Mtr外排系统——淋球菌的多重耐药机制
淋球菌耐药现状及耐药机制研究进展
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基金项 目： 安徽省 自然科学基金面上项 目（ ｏ０ ０ １ １３ Ｎ ９４ ３ ４ ） 作 者 简介 ： 祝 伦 ， ， 士 研 究 生 男 硕
安 徽 医 药
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淋球菌耐药现状 及耐药机制研 究进 展
祝
（． １ 安徽 医科 大学附属省立 医院皮肤科 ， 安徽 合肥
ｄｎｃｏ ａ ｅｔ［ ］ Ｂｏ ｈｒ ｕｌ２ １ ，４ １ ：１ ． ｅｅｔ ｐｔ ｎｓ Ｊ ． ｉｌ ａｍ Ｂ ｌ ０ １３ （ ）７ —６ ｍｙ ｉ Ｐ ， ［ ］ 马晶 晶， ８ 李金恒 ， 晓梅 ， Ｃ ２ １ 曹 等． ＹＰ Ｃ ９基 因多态性对 奥美拉 唑 药动学与相对生物利用 度 的影 响 ［ ］ 中 国药理学通 报 ，００ Ｊ． ２ １，
２ （ ） ２ ８— ２ ６ ２ ：５ ６ ．
［６ １ ］李钟玉 ， 周宏灏 ． Ｙ ２２的生理功能及 其在心血管 疾病 中的作 Ｃ ＰＪ
淋球菌和衣原体对抗菌药物的耐药现况
淋球菌和衣原体对抗菌药物的耐药现况摘要淋球菌和沙眼衣原体的耐药在临床多见。
淋球菌的耐药不仅可以通过染色体和质粒介导，还可以通过主动外排系统中的基因突变引起多重可传递耐药，且耐药基因也可通过转化、接合等方式在淋球菌间传递。
大观霉素和头孢曲松是我国治疗淋病的首选用药，不再推荐环丙沙星等氟喹诺酮类药物治疗淋病。
沙眼衣原体为细胞内寄生菌，相对不易从其它病原体获得耐药基因，对抗生素耐药的机理与特性至今不明，但临床报道耐药多见。
我国对沙眼衣原体感染的推荐治疗药物为阿奇霉素和多西环素，替代治疗药物包括红霉素和氧氟沙星等。
关键词淋球菌沙眼衣原体耐药Drug resistance on Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatisGong Wei-ming，Zhou Ping-yu*（STD Institute，Shanghai Skin Disease Hospital，Shanghai，200050）Abstract Drug resistance on Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis is common clinically. The former can be encoded not only by chromosome and plasmid，but also by mutant gene in active efflux system causing multiple transferable resistances. Resistance genes can transfer among Neisseria gonorrhoeae by transformation，conjugation or other mechanisms. Spectinomycin and ceftriaxone are the first choice for the treatment of gonorrhoeae in China. Chlamydia trachomatis is an intracellular parasitic bacterium and is relatively not easier to obtain resistance genes from