盐酸伐昔洛韦缓释片生物利用度评价
盐酸伐昔洛韦片的健康人体药代动力学及生物利用度研究
浏 阳， ４ １ ０ ３ ０ ０ ）
要】 目的： 探讨 盐酸伐 昔洛韦 片的健康人体 药代动 力学及其 生物利 用度。方法： 采 用单盲 、 随机 、 单剂量、 ２ ×２交叉试验设
计， 将２ Ｏ例健康志愿者分为 两组 ， 每组各 １ ０例 ， 进行双交叉单剂量 口服 ２种盐酸伐昔洛韦片。并于服药后特定 时间点抽取静脉血 ， 测 定血浆 中阿昔洛 韦的浓度 以高效液相 色谱 法进行 ， 计 算其 药代 动力学参数及其相对生物利 用度。结果： 盐酸伐 昔洛韦片与阿昔洛 韦片
片， 规格 ： ３ ０ ０ ａ ｒ ｇ ， 标示量： ９ ８ ． ６ ％， 批号： ０ ６ ０ ３ ２ ２ ， 由中国药 品生物制品鉴定所 ２ ． ２ 盐酸伐昔洛韦片的相对生物利用度
研制 的阿昔洛韦作为化学对照品 。 ③采用 双蒸水 、 色谱纯乙腈 ， 其余试剂 为 分析纯 。 （ ２ ） 仪器 ： 采用 高效 液相 色谱 仪 ， 为Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ １ １ ０ ０系列 ， 包 括 Ｇ １ ３ ｌ １ Ａ四元泵 、 Ｇ １ ３ ２ ２ Ａ在线脱气机 、 Ｇ １ ３ １ ６ Ａ温控箱 、 Ｇ １ ３ １ ３ Ａ 自动进样 器、 Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ 化学 工作 站 （ Ｒ ｅ ｖ Ａ ． １ ０ ． ０ ２ ． ［ １ ７ ５ ７ １ ） 、 Ｇ １ ３ １ ５ Ｂ二极 管 阵列检 测 器； 采用上 海仪器公 司提供 的 Ａ Ｂ ２ ０ ４ 一 Ｎ ， 梅特勒 一托利多 电子分析 天平 ， 上海 医科大学仪器厂提供 的 Ｘ Ｗ一 ８ ０ Ａ涡旋混合器 。
得阿昔 洛韦峰形好 ， 此外 ， 本研究 血浆中无杂 峰干扰， 保 留时间较文献 大
大缩短 ， 试验过程 中 ， 其进样体积 比较小 ， 相对 回收率也均 在 ８ ６ ％一 １ １ ７ ％
盐酸伐昔洛韦在人体内的药动学和相对生物利用度
２５４ ｒｉｍ，Ａｔｔｅｎ＝４，ＡＵＦＳ＝０．０１，流速为１．５ ｍＥ／ ｒａｉｎ。进样量２０“Ｌ。
在上述色谱分离条件和样品处理方法下，阿昔 洛韦对照品的保留时间约为７．１ ｒａｉｎ。血浆内源性 物质不干扰体内药物的含量测定。
（三）血浆中阿昔洛韦标准曲线制备 取 １０ ｍｇ／Ｌ、１００ ｍｇ／Ｌ阿昔洛韦对照品溶液适量于 ５．０ ｍＬ离心管中，添加空白血浆０．５ ｍＬ，振摇，配 制成含阿昔洛韦０．０９９，０．１９６，０．４７６，０．９９， １．９６１，３．８４６，５．６６０ ｍｇ／Ｌ的对照血浆样品。按 “血浆样品预处理”步骤操作，并进行色谱分析。以 阿昔洛韦对照品峰面积对相应的浓度Ｃ（ｒａｇ／Ｌ）进 行线性回归，得血浆标准曲线方程：Ａ＝４３８６３．８７Ｃ
ＧＥＮＧ Ｌｉ－ｊｉａｎ，ＧＵＯ Ｍｅｉ，ＢＡＩ Ｑｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｊｉｎｇ，ＤＩＮＧ Ｓｈｕ—ｒａｉｎ，ＬＩ Ｘｉｎｇ—ｔｉａｎ。 ａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００６４，Ｃｈｉｎａ）
（ＡｆｆｉＫ—
盐酸伐昔洛韦为新型抗病毒药，是阿昔洛韦的 前体药物，与阿昔洛韦相比，具有水溶性好，口服生 物利用度高的特点，口服后吸收迅速，在体内迅速转 化为阿昔洛韦［１］，临床血药浓度测定以阿昔洛韦的 血浆浓度变化为依据，进行伐昔洛韦的药动学研 究Ｌ２］。本研究观察健康志愿者单剂量口服伐昔洛韦
作者单位：武汉科技大学附属医院临床药学室，４３００６４。 作者简介：耿立坚（１９５７一），男，主管药师，主要从事临床药学、新药
：１１．０００
口 ｏ
