉴别）
膜性肾病未来的研究方向
1. 评估 PLA2R 和 THSD7A 的免疫测定价值，并与肾活检的价值进行比较； 2. 选择免疫活性的患者进行治疗实验； 3. 确定 PLA2R 的滴度和抗体库或 THSD7A 的抗原决定簇对预后有影响； 4. 确定 PLA2R 或 THSD7A 的免疫显性表位能否被用作份子诱饵或免疫耐受原； 5. 明确目前 15%~20% 的特发性膜性肾病的靶抗原； 6. 肾移植前后血清学监测 MN 复发的价值需要前瞻性的实验验证。
膜性肾病的发病机制及治疗进展
膜性肾病的发病机制及治疗进展中华医学会肾脏病2011-分享南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）邢昌赢特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%～40%。
目前治疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。
其病理特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。
特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。
一、膜性肾病的病因20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。
然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。
特发性膜性肾病在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。
该病迄今没有满意的治疗方法。
目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。
免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一系列病理过程发生的始动因素。
膜性肾病的诊断与治疗进展
膜性肾病的治疗进展
• • 膜性肾病的一般治疗： 控制高血脂：胆固醇升高者用他汀类药物 甘油三脂升高者用贝特类药物 二者都高者采用中药：血脂康 高凝状态的预防：指征 纤维蛋白原≥6g/l 血清白蛋白≤20g/l 抗凝血酶浓度＜70% D-D二聚体＞1mg/l
V期膜性肾病（恢复期）
膜性肾病的治疗进展
• 膜性肾病的一般治疗： • 低盐.低蛋白.低脂饮食（大量蛋白漏出者可 用低蛋白饮食加开同）。 • 中药：黄芪60g（另包）.山药30g.苡米仁30g. 赤小豆30g水熬成粥。 • 水肿者可用利尿剂（速尿.双克.利了.和螺内病的诊断
• 临床表现 • 病理特点 • 除外继发性膜性肾病
光镜：病变特点早期为上皮细胞（足细胞） 光镜：病变特点早期为上皮细胞（足细胞） 下免疫复合物沉积物伴有基膜“钉突” 下免疫复合物沉积物伴有基膜“钉突”形 成，引起肾小球毛细血管壁呈均匀一致增 不伴细胞增生性病变为特征。 厚，不伴细胞增生性病变为特征。病变早 期与微小病变不易鉴别；随着疾病的进展， 期与微小病变不易鉴别；随着疾病的进展， 在基底膜上皮细胞侧出现钉突样改变， 在基底膜上皮细胞侧出现钉突样改变，以 后基底膜明显增厚， 后基底膜明显增厚，随后免疫复合物吸 .GBM呈串链性改变 GBM明显增厚使毛细 呈串链性改变。 收.GBM呈串链性改变。GBM明显增厚使毛细 血管壁狭窄或闭塞。 血管壁狭窄或闭塞。
• 免疫荧光：lgG、 Ｃ３沿肾小球毛 细管壁细颗粒状 沉积
电镜分为五期
• Ⅰ期：肾小球基膜的上皮侧有散在的 电子致密物沉积； 电子致密物沉积； 基膜上皮侧大量致密物沉积， Ⅱ期：基膜上皮侧大量致密物沉积，其间 有钉突； 有钉突； 钉突顶部逐渐扩大并相互联合， Ⅲ期：钉突顶部逐渐扩大并相互联合，使 基膜形成双层之梯状结构； 基膜形成双层之梯状结构； 双层结构融合而呈不规则增厚， Ⅳ期：双层结构融合而呈不规则增厚，呈 链条状改变， 链条状改变，部分致密物吸收呈块状透明 形成虫蚀状结构。 区，形成虫蚀状结构。 Ⅴ期：消散期
膜性肾病
?
观察一段时期,对肾功 能损害进展较快者,给 予积极免疫抑制剂治疗
?