other pathogens. The mechanism and characteristics of drug resistance of Chlamydia trachomatis are still unknown，though clinical reports on drug resistance are not rare. Azithromycin and doxycycline are recommended for treatment of non-gonococcal urethritis，cervicitis. The alternative treatment regimen includes erythromycin and ofloxacin.Key words Neisseria gonorrhoeae；Chlamydia trachomatis；drug resistance淋球菌（Neisseria gonorrhoeae）、沙眼衣原体（Chlamydia trachomatis）可分别引起性传播疾病中的淋病和非淋菌性尿道炎、宫颈炎。
淋病奈瑟菌耐药机制研究进展
淋病奈瑟菌为革兰阴性球菌，是淋病的病原 体。据ＷＨＯ估计，全球每年新发病例超过６０００ 万，发展中国家发病率更呈明显上升的趋势。在我 国淋病的感染率居性传播疾病之首…。随着抗生 素的广泛使用，淋病奈瑟菌对抗生素的耐药率越来 越高，其机制主要由染色体和质粒的基因改变而引 起，按耐药性一般将淋病奈瑟菌分成以下几型：质 粒介导的产青霉素酶的淋病奈瑟菌（ＰＰＮＧ）；质粒 介导的高度耐四环素淋病奈瑟菌（ＴＲＮＧ）；ＰＰＮＧ／ ＴＲＮＧ质粒介导的对青霉素和四环素都耐药的淋病 奈瑟菌；ＣＭＲＮＧ染色体介导的对青霉素和四环素 都耐药的淋病奈瑟菌；ＱＲＮＧ染色体介导的对喹诺 酮类耐药的淋病奈瑟菌。因此，研究对淋病奈瑟菌 的耐药机制，对指导临床用药，从而有效地控制淋 病的传播有着十分重要的意义。
Ｂ Ａ
抗生素有不同的耐药率及耐药机制，对青霉素耐药
的主要机制是产生１３一内酰胺酶；对四环素耐药的 主要机制是细胞膜对药物的通透性降低；对大环内 酯类、大观霉素耐药的主要机制是作用靶位的改 变；对氟喹诺酮类耐药的主要机制是ｇｙｒＡ及ｐａｘＣ 基因的突变；对第三代头孢菌素类敏感性降低或耐 药的机制尚未明确。 ２．１青霉素青霉素属于１３一内酰胺类抗生素，淋 病奈瑟菌对其已普遍、高度耐药，这种耐药主要表 现为质粒和染色体介导两种机制。 ２．１．１质粒介导的耐药机制 质粒介导的耐药机
１．１．１
ＰＢＰｓ是一些位于细胞膜上的酶类，包括：
淋病奈瑟菌的耐药机制 ｓｙｓｔｅｍ）起着重要作用。
肽聚糖转肽酶、葡萄糖转基酶、羧肽酶，对维持细菌 胞壁的稳定起着重要作用，同时也是Ｂ一内酰胺类 抗生素的主要靶位点，Ｂ一内酰胺类抗生素是通过 与淋病奈瑟菌细胞膜上ＰＢＰｓ结合，影响细胞壁的 合成来杀灭淋病奈瑟菌。在淋病奈瑟菌的耐药机 制中，已知ｐｏｎＡ、ＰｅｎＡ等基因是编码ＰＢＰｓ的基 因，当ｐｏｎＡ及ＰｅｎＡ基因突变时，可以使相应氨基
淋球菌耐药研究进展
ｍｔｒＲ活化子的结合位点，Ｔ／Ａ缺失破坏了活化子的 结合；③Ｔ／Ａ缺失可能促进ｍｔｒＣＤＥ的启动子与 ＲＮＡ聚合酶或转录活化子的结合。王冬梅等¨４ ｏ研 究证实，ｍｔｒＲ启动子区域１３ｂｐ回文序列单个Ｔ／Ａ 碱基的缺失引起的ｍｔｒＣＤＥ外排泵表达增加与外膜 孔蛋白表达的缺失或下降导致的膜通透性降低，在 介导淋球菌产生高水平多蕈耐药中起一定的作用。 Ｍａｒ即细菌表现出对多种化学结构完全不同的 抗菌药物的耐药。近来一系列的研究表明细菌中的 主动外排系统是细菌产生Ｍａｒ的主要原因之一。