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RP-HPLC法研究盐酸伐昔洛韦片人体生物利用度
RP-HPLC法研究盐酸伐昔洛韦片人体生物利用度金悠;李玉倩;朱征;周俊;龙利红;陈建国【期刊名称】《华中科技大学学报（医学版）》【年(卷),期】2007(036)005【摘要】目的建立准确度高、灵敏性好的反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定血浆中盐酸伐昔洛韦水解产物阿昔洛韦的浓度,以研究盐酸伐昔洛韦片在体内的药代动力学及相对生物利用度.方法采用两制剂双周期交叉试验设计,18名男性健康志愿者先后分别单剂量口服盐酸伐昔洛韦受试片剂或参比片剂300 mg,采用RP-HPLC,以更昔洛韦为内标,测定血浆阿昔洛韦浓度.用3P97药代动力学程序处理血药浓度数据并计算参数,并作出生物等效性评价.结果口服盐酸伐昔洛韦受试片剂和参比片剂后的药代动力学参数AUC0-t分别为(9.87±2.48)和(9.94±2.67)(μg·h)/ml,AUC0-∞分别为(10.84±2.98)和(10.83±3.18)(μg·h)/ml;Cmax分别为(3.06±0.66)和(3.16±0.66)(μg·h)/ml;Tmax 分别为(1.25±0.26)和(1.17±0.24)h.受试盐酸伐昔洛韦片剂以AUC0-t和AUC0-∞计算其相对生物利用度分别为(100.6±11.7)%和(101.7±13.3)%.结论建立的阿昔洛韦血药浓度监测方法灵敏、准确,测定结果可靠;统计分析结果表明受试制剂与参比制剂具有生物等效性.【总页数】3页(P674-676)【作者】金悠;李玉倩;朱征;周俊;龙利红;陈建国【作者单位】华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉,430030;华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系,武汉,430030;黄石理工学院医学院药学系,黄石,435003;华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉,430030;华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系,武汉,430030;华中科技大学同济医学院临床药理研究所,武汉,430030;华中科技大学同济医学院基础医学院药理学系,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R917【相关文献】1.盐酸伐昔洛韦在人体内的药动学和相对生物利用度 [J], 耿立坚;郭梅;柏青;王静;丁淑敏;李性天2.RP-HPLC测定盐酸伐昔洛韦分散片的含量及有关物质 [J], 徐玉红;李玉珍;王蔓琳;李成3.盐酸伐昔洛韦片的人体相对生物利用度及生物等效性 [J], 王萍;胡卢丰;黄成坷;胡国新;代宗顺4.盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度 [J], 胡晓;张红;夏春华;陈月江5.盐酸伐昔洛韦缓释片生物利用度评价 [J], 许小红;李铜铃;郑鹏程;杨岚;黄婷;陈束叶因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
盐酸伐昔洛韦治疗带状疱疹的临床疗效观察
盐酸伐昔洛韦治疗带状疱疹的临床疗效观察摘要】目的：观察并分析盐酸伐昔洛韦治疗带状疱疹的临床疗效。
方法：随机选取所在医院收治的101例带状疱疹患者进行说明，按照治疗方法将患者分为组，对照组按照常规疗法进行治疗，观察组患者在此基础上加用酸伐昔洛韦，比较2组患者的临床治疗效果。