“最佳治疗期”进行 治疗取得良好疗效, 不延误病情
相当比例肾病综合征IMN 患者有自发缓解倾向
因例制宜
个性化治疗
传统治疗分类与分类治疗
（1）免疫抑制治疗
（2）非特异性治疗
（1）对有ESRD倾向的高危患者尽早治疗,
（2）对不具有高危因素的患者给予观察 期,以期获得自然缓解, 避免免疫抑制剂 的副作用。
低危：轻度蛋白尿 ＜4g/d， 中危：中度蛋白尿 ≥4g/d但＜8g/d， 正常或接近正常肾功能 高危：重度蛋白尿 ≥8g/d， 有肾功能不全
正常肾功能
ACEI、ARB，低蛋白ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ饮食， 控制血压 ≤125/75mmHg
ACEI、ARB，低蛋白 饮食，控制血压 ≤125/75mmHg， 观察≤6个月
未缓解
非特异性治疗
1 降压药物 ACEI、ARB 、CCB，血压≤125/75mmHg 。
2 血栓栓塞
膜性肾病有明显临床表现的肺栓塞发生率为11%，肾静脉 血栓形成发生率为35%。
目前认为对血浆白蛋白≤20g/L的高危患者应常规应用抗 凝剂：潘生丁、阿司匹林、低分子肝素、尿激酶。
新型治疗药物
1 霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF） 从国内外的结果看出，MMF疗效好，副作用小，但如何选择最佳剂量和疗 程并有效避免并发症仍然需要大规模的前瞻性对照研究来决定。 2 抗B细胞表面CD20的单克隆抗体（Ritumxim-ab） 因肾小球上皮下免疫复合物的形成与B细胞介导有关，因此抑制B细胞增殖 及其活性成为治疗IMN一个新的靶点。 3 他克莫司（Tacrolimus） 干扰钙依赖性信号转导途径，阻断早期T淋巴细胞淋巴因子转录，抑 制T淋巴细胞活化和增殖，影响B淋巴细胞生长和抗体形成。 4 来氟米特（ Leflunomide） 通过干扰细胞周期来抑制淋巴细胞的增殖，抑制酪氨酸激酶活性，阻断 细胞信号传导，抑制核因子-KB激活，阻断炎性因子表达。
中医药治疗膜性肾病的研究综述
内蒙古中医药第 40 卷2021 年 2 月第 2 期丨nner Mongolia Journal of Traditional Chinese Medicine Vo 丨.40 No.2 2021165中医药治疗膜性肾病的研究综述A李洁1杨波1杨洪涛1•高喆2(1.天津中医药大学第一附属医院肾病科天津300193:2.天津市河东区富民路街社区卫生服务中心天津300182)摘要膜性肾病（MN)在我国的发病率呈逐年增加的趋势，中药在提高MN患者免疫功能、改善低蛋白状态、控制蛋白尿、缓解 水肿等方面有显著的优势_MN的病因病机以脾肾气虚为本，痰湿热瘀股着为患，大多数患者慢性久病肝郁不舒治疗以补益脾肾、调护正气为主，同时兼顾清热去瘀祛风，活血化瘀要贯穿整个疾病始终然而，中药治疗存在一些不足，可与西医分子生物 学、蛋白组学、药理学等现代研究方法结合，多靶点全方位认识MN,为中医治疗该病提供数据支持关键词膜性腎病；中医药；病因病机；综述中图分类号：R277.5 文献标识码：A文章编号：1006-0979(2021 )02-0165-02膜性肾病（M N)是免疫复合物沉枳后激活补体系统(旁路 途径）,膜攻击复合物逐渐形成，损伤足细胞导致足突融合.足 细胞逐渐消失MN中老年发病率高于青少年，且构成比逐年 增加，我M继发性膜性肾病多于原发性膜性肾病（IM N),_2018 年梅奥诊所指出：①丨MN患者中，75%PLA2K抗体阳性，5% THSD7A抗体阳性；②PLA2R滴度水平可用于评价IMN活动 度、预后及疗效i f估，组织中较循环中抗体更敏感;③N a+通道 阻滞剂阿米洛利联合应用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂可能是有 效控制水肿的方法；④推荐总环磷酰胺累积量<20 g;⑤促肾 上腺皮质激素可能缓解蛋白尿长期使用两药带来的感染率升高、免疫耐受、血栓拴塞等多种并发症使得激素或免疫抑制 剂为主要的治疗方案从循证医学的角度受到了质疑叫寻求一 种安全有效的新方案成为现代肾病科医生亟待解决的关键问 题.越来越多的临床实验研究证实，中药在提高MN患者免疫 功能、改善低蛋内状态、控制蛋白尿、缓解水肿等方面有显著的优势|21。