淋 球菌的ｍｔｒＣＤＥ外排系统表达异常导致淋球菌对 ＨＡＳ的耐药，同时ｍｔｒ系统的突变与特异性耐药机 制的共同存在使细菌的耐药性更加复杂。研究发 现，淋球菌对ＨＡＳ的抗性增加，ｍｔｒＣ蛋白含量增加， ｍｔｒＲ突变三者常同时出现。在人工构建ｍｔｒＲ基因 突变株中，上述现象得到证实，其中Ｔ／Ａ缺失致高 水平的耐药，ｍｔｒＲ编码区基因突变致中等水平的耐 药。因此，ｍｔｒＲ基因突变在淋球菌Ｍａｒ菌株的产生 中起重要作用。ｍｔｒ基因的突变可引起淋球菌对四 环素、氯霉素、疏水性Ｂ一内酰胺类抗生素、夫西地 酸、利福平、红霉素、阿齐霉素等药物的Ｍａｒ性或抗 性增加。Ｄｏｕｇｈｔｅｒｔｙ在１９８６年报道，Ｂ一内酰胺酶阴 性的青霉素耐药淋球菌株中毫无例外均有ｍｔｒＲ基 因的变异，因此染色体介导的青霉素耐药株与ｍｔｒ 基因变异有密切的关系。Ｍｉｎｓｈｅｎｇｘｉａ对１９９５—１９９７ 年发生在美国ｋｉｎｇ Ｃｏｕｎｔｒ）ｒ地区６５例由Ｍｔｒ株引起 的淋球菌病例进行研究，６５例标本中选择１９株进 行ｍｔｒＲ基因序列以及脉冲电泳分析发现，１９株中 １８株淋球菌有１３ｂｐ回文序列的３ ７端一个Ｔ／Ａ的缺 失。Ｃｏｕｓｉｎ等¨纠先后分离出ｍｔｒＲ启动子１３ｂｐ回 文序列发生单个Ｔ碱基插入的淋球菌，该突变并未 引起淋球菌对红霉素、青霉素、四环素的敏感性发生 改变。在对乌拉圭５ｌ例淋病患者的研究中发现，淋 球菌对阿齐霉素的敏感性普遍降低，并同时表现出 ＨＡＳ的交叉抗性；进一步分析发现ｍｔｒＲ４５位氨基 酸的突变是导致上述现象出现的主要原因。临床分 离的喹诺酮耐药株亦有旋转酶突变与主动外排耐药 机制共同存在而导致耐药性增高的报道。 ２染色体介导的耐药 耐青霉素淋球菌菌株（ＰＰＮＧ）的耐药机制有两 种，即由质粒介导的（产Ｂ一内酰胺酶）和染色体介 导的耐药，后者不产生Ｂ一内酰胺酶，而是由于染色 体上多位点选择性突变所致。因此，通过测定Ｂ一 内酰胺酶将淋球菌分成质粒介导的和染色体介导的 二种耐药株。：染色体上的基因位点的突变引起的淋 球菌对抗生素的耐受现象被称为染色体介导的耐 药。细菌内膜青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ）的位点改变 是产生染色体介导的耐药青霉素株的关键。淋球菌 主要有３种分子量的ＰＢＰｓ，分别为ＰＢＰｌ（８７０００）、 ＰＢＰ２（５９０００）、ＰＢＰ３（４４０００），其中染色体介导的淋 球菌对青霉素的耐药部分是因为ＰＢＰ２改变所引 起。染色体介导的与青霉素及与四环素耐药相关的
外源指导序列逆转淋球菌多重耐药性
摘 要 目的
研 究 外 源指 导 序 列 （ｘｅｎ ｌ ｕｄ ｅｕ ｎｅ Ｅ ）在 体 外 逆 转 淋 球 菌 多 重 耐 药 株 为 敏 感 株 中 的作 用 。 ｅ ｔｒａ ｇ ｉｅｓｑ ｅ ｃ ， ＧＳ
方法
构 建 针 对 多 传 递 耐药 （ ｌｐｅｔ ｎ ｆｒｂｅｒｓ ｔｎ ｅｍｔ） 统 中 Ｍｔ ｍｕｔ ｌ ｒ ｓｅａ ｌ ｅｉ ａ ｃ ， ｒ 系 ｉ ａ ｓ ｒ Ｃ基 因 ， 含 卡 那 霉 素抗 性 基 因 的 Ｅ Ｓ重 并 Ｇ
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组 质 粒 ｐ Ｔ ２ ａ ＋ ）Ｅ ＳＭｔＣ， 用 常 规 Ｃ Ｃ 将 重 组 质 粒 导 入 临床 分 离 的 多 重 耐 药 淋 球 菌 中 ， 过 菌 落 Ｐ Ｒ进 行 Ｅ －８ （ 一 Ｇ － ｒ 采 ａＩ 法 通 Ｃ