结果：观察组患者总有效率为94.0%，对照组总有效率为74.51%，2组疗效差异显著（P＜0.05）；观察组后遗神经痛发生率为4.0%，明显低于对照组（21.57%），2组差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论：盐酸伐昔洛韦治疗带状疱疹，临床疗效明显，能够明显减少后遗神经痛的发生，对患者预后具有促进作用。
【关键词】盐酸伐昔洛韦；带状疱疹；后遗神经痛【中图分类号】R741 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0119-02带状疱疹属于皮肤科常见疾病，可导致患者发生神经痛等症状，对患者身心健康具有重要影响。
所在医院针对此类患者，在常规疗法基础上采用盐酸伐昔洛韦进行治疗，取得满意疗效。
本研究选取2013年4月～2015年12月101例带状疱疹患者作为说明对象，探讨盐酸伐昔洛韦治疗效果，现进行详细报道。
1.资料与方法1.1 一般资料随机选取所在医院101例带状疱疹患者，患者年龄18～53岁，发病时间2～9d。
根据治疗方法将其分为观察组（50例）和对照组（51例）。
其中，观察组男性患者31例，女性患者19例，平均年龄（40.26±2.51）岁，发病时间（3.61±0.52）d。
病灶位置：四肢23例，头颈部12例，躯干10例，其他5例。
对照组男性患者31例，女性患者19例，平均年龄（40.26±2.51）岁，发病时间（3.61±0.52）d。
病灶位置：四肢25例，头颈部7例，躯干13例，其他6例。
2组患者一般资料无显著差异，不具有统计学意义（P＞0.05），能够进行详细比较。
盐酸伐昔洛韦片人体相对生物利用度和生物等效性研究
５ｍｉｎ，取上清液４０肚Ｌ进样，分析。 ２．３．３ 标准曲线的绘制：精密移取ＡＣＶ对照品溶液适量，置 于ｌＯｍＬ具塞离心管中，加入空白血浆０．５ｍＬ，制成ＡＣＶ血
浆浓度分别为０．１、０．４、０．８、１．６、３．２、４．８／，ｇ·ｍＬ。的血浆样 本，按“２．３．２”项下方法处理，进行色谱分析，记录ＡＣＶ色谱峰
５．７５）ＶＳ．（１３．２７±５．０３）弘ｇ·ｈ·ｍＬ ；Ｃ…：（３．５５±０．９２）ＶＳ．（３．７１±０．９７）弘ｇ·ｍＬ一１；ｔ…：（１．４４±０．４３）ｈ ＶＳ．（１．３３±０．３７） ｈ；ｔ１／２：（６．２３±２．８１）ｈ ａｎｄ（４．５５±１．８４）ｈ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｖａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ ｔａｂｌｅｔｓ ｗｅｒｅ（１１１．０１±２３．５２）％．
１１００型高效液相色谱仪，包括１１００柱温箱、１１００单元泵、 １１００可变波长检测器、１１００控制器（美国Ａｇｉｌｅｎｔ公司）；色谱 数据工作站（北京北方威玛龙科技有限公司）；ＧＬ一３８Ｂ旋涡 混合器（江苏海门麒麟医用仪器厂）；ＳＢ３２００超声仪器（上海必 能信超声有限公司）；ＬＤＺ４—０．８离心机（北京医用离心机 厂）；ＦＡ２００４分析天平（上海精密科学仪器有限公司天平厂）。 １．２ 试药
相对回
３ ２．２０ １０９．９±９．０
１０５．３０±２．８５ ２．６４ １０５．３±２．８
９９．４８±１．６１ １．６２ １００．６±３．１
２．４样品冻融试验
将含药血浆反复冷冻（－８０１２）、融化，按“２．３．３”项下方法 处理与测定，３０ｄ内测定５次。结果表明，血浆样品３０ｄ内反复
ＶＡＣＶ片是ＡＣＶ的前体药物，口服后吸收迅速，并在体 内转化为ＡＣＶ，其药理活性是ＡＣＶ的作用。因此，本试验以 ＡＣＶ的血浆浓度变化为依据进行ＶＡＣＶ片的药动学研究，在 进行ＶＡＣＶ片生物利用度研究时则以ＡＣＶ片为对照品。
盐酸伐昔洛韦片的药动学及相对生物利用度
版社。２００２；９１Ｉ，８８６－８８７，８８２—８８３． ［３３陈奇．中药药理研究方法学［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，１９９４；
