清洁验证

FDA清洗验证的要求通则
建立书面标准操作程序（SOP）
其中必须详细规定设备各部件的清洗过 程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种 方法，而更换品种时使用另一种清洗方法， 应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。 同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物 质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两 种方法进行说明，必须明确规定在什么情况 下执行哪一种清洗方法。

清洁验证步骤
开发阶段：选定清洁方法，制定清洁规程 2 方案准备阶段：制定验证方案（参照物、 取样点、合格标准、取样方法和检验方法） 3 方案实施阶段：实施验证，获取数据，评 价并得出结论 4 监控及再验证阶段
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开发阶段
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拟定清洁方式 制定清洁规程 培训操作人员
制定清洁规程
清洁规程的要点
系统拆卸 2 预清洁 3 清洁剂，浓度，溶液量，水质量 4 时间、温度和频次；流速，压力。 5 消毒（消毒剂浓度、消毒方法、消毒剂用 量）
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制定清洁规程
清洁规程的要点
装配：按说明书、示意图要求装配 7 干燥：明确方式和参数 8 检查：符合设定标准，包括目检 9 贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方 法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规 定存放时间。 10清洁工具的清洁
FDA清洗验证的要求通则
必须建立书面的清洗方法验证通则
清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、
批准验证工作的负责人、验证标准（合格标 准）、再验证时间 制订专一特定的书面验证计划 记录结果 最终的验证报告
FDA清洗验证的要求通则
理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗 方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不 同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该 清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间 体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标 准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 PIC/S 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生 产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则 可确定一定的时间间隔和清洗方法。

拟定清洁方式--重点关注
降低污染方面有特殊的要求：
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微生物 颗粒物质 热原（内毒素）
拟定清洁方式--选定清洁方法


手工清洗 由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗 PIC/S 7.3.9 人工清洗应当要比在线清洗系统（CIP system）更多的进行重评估。 7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进 行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的 员工。������ 自动清洗 由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能 半自动清洗------可验证性概念 以上两种方式相结合的清洗过程
拟定清洁方式--清洁的定义
从设备表面去除可见及不可见物质的过程：
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活性成分及其降解产物 辅料 清洁剂 微生物 润滑剂 设备运行过程中产生的微粒等
拟定清洁方式—良好清洁的重要性
降低交叉污染的风险 ������ 使得产品受污染报废的可能性最小 ������ 患者的负面效应可能性最小 ������ 降低产品投诉的发生率 ������ 降低监管部门或其他机构检查不合格的 风险 ������ 延长设备的使用寿命
培训操作人员
应对操作人员进行培训、考核、培训记录
制定验证方案
验证方案的关键点
选定清洁的参照物（最难清洁的物质） 2 最难清洁部位和最难取样部位 3 残留物允许限度和相应的检测方法 （合格标准和检测方法）
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制定验证方案
确定最难清洁的物质（参照物）
药品一般由活性成份+
分析检测浓度：10
ppm (1/1000 000) ������ 含义：上一批产品的残留质全部溶解到 下一批产品中所致的浓度不得高于10ppm ������ 合理性：一般分析方法能检测，非高活 性产品足够安全，适用于液体制剂、原料药， 此定义淋洗水中残留物浓度10ppm
清洁验证的目的与定义
为什么要进行清洁验证？
确立可靠的清洁方法和程序，以防止药 品在生产过程中受到污染和交叉污染。 什么叫清洁验证？ 清洁验证是一个需要具有完备证明文件 的过程，证明制药行业生产设备的清洁是有 效的和一致的。
清洁验证的必要性
符合GMP要求
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降低药物交叉污染及微生物污染的风险 ������ 保证用药安全 ������ 延长系统或设备的使用寿命 ������ 提高企业经济效益 不得采用“化验至合格”代替清洁验证 不能用模拟物代替特别有毒有害物质
FDA清洗验证的要求通则
化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留
物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。 流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设 备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过 程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、 等）也必须从设备中除去。 3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设 备可专用于特定的中间产品、原料药的生产 或贮存。
拟定清洁方式—清洁剂的选择
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清洁剂的选择应当有文件支持，并由质 量部门批准通过，有科学的依据，例如； ������ 被去除材料的溶解性 ������ 设备的设计和构造，要清洁处的表面材 料 ������ 清洁剂的安全性 ������ 容易去除和检查 ������ 产品性质 ������ 清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量
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设备清洗规程需要说明
产品配方与生产工艺必须经过评估，确定需清洁的 残留物。 生产过程中所有设备都需被评估并标示出每个设备 需清洗的残留物。 当多种产品的生产使用同一设备时，应确定最难去 除的组分。 说明设备组成的材质，特别是与产品接触的部分。 说明设备的结构，列出取样点及取样方法，可用图 示表示。
FDA清洗验证的要求通则
无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设 备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施， 而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的 日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存 之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备 中。 应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制 程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌 规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言， 这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原 灭活或除去大量热原。
清洁验证
引用指南
Q7A：第十二部分 验证 12.7 清洗验证 PIC/S和EU GMP的验证指南 7 清洗验证 FDA清洗验证检查指南 药品生产验证指南（2003） 中药生产验证指南 第一篇 第五章 中药生产 清洁验证 API工厂清洗验证方面指导 APIC 2000.12
ICH