鉴 定 ， 利 用 分 光 光 度 计 检测 阳 性 转 化 菌 在 含 不 同浓 度 氨 苄 西 林 的培 养 基 中 的生 长 情 况 ， 定 淋 球 菌 转 化 前 后 对 阿 奇 霉 并 测 素 、 晶紫 、 霉 素 、 ｉ ｎ －０ 、 结 红 Ｔｒｏ Ｘ １ ０ 四环 素 的最 小 抑 菌 浓 度 （ Ｃ） ｔ ＭＩ 。结 果 Ｐ Ｒ 结 果 显 示 阳 性 转 化 菌 含 有 预 期 大 小 的 转 Ｃ
淋球菌mtr外排系统研究进展
淋球菌mtr外排系统研究进展
陈宏翔;涂亚庭
【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》
【年(卷),期】2006(22)1
【摘要】淋球菌多重耐药(mtr)外排系统控制着淋球菌对脂溶性因子(HAs)的耐受性.淋球菌的mtr基因系统包括mtr调控基因mtrR和mtrCDE基因复合物.mtrR 基因编码的是一个转录抑制蛋白MtrR,调节mtrCDE基因的转录.mtrCDE基因复合物则分别编码淋球菌膜蛋白MtrC,MtrD,MtrE,组成的一个能量依赖型外排泵,能把HAs有效地排出细胞外.mtr基因系统中任何基因的突变、丢失、缺失或其编码蛋白结构的改变,都会影响淋球菌对HAs的耐受性.在转录水平上mtr系统对淋球菌的多重耐药性的调节分为两种机制,一种是mtrR依赖调节,另一种是非mtrR依赖调节,另外还存在有mtrA基因对其进行正向调控.
【总页数】3页(P50-52)
【作者】陈宏翔;涂亚庭
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科,湖北武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤性病科,湖北武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】R75
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1.链霉菌DrrAB外排系统的研究进展 [J], 冯振月;刘德福;刘硕;王丽姿;崔玉东
2.外排系统与膜通透性的改变对淋球菌高水平多重耐药的影响 [J], 王冬梅;王勇;夏忠弟;田峰;邹明祥
3.Mtr外排系统——淋球菌的多重耐药机制 [J], 魏晋勇;刘丽华
4.主动外排系统RND家族最新研究进展 [J], 王惠;冯媛;王崇刚
5.Mtr调控基因突变介导淋球菌耐受曲拉通的研究 [J], 彭运生;徐立中;潘春燕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
淋球菌耐药机制研究进展
在 penA 突变存在的情况下，ponA（编码青霉素结合蛋白 1， PBP1）突 变 使 PBP1 第 42l 位 氨 基 酸 由 亮 氨 酸 变 成 脯 氨 酸 (Asp421 → Pro) 可 能 与 高 水 平 青 霉 素 耐 药 有 关 。 [12] 另 外， mtr 基因及 porB 基因突变介导的抗生素流出增多及流入减 少也参与了淋球菌对青霉素的耐药。其中，淋球菌 mtrR 基 因突变可导致基因 mtrCDE 过度表达，而 mtrCDE 的过度表 达会使外排泵 MtrCDE 增多或者活性增强 [13]；porB 基因突变 导致其编码的外模孔蛋白 PorB 对青霉素的通透性降低，进 入菌体的青霉素减少导致耐药 。 [14] 2.2 淋球菌对四环素耐药机制