１６６－１６７．
［４３中华人民共和国卫生部药政管理局．中药新药研究指南（药学、 药理学、毒理学）［Ｍ］＿１９９３｝２１１３，２１‘。２１１· ． ［收稿日期］２１Ｈ１６－ｔ１８—２０
ｈ，中剂量作用最持久。提示中药复方的药理作用
与单味药的简单相加并不完全一致。对醋酸引起的
小鼠扭体反应率及扭体次数具有明显抑制作用，也
能明显提高热板致小鼠舔足反应的痛觉阈值，镇痛
百分率及痛阔提高百分率均呈剂量依赖性。
３３．２％麝香祛痛气雾剂为临床等效量浓度的４
倍，是该制剂可浓缩的最高浓度。如继续浓缩则可
【１
Ｉｌ
１１１
【ｌ
Ｉ）
注：致敏性ｉ；Ｆ价；空白基质组为无；阳性对照组为极度；麝香祛痛气雾 剂组为无
２．７皮肤毒性试验口］结果表明，麝香祛痛气雾剂
空白基质组
Ｉ．１１
２．２４±（）．２１ ２．３５±饥２４ ２．４６±ｍ １５
８．３％麝香桂痛气雾剂
１．ＩＪ
２ １８－＋１１．３１ ２．３１±吨２９ ２．４２±ＩＩ．２４
·１２１４·
尘旦堕堕麴堂鲎查型！！里生蔓！！堂塑！塑竺！坚旦！望竺！！坚』：型‘！！皇２ １塑！！！！塑！：型
表５麝香祛痛气雾剂对家兔皮肤的刺激试验（＂＝４） Ｔａｂ ５ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＭＡＡ ｏｎ ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｉｎ
ｒａｂｂｉｔｓ【ｗ＝４）
盐酸伐昔洛韦片在健康人体的药代动力学和相对生物利用度
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伐昔洛韦片的人体生物等效性研究
２０ ０ ７年第 ｌ ６卷第 ６期
伐 昔洛韦片的人体生物等效性研 究
杨 殊力 ， 郑 永， 邹品文 ， 吴渝陵
４０ １ ） ０ ００
，
药研 物究
（ 重庆 医科大 学附属 第 二 医院 ， 重庆
摘要 ： 目的 评价伐昔洛韦两种 片剂的生物等效性。 法 将 １ 方 ８名健康 男性志愿者随机 分为两组 分 别 交 叉 口服 两 种伐 昔洛 韦 片 ， 高 效液 用 相 色谱 法测 定其血浆 中阿昔洛 韦浓度 ， ３ ９ 件计算药代动力学参数 ， 用 Ｐ ７软 用方差分析和 单双侧 ｔ 检验及 （ —２ 置信 区间法分析 两种伐 １ ） 昔洛 韦片是 否等效 ， 达峰 时间（
ｗｅ ｅ ｉ ｉｅ ｉｔ ｔ ｇ ｏ ｓ ａ ｏ ｙ ｎ ｔ ｋｉｄｓ ｆ ａ ｅｓ ｒ ｄ ｖｄ ｄ ｎ ｏ ｗｏ ｒ ｕｐ ｒ ｎｄ ｍｌ ａ ｄ ｗｏ ｎ ｏ ｔｂｌｔ ｗｅ ｅ ｖ ｎ ｏ ａ ｈ ｏｕｎｅ ｒ ｎ ｈ ｃ ｏ ｓ ｒ ｅ ｔ ｅ ｃ ｖ ｌ ｔｅ ｉ ｔ ｅ ｒ ｓ ｗａ ． ａ ｍ ａ ｏ ｅ ｒ ｔｏ ｓ ｆ ｙ Ｐｌｓ ｃ ｎｃ ｎｔａｉ ｎ ｏ
中 图分 类号 ： ６ ． ； ９ ８ ７ Ｒ９ ９ １ Ｒ ７ ． 文献 标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ：０６— ９ １２ ０ ）６— ０ ７ ３ １０ ４ ３ （０ ７０ ０ ２ —０
Hale Waihona Puke Ｓｔ ｄｙ ｎ Ｂｉ ｅ ｕｉ ａ ｅ ｃ ｏ ｍ ｃｃ ｏ ｉ Ｔａ ｅ ｓ ｕ ｏ Ｏ ｑ ｖ ｌ ｎ ｅ ｆ Ｆａ ｉ ｌ ｖ ｒ ｂｌｔ
ｆ ｃ ｌｖ ｅｅ ｅ ｓｒｄ ｂ ｈ ｈ ｅ ｏｍ ｎ ｅ ｉｕｄ ｃ ｒｍ ｔ ｒｐ ｙ （ Ｐ Ｃ） ａ ｄ ｈ ７ ｏ ｗ ｒ ｗ ｓ ｅ ｐｏｅ ｔ ｃ ｃ ｌｔ ｈ ａ ｉ ｏｉ ｗ ｒ ｍ ｃ ｒ ｍ ａｕｅ ｙ ｉ ｐ ｒ ｒ ａ ｃ ｌ ｉ ｈ ａ ｇａ ｈ ｇ ｆ ｑ ｏ ｏ Ｈ Ｌ ， ｎ ｔ ３ ９ ｓｆ ａｅ ａ ｍ ｌ ｄ ｏ ａ ｕａ ｔ ｅ Ｐ ｔ ｙ ｌ ｅ ｅ
盐酸伐昔洛韦片药典标准