膜性肾病诊断与治疗新进展
膜性肾病诊断与治疗新进展膜性肾病是一种以膜性肾小球病变为特征的慢性肾小球肾炎，是成人肾小球肾炎中最常见的一种类型。
近年来，随着医学技术的不断进步，膜性肾病的诊断和治疗也取得了一些新的进展。
本文将对膜性肾病的诊断与治疗新进展进行探讨。
一、膜性肾病的诊断1.1免疫荧光法检测：免疫荧光法是膜性肾病的诊断金标准。
目前常用的有直接免疫荧光法和间接免疫荧光法，直接免疫荧光法主要用于检测肾小球免疫球蛋白的沉积情况，而间接免疫荧光法则用于检测血清中抗人球蛋白的情况。
1.2肾脏穿刺活检：肾脏穿刺活检是膜性肾病确诊的重要手段。
通过对患者进行肾脏穿刺活检，可以直接观察肾小球病变的部位和程度，为后续治疗提供重要依据。
1.3生物标志物检测：近年来，一些研究表明，一些血清标志物如血清白蛋白、尿β2微球蛋白等可以作为膜性肾病的辅助诊断指标。
这些生物标志物的检测可以为膜性肾病的早期诊断提供一定的参考价值。
2.1药物治疗：目前对于膜性肾病的治疗主要以药物为主。
糖皮质激素和细胞毒药物是目前主要的治疗手段，可降低肾小球免疫球蛋白的沉积，延缓病情的进展。
2.2免疫调节治疗：免疫调节治疗是膜性肾病治疗的新进展，包括免疫吸附、免疫球蛋白、细胞因子和T细胞调节剂等，并通过调节机体免疫功能，减少免疫球蛋白的沉积，进而减轻肾小球损伤。
2.3中医药治疗：中医药治疗在膜性肾病治疗中也取得了一些进展，包括中药调理、针灸、艾灸等，可以改善患者的肾功能，减轻临床症状，延缓病情的进展。
2.4透析和肾移植：对于一些晚期膜性肾病患者，透析和肾移植是治疗的最终选择。
透析可以帮助患者排出体内的毒素和废物，缓解症状，而肾移植则可以彻底解决患者的肾功能问题。
3.1合理饮食：膜性肾病的发生和发展与饮食有一定的关系，患者应避免食用刺激性食物，如油腻食物、辛辣食物等。
3.2生活方式调整：预防膜性肾病的发生，还需要患者调整生活方式，保持良好的作息习惯，避免过度疲劳和精神紧张。
膜性肾病
烷化剂
• • • • 激素 • • • • 向心性肥胖（如满月脸、水牛背） 骨质疏松风险（如股骨头坏死） 糖脂代谢紊乱 感染风险…… 严重机会性感染 性腺毒性 出血性膀胱炎（环磷酰胺） 膀胱癌、骨髓增生异常、白血病……
•
延长生命；提高生活质 量
环磷酰胺与氮芥治疗IMN的缓解率相当， 不良反应较低
环磷酰胺 氮芥
特发性/原发pathy, IMN） 继发性（secondary membranous nephropathy）
首先应做适当检查排除继发原因所致膜性肾病。
自身免 疫性疾 病
感染
继 发 性 MN 病 因
肿 瘤
药物 /毒物
其 它
病因与发病机制
KDIGO肾小球肾炎指南推荐 IMN的初始治疗
7.3.1：推荐初次治疗采用口服和静脉注射糖皮质激素及口服烷化剂每月 周期交替治疗，疗程为6个月（1B） 7.3.2：建议初始治疗首选环磷酰胺，不用苯丁酸氮芥（2B） 7.3.3：推荐患者完成至少6个月的治疗后，如果肾病综合征未达到缓解不 能认为是治疗失败。但超过6个月不能缓解或者在6个月治疗过程 中，如出现肾功能恶化或出现肾病综合征相关严重的、致残的或可 能危及生命并发症等才能认为是治疗失败（1C） 7.3.4：如果患者没有大量蛋白尿（24h尿蛋白>15g），但有肾功能迅速恶 化（1-2个月内Scr增加１倍）时要考虑行重复肾活检（未分级） 7.3.5：根据患者年龄和eGFR调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量（未分级） 7.3.6：建议持续每天口服烷化剂治疗也可能是有效的，但可能会有更大 的毒性，尤其是应用>6个月（2C）
Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine. 2012;32(12):928-31.