淋球菌对青霉素的耐药包括质粒介导的耐药和染色体 介导的耐药。由质粒介导的对青霉素高度耐药的淋球菌，其 质 粒 中 含 有 blaTEM-1 基 因 或 者 blaTEM-135 基 因，能 够 编 码 TEM-1 型或者 TEM-135 型 β 内酰胺酶，β 内酰胺酶通 过打开 β 内酰胺环使青霉素失活，从而使淋球菌对青霉素 产生耐药 [9]。染色体介导的青霉素耐药机制较复杂，主要为 基因突变导致靶蛋白改变。淋球菌 penA 基因编码的青霉素 结合蛋白 2（PBP2）是青霉素等 β 内酰胺类抗生素作用的 主要靶点。研究发现，penA 基因突变使 PBP2 中 Asp-345A 的插入是导致 PBP2 与青霉素亲和力降低的主要原因 。 [10,11]
淋病奈瑟菌的耐药性及分子流行病学观察
淋病奈瑟菌的耐药性及分子流行病学观察淋病是由淋病奈瑟菌( 淋球菌) 引起的性传播疾病，在世界范围内广泛流行，每年新发感染患者达到1. 06 亿，已严重影响人类的公共卫生安全。
在我国，淋球菌的治疗主要以广谱头孢菌素为主，如头孢曲松、头孢克肟［1］。
近年来，随着抗菌药物的广泛使用，已经出现了对头孢菌素敏感性下降的淋球菌，甚至出现了头孢菌素治疗失败的临床病例报道［2-3］。
各国研究人员均在寻找有效的抗菌疗法，如联合疗法、替代药物、新药研发等。
然而控制感染的蔓延更是重中之重，不同地区感染淋球菌的型别有所差异，NG-MAST 分型是基于测序技术的淋球菌基因分型方法，通过具有高度变异性的porB 基因( 编码孔蛋白) 和tbpB 基因( 编码转铁结合蛋白) 测序分析并与数据库比对后得到基因型，对于了解区域感染淋球菌的分子流行特征及预防控制有一定的意义。
因此，本研究对本区域分离的淋球菌进行耐药性分析及分子分型，报告如下。
1 材料与方法1. 1 菌株收集126 株淋球菌分离自2015 －2016 年浙江萧山医院就诊的泌尿生殖道感染患者，男性标本采自尿道分泌物，女性标本采自宫颈分泌物，剔除同一患者中分离的重复菌株。
所有菌株经过革兰染色镜检、氧化酶试验以及API NH 鉴定试剂条( 法国Bio-Merieux 公司) 鉴定为淋球菌，菌株保存于20%甘油肉汤，置－80℃冰箱备用; 质控菌株ATCC49226 由浙江大学医学院Stijn 教授惠赠。
1. 2 仪器和试剂GeneAmp PCＲSystem 9600 为美国ABI 公司产品( Applied Biosystems) ，EPS-100 电泳仪为上海天能科技有限公司产品，UV-3B 紫外成像仪为珠海黑马医学仪器有限公司产品; Premix Taq Version2. 0 及DNA Marker 购自宝生物工程( 大连) 有限公司。
引物合成及PCＲ扩增产物测序均由上海生物工程有限公司完成。
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Mtr外排系统——淋球菌的多重耐药机制
魏晋勇;刘丽华
【期刊名称】《四川省卫生管理干部学院学报》
【年(卷),期】2000(19)3
【摘要】淋球菌对脂溶性因子（ＨＡｓ）的耐受性主要是由于淋球菌有多传递耐药（Ｍｔｒ）外排系统的存在。
淋球菌的Ｍｔｒ基因系统包括Ｍｔｒ调节基因（ＭｇｒＲ）和ＭｔｒＣＤＥ基因复合物。
ＭｔｒＲ基因的编码是一个转录抑制蛋白ＭｔｒＲ，调节ＭｔｒＣＤＥ基因的转录。
ＭｔｒＣＤＥ基因复合物则分别编码菌体膜蛋白ＭｔｒＣ，ＭｔｒＤ，ＭｔｒＥ，组成的一个能是依赖型外排泵，能把ＨＡＳ有效地排出细胞外，Ｍｔｒ基因系统中任何基因的突变
【总页数】3页(P226-228)
【作者】魏晋勇;刘丽华
【作者单位】四川省第二人民医院,四川成都;四川省第二人民医院,四川成都
【正文语种】中文
【中图分类】R759.205
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因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。