盐酸伐昔洛韦片95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；初始温度为40°C，维持7分钟，以每分钟8°C的速率升温至120°C，维持5分钟;检测器温度为250°C;气化室温度为200°C;顶空瓶平衡温度为85°C，平衡时间为30分钟。
取对照品溶液顶空进样，各成分峰之间的分离度均应符合要求。
再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。
按外标法以峰面积分别计算，丙酮、四氢呋喃、甲醇与乙醇的残留量均应符合规定。
N，N-二甲基甲酰胺取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l m l中约含250m g的溶液，作为供试品溶液;另取N，JV-二甲基甲酰胺适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每l m l中约含JV，N-二甲基甲酰胺220(^的溶液，作为对照品溶液。
照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定，采用以5%苯基95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱;初始温度为60°C，维持7分钟，以每分钟8°C的速率升温至120°C，维持5分钟；检测器温度为250°C;进样口温度为200°C。
精密量取供试品溶液与对照品溶液各lfxl，分别注人气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，N，N-二甲基甲酰胺的残留量应符合规定。
水分取本品，照水分测定法（通则0832第一法1)，含水分不得过8.0%。
炽灼残淹取本品l.O g,依法检查（通则0841)，遗留残渣不得过0. 1%。
重金属取炽灼残淹项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。
【含量测定】照高效液相色谱法（通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. O lm o l/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节p H值至3.0)-甲醇(85 ••15)为流动相;检测波长为251nm;柱温为35°C。
盐酸伐昔洛韦治疗手足口病的疗效及安全性评价
均 为 （ ． ±１ ５ｄ ２ 差 异 有 显 著 性 （ ６ ０ ． ）。 组 尸＜０ ０ ）见表 １ ．５ 。 。
２ ２ 不 良反应 ．
多见于５ 岁以 ｌ 儿童 ， 一般 抗病 毒治疗 疗效 不佳 。 院于２ ０年４ 月 我 ０ ８ ～９ 分别采 盐酸伐昔 洛韦 、 利巴韦林治疗６例患儿 ， 良好 的效果 ， ０ 收到 现报
的治疗指 数比阿 昔洛 韦高４ ．％ ３ ．％， ２ ９ 和 ０ １ 并具有 与阿昔洛韦 相同的安
病的 诊断标 准 。 有病例 随机 分为观 察组 和对 照组 ， 组３例 （ ０ 所 观察 ２ 男２
例 ， ｌ 例） 照组２ 例 （ ６ ， ｌ 例） 组在 平均年 龄 、 女 ２ ， 对 ８ 男ｌ 例 女 ２ ， ２ 性别 、 体重 、
．
观 察组 用 盐 酸伐 昔 洛 韦分 散 片 ｌ ｍｇ ｋ ｄ ｐ ，ｉ 。 照组 用 Ｏ ／ ｇ・ ，ｏ ｂｄ 对 利 巴韦利 １ ～１ｍｇ ｋ － 力入 牛理 盐 水 中静 滴 ，ｄ 其 余 对症 处 理 ０ ５ ／ ｇｄ 口 ｑ。 相同 ，～７ 为１ ５ ｄ 个疗程 。 于治疗 开始 和结 束时进行 血常规 化验 。 所有 病
临床表 现 、 白细 胞计数 等方 面经统计学 处理 ， 异无显 著性（ ＞ ．５。 差 Ｏ０ ）
１２ 方法 ．