膜性肾病
D 其他辅助检查： C D 1.病理解剖
从大体解剖来看，肾脏呈黄色，体积增大。因MN所有的肾小球损害几乎是均匀一 致的，所以其他慢性肾脏病肾脏肥大的特征在MN中见不到，这似乎能解释其肾脏皮
D 质表面相对平滑的原因，甚至在病情进展的病例中也是这样。肾衰者，包膜下可以 D 有瘢痕形成。 C2.光镜检查
2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻风、丝虫病、血吸虫病和疟疾。 3.药物及毒物 有机金，汞，D-青霉胺，卡托普利和丙磺舒。 4.肿瘤 肺癌，结肠癌，乳腺癌和淋巴瘤。
D 5.其他 结节病、移植肾再发、镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura病)。但75%的 D 膜性肾病找不到上述原因，即属于原发性膜性肾病。 C 发病机制：虽然目前对原发性膜性肾病的发病机制了解不多，但多数学者同意免疫
光镜显示由免疫沉积引起的弥散性肾小球毛细血管壁增厚，由于基底膜突出物围绕 了染色的免疫沉积物银染色呈刺突状。早期肾小球病变弥漫均匀可见，肾小球毛细 血管襻僵硬，毛细血管壁增厚，无明显细胞增生。做PAM染色，典型病例可见毛细 血管襻上的钉突及上皮下沉积的免疫复合物。晚期病变加重，毛细血管壁明显增
file:///C|/html/肾内科/膜性肾病.html（第 5／14 页）[2008-4-27 17:26:23]
D 低；血脂升高，表现为低密度和极低密度脂蛋白均升高，但随着尿蛋白的减少，高 C D 脂血症可恢复正常。
原发性MN无论是否在肾小球免疫沉积物中发现补体，血清补体水平均正常。如果 发现MN的患者血清补体水平低下提示原发病可能为系统性疾病(如SLE)。
D 由SLE、乙型、丙型肝炎等引起的MN，可出现冷球蛋白血症。在MN活动期，患者 C D 尿中C5b-9可升高；并发深静脉血栓的患者可出现高纤维素蛋白血症，血中抗凝血因
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
膜性肾病的研究概况
膜性肾病是成人肾病综合症的一个常见病因，其特征性的病理学改变是肾小球毛细血管袢上皮侧大量的免疫复合物的
沉积，沉积物局限于肾小球基膜的上皮侧，一般不伴有肾小球固有细胞增生和局部炎症反映。
国内报道膜性肾病占原发性肾小球肾炎的9.89%，西方国家比例较高，大约为30%。
儿童膜性肾病发生率较低（<5%），且大多数为继发性膜性肾病。
17%-50%成年患者起病时伴有高血压，在肾病综合症临
床表现持续存在情况下，静脉血栓发生率高达40%。
诊断要点：
1、症状（1）年龄以四十岁以上多见，起病多隐匿；（2）
临床表现为肾病综合症，或无症状；（3）可伴少量镜下
血尿；（4）部分患者伴高血压和（或）肾功能损伤。
2、体征
双下肢或颜面水肿，严重时出现腹腔积液、胸腔积液，
多为漏出液；部分患者可无临床症状，在常规体检时发
现有蛋白尿。
3、辅助检查（1）尿蛋白定量通常>3.5g/d，很少超过15 g/d；
（2）低蛋白血症，血浆白蛋白<30g/L；（3）高脂血症，
以胆固醇升高为主；（4）自身抗体阴性，血清补体水平
正常；（5）乙型肝炎和丙型肝炎病毒标志物检查阴性。