制定验证方案
最难清洁的部位：
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死角 ������ 清洁剂不易接触到的部位 ������ 压力小、流速很低的部位 ������ 管径变化处 ������ 容易吸附残留物的部位 注意点：取样点应包括最难清洁部位
制定验证方案
确定合格标准（残留量限度）
根据生产设备和产品的实际情况，制定科学
背景


消胆胺树脂的回收事件：1988年 ������ 用来生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂 的中间体及其降解产物的污染。这次的交叉污染被认为是由 于重新使用回收溶剂造成的。回收溶剂被污染是因为对重新 使用溶剂桶控制不利。溶剂桶曾用于储存杀虫剂生产过程中 的回收溶剂，然后又被用于储存消胆胺生产过程中使用的回 收溶剂。该公司对这些溶剂桶缺乏控制，对桶装溶剂未作充 分检验并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。被这种杀 虫剂污染的原料药有些被送至其他地方由另外的工厂来制成 成品，这就导致了该厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污 染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染，而 那里原本是不生产任何杀虫剂的
辅料组成 单组份产品：组份= 参照物 多种成份：溶解度最差的成份可作为清洁参 照物
制定验证方案
注意： ������ 原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要 的副产品，它们可能从未在化学上鉴别过，在确立 残留物限度时，只集中注意主要反应物是不够的， 因为其他的化学反应产物可能更难清除。 ������ 如果主药是高活性的，那么残留物中的主药应 予以定量；如果对清洁剂的残留有要求，则清洁剂 也应考虑；如果不需要明确某组份，则可以以残留 物的整体作为被测物。

FDA清洗验证的要求通则
应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使
用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很 普遍），清洗就会十分困难。清洗操作人员 必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培 训，从而能够正确清洗系统和阀门。 检查生产工序结束至清洗开始的时间长短， 这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为 重要。因为残留物质干燥后，会直接影响清 洗的效果。
PIC/S
清洗剂 7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进 行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限 度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程 序验证时，还要考虑清洗剂分解的可能性。
7.9
制定清洁规程
制定SOP
-- 验证的先决条件 参照设备说明书制定详细的规程，规定每一 台设备的清洁程序，保证每个操作人员都能 以可重复的方式对其清洗，并获得相同的清 洁效果。
清洁合格标准
也就是说：
企业应当根据其生产设备和产品的实际情况，
制定科学合理的，能实现并能通过适当的方 法检验的限度标准。 从保证用药安全出发，由企业自确定合格标 准
清洁合格标准
目前制药业普遍接受的化学残留限度标准：