全 陛。 酸伐 昔洛韦的分散片 比薄 膜衣片崩解迅速 ， 盐 分散均匀 ， 药物溶 出
快 ， 且可 以溶于 牛奶 、 而 果汁 、 汽水等饮 料 中同服 ， 对于吞咽 困难的４ ｇＬ 服 药方便 ， 依从性好 。
例 ， 龄 １ ３ 月 ～６ １ 个 月 。 床 表 现 为不 同程 度 的 低 热 、 年 岁 个 岁 ０ 临 流
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盐酸伐昔洛韦缓释片生物利用度评价许小红!李铜铃"!郑鹏程!杨岚!黄婷!陈束叶四川大学华西药学院临床药学教研室#成都$%&&’%()摘要*目的比较盐酸万乃洛韦缓释片与丽珠威#盐酸万乃洛韦片(在健康人体内的生物利用度+方法采用反相高效液相色谱法分别测定健康志愿受试者单剂量和多剂量口服两种制剂后血药浓度!用,-./药动学程序计算药动学参数!并对曲线下面积#012(3峰浓度#2456(3达峰时间#7456(及波动度89:进行分析+结果单剂量试验盐酸万乃洛韦缓释片和丽珠威的012&;<=分别为#%$>%,?@>.’(A B C D E 4F 和#%/>’G ?,>$@(A B C D E 4F !012&;H 分别为#%.>’I ?,>G $(A B C D E 4F 和#%.>’I ?,>$.(A B C D E 4F !7456分别为#,>’?&>’(A 和#%>.?&>’(A !2456分别为#%>G ’?&>’%(C D E 4F 和#,>G I ?&>/’(C D E 4F !以丽珠威为参比!盐酸万乃洛韦缓释片&;<=的相对生物利用度为.,>&.:?$>.@:!&;H 的相对生物利用度为%&&>’.:?%&>’%:J 多剂量口服缓释片与丽珠威达稳态后!89:分别为G />’$:?@$>’’:和%$,>’’:?,@>@&:!9&K L 为.,>$$:?%%>G /:+结论盐酸万乃洛韦缓释片与丽珠威两种制剂具有生物等效性!但前者2456有所降低!7456有所延长!波动度降低!表现出明显的缓释特征+)关键词*盐酸伐昔洛韦缓释片生物利用度)中图分类号*M ./%>%!M .’I >%盐酸伐洛韦#N 5F 5O P O F Q N P R A S T R Q O A F Q R P T U !V 2V (是阿昔洛韦#5O P O F Q N P R !02V (的前体药物!临床上主要用于治疗疱疹病毒感染+由于该药半衰期短#约,A (!稳态血药浓度波动度大+为了减少服药次数!保持血药浓度相对平稳!减小稳态血药浓度的波动程度!将其制备为亲水性凝胶骨架片W %X!通过在胃肠道内的缓慢释放实现缓释的目的+本实验通过对盐酸万乃洛韦缓释片与市售普通片丽珠威在人体内的单剂量和多剂量生物利用度试验的研究!以期说明其缓释特征!为新剂型的开发提供依据+Y 对象与方法Y >Y 研究对象单剂量试验Z @&例健康男性!年龄#@&>I ?&>G (岁!体质量为#$@>/?I >,([D !身高#%/%>&?’>@(O 4J 多剂量试验Z @@例健康男性!年龄#@&>%?%>@(岁!体质量为#$,>I ?’>@([D !身高#%/%>&?’>@(O 4+在充分了解本试验目的3方法和该产品的药理及毒理副作用后!纳入对照自愿签署\知情同意书]!成为本试验志愿受试者+经志愿受试者本人及家族病史调查!受试者无药物过敏史!无肝肾功能异常!近两周未使用过任何药物+试验前健康检查及肝肾功能3心电图检查均为正常+试验中禁服其他药物!受试期间禁烟3酒3茶!食用低脂肪统一标准餐+%>@药品及仪器盐酸伐昔洛韦缓释片#N 5F 5O P O F Q N P R A S T R Q O A F Q R P T U^_^75P =U TR U F U 5^U75‘F U 7!V a b M <!自制!批号&,%%@&!规格$&&4D E 片(J 盐酸伐昔洛韦片#N 5F 5O P O F Q N P RA S T R Q O A F Q R P T U75‘F U 7!V a <!