4、肾活检病理改变（1）光镜：肾小球毛细血管袢基膜病
变是膜性肾病的特征性改变，原发性膜性肾病；（2）免疫病理：多数患者伴有C3沉积，少数可见IgM和IgA
沉积；（3）电镜：肾小球毛细血管袢基膜上皮侧电子致密物沉积。
治疗方案：
目前较为共识的观点是：对于初发的、变现为非肾病范围蛋白尿，肾功能正常的患者可以暂不给予免疫抑制剂治疗；对于临床表现为大量蛋白尿者，早期进行免疫抑制剂治疗是必要的，以达到降低蛋白尿、减少并发症、延缓肾功能恶化的目的。
1、非免疫抑制治疗针对尿蛋白定量<3.5g/d、血浆白蛋白正常或轻度降低、肾功能正常的年轻患者。
（1）控制血压：血压控制在125/75mmHg以下，药物首选血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。
（2）抗凝治疗：针对膜性肾病患者静脉血栓形成的高发生率，可预防性地给予抗凝治疗。
存在高危因素（尿蛋白持>8g/d，血浆白蛋白<20g/L，应用利尿剂或长期卧床等）的患者应积极抗凝治疗（主要药物有肝素与低分子肝素、双香豆素、抗血小板粘附药、磷酸二酯酶抑制药）。
（3）低蛋白饮食：大量蛋白尿患者饮食中蛋白质摄入控制在0.8g/(kg·d)。
（4）其他：包括治疗水肿（噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、潴钾利尿剂、补充白蛋白）、高脂血症（他汀类降胆固醇为主，纤维酸类药物降甘油三酯）等。
2、免疫治疗
一般认为蛋白尿>3.5g/d伴肾功能减退，或蛋白尿>8g/d的高危患者应予以免疫治疗。
总体认为单用糖皮质激素无效，激素+环磷酰胺（CTX）或环孢素（CsA）治疗，能使部分患者达到临床缓解。
临床缓解分完全缓解（尿蛋白量≤0.3g/d）及部分缓解（尿蛋白量≤3.5g/d或蛋白尿下降>50%，血清白蛋白>30g/L）。
（1）甲泼尼龙(MP)+苯丁酸氮芥（CH）方案：第1、3、5个月的前3天静脉滴注甲泼尼龙1g/d，连续3天，后续口服泼尼松0.4mg(kg·d)，在第2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg(kg·d)，总疗程为半年，能有效减少蛋白尿和保护肾功能。
（2）甲泼尼龙+环磷酰胺方案：第1、3、5个月初给予甲泼尼龙1g静脉滴注，连续3天，隔天口服泼尼松0.5mg/kg，共6个月，同时给予口服环磷酰胺1.5-2mg(kg·d)，共12个月，疗效优于甲泼尼龙+苯丁酸氮芥方案。
（3）环孢素：小剂量环孢素可以有效治疗膜性肾病。
环孢素3-4mg(kg·d)联合小剂量泼尼松（每天0.15mg/kg）治疗，蛋白尿缓解率明显增加，无严重不良反应。
环孢素造
成的肾毒性常见于剂量>5mg(kg·d)和存在广泛肾间质纤维化患者，血药浓度检测有利于避免环孢素的不良反应。
（4）雷公藤多苷：诱导剂量雷公藤多苷120mg/d，分次口服，疗程3-6个月。
如3个月内完全缓解，渐减量为维持剂量60mg/d，如3个月时部分缓解或无缓解，诱导剂量雷公藤多苷最多可延长至6个月，再改为60mg/d维持。
同时口服泼尼松30mg/d，8周后逐渐减量至10mg/d。
维持治疗时间为1年。
（5）其他：可以选择的药物还有吗替麦考酚酯、他克莫司和利妥昔单抗等，部分难治性患者有效。