即丽珠威!珠海丽珠集团丽珠制药厂提供!批号&,&I &,!规格,&&4D E 片(J 阿昔洛韦对照品#丽珠集团检验中心提供!含量..>&:(J 日本岛津c 2K %&0液相色谱仪!配b -8K %&0N d 紫外检测器!2<e K $0柱温箱!\分析之星]色谱工作站+"通讯作者!f K 45P F Z 6Q 6Q A Q g%$,>O Q 4Y >h 血浆样品中阿昔洛韦测定方法Y >h >Y 色谱条件色谱柱为大连依利特仪器有限公司a S d U R ^P F 2%G 柱!@&&44i ’j $44!P T I C 4!流动相Z 乙腈k 水l @k.G !柱温Z ’&m!流速Z %4F E 4P =!检测波长Z @I @=4+Y >h >n 血浆样品的处理与测定精密量取血浆样品&>I4F !精确加入乙腈%>&4F !置旋涡混合器上沉淀蛋白%4P =!%I&&&R E 4P =@&4P =离心!取上清液@&C F进样测定!量取阿昔洛韦峰面积#0样品(按外标法用标准曲线计算!即得血浆中阿昔洛韦质量浓度+Y >h >h 标准曲线的制备用空白血浆配成02V 不同质量浓度的系列样品!按血浆样品的处理与测定方法进行测定!以峰面积0为纵坐标!质量浓度o #C D E 4F (为横坐标!进行线性回归+得标准曲线方程为Z 0l p %’.>,q %,’%%>.2!rl &j ...G !表明血浆中阿昔洛韦质量浓度在&>,.s%@>I C D E 4F 范围内!质量浓度与峰面积有良好的线性关系!方法的最低检测质量浓度为&>,.C D E 4F!可用于测定+Y >h >t 日内3日间精密度及回收率试验将标准溶液稀释成含高3中3低三种不同浓度的阿昔洛韦血浆样品数份!测定日内3日间精密度及回收率!结果日内测定M b 8分别为I j $’:3,>/I :和@>@&:!日间测定M b 8分别为’>$G :3’j .’:和,>&.:!低3中3高三种浓度的平均回收率分别为#..>I ?I >I $(:3#%&&>%?,>/$(:和#./>’?@>%I (:!符合生物利用度测定的要求+Y >h >u 样品在室温3冰融及冰冻条件下的稳定性取已知浓度的血浆样品!分别在室温#%%m(3冰融#’m(及冰冻#p@’m(条件下放置不同的时间!测定结果M b 8分别为I j I %:3’>&,:和,>/G :!表明样品在在室温#%%m(G A 内3冰融#’m(G A 内及冰冻#p@’m(,&T 内条件下放置!稳定性较好!可用于测定+Y >t 生物利用度试验的设计与方法采用随机分组3自身对照交叉实验方法进行实验+单剂量生物利用度试验Z 将@&名健康志愿者随机分为两组!禁食四川大学学报#医学版(vw x y z {|}~}x !#"#$w y x %$x (n &&u Jh ’#’(Z ()(())!"#后$进行实验%服用剂量为&’()*+,,-./!片0$&’*+,,-./"片0%于给药后不同时间/&’()*!1,2"1,2"34251,2534261,2634241,271,2!"1,2!+1,2"61,#8’&*,142!1,2!342"1,2"34251,2534261,2634241,271,2!"1,#0采静脉血534-9$间隔一周后交叉服药$同样时间点静脉采血%多剂量生物利用度试验:将""名健康志愿者随机分为两组$进行实验%&’()*+,,-.;<$&’*+,,-.;<$连续给药+<%第6242+<服药前采血样$测定血浆药物浓度$供作谷浓度分析$第+<服药后采血样的时间点&’()*:!2"2526242+2=2!"2!42"6#$&’*:!1,2!342"1,2"34251,2534261,24342=1,2!"1,#$间隔一周后交叉服药$同样时间点静脉采血534-9%服药后"#内禁止饮水$6#内禁食%受试期间进食统一餐%血样置肝素化离心管内$离心分离血浆$>"6?冷冻保存供测定%@3A 统计学方法采用5B =C 药代动力学专用程序$对药动学参数曲线下面积D E F ,G*H 2D E F ,G I 2峰浓度/F-J K 0经对数转换后进行L 检验及双单侧M 检验$达峰时间/N -J K 0用秩和检验处理$波动度O PQ 采用方差分析%R 结果单剂量及多剂量血药浓度经时曲线分别见图!2图"%采用非室模型以统计矩计算D E F ,G*H 和D E F ,G I 8用尾段血药时数据计算消除半衰期N !;"$根据实际血药浓度经时数据读出F -J K 和N -J K$结果见表!2表"%以&’*作标准参比制剂$计算&’()*的相对生物利用度$单剂量试验,G *H 的相对生物利用度为/=53,=S +1="0Q$,GI 的相对生物利用度为/!,,36=S!,36!0Q$多图@单剂量试验T U V曲线图图R 多剂量试验T U V曲线图表@单剂量口服W X Y 与W X Z [Y 主要药动学参数表主要参数&’*&’()*D E F /,G*H 0;#\].;-9!C 367S53+"!+3!5S"3=6D E F /,G I 0;#\].;-9!=364S537+!=34"S53+=F -J K /].;-905374S,3C 6!376S,36!N -J K /#0!3=S,36536S,36N !;"/#0"37S,3=43=S"3!^)*/#0637S!3,=3=S"3C表R 多剂量口服W X Y 与W X Z [Y 主要药动学参数表主要参数&’*&’()*D E F /,>_0;#\].;-9"73=5S+3="4534,S!"3!,F -J K ‘‘/].;-906344S,3C +53"6S,34+F -a H ‘‘/].;-90,3C 6S,35C !35C S,34!N -J K/#0"3!S,35634S,3C F J b‘‘/].;-90"36!S,347"3"5S,34O PQ !+5366S5"3",7C 36+S"+366剂量达稳态时&’()*的相对生物利用度P /,G _0为/=53++S !!37C 0Q%将所得药动学参数D E F ,G*H 2D E F ,G I 2F -J K 及N -J K 进行统计学处理$结果表明$两种制剂在单剂量和多剂量D E F 等效$F -J K 不等效$N -J K 差异有统计学意义$&’()*F -J K 有所降低$N -J K 有所延长$有缓释特征%多剂量达稳态时&’()*波动系数O P 为7C 36+QS "+366Q$&’*为!+5366QS 5"1"Q$二者进行方差分析$差异有统计学意义/c d,3,!0%e 讨论盐酸伐昔洛韦口服后快速转化为阿昔洛韦$其血药浓度的测定方法$国外大多采用沉淀蛋白后直接进行’B f F 分析$操作快速简便$但检测灵敏度不高$约为/,3"4g ,3!0].;-9$国内文献报道采用液h 固萃取为前处理方法对血样中的阿昔洛韦进行富集后再用’B f F 分析测定$其检测灵敏度可达/",g5,0H .;-9$但操作繁琐$工作量较大i "j %本实验由于一次剂量为+,,-.$服用剂量较大$因此在方法学研究的基础上$采用沉淀蛋白后直接进样法测定的’B f F 方法$操作简单2快速$检测限也可达到要求$特别适合用大量血样的测定%通过单剂量及多剂量生物利用度试验$结果表明盐酸伐昔洛韦缓释片与普通片D E F 生物等效$F -J K 降低$N-J K 延长$血药浓度波动程度显著降低$具有明显的缓释特征%在单剂给药和多剂给药试验中$未发现受试者有任何不良反应%参考文献!杨放$姚洁3盐酸万乃洛韦新剂型的研究与开发$中国新药杂志$!===87/60:"5"3"李东$刘学理3梯度洗脱’B f F 法测定人血浆中阿昔洛韦的浓度$药物分析杂志$!==7:!7/"0:=,3/",,4,6,4收稿$",,4,4"5修回0编辑罗锋==7k (a l #m J HE H a b /^n <(l a o <a 0&p 935+q p 3+",,4。