蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
药物代谢举例—在新药研发中的应用
C16H13N4Ol -7.2 ppm，DBE 12.5 277.1068 C11H9N4O 17.4 ppm，DBE 9.5 213.0813
%
C14H12N4OCl 4.4 ppm，DBE 10.5 287.0700 278.1006 343.0778 340 380
413.1482
420 m/z 460
573.1385 574.1402
286.0613
0 200
343.0776
240
280
320
360
400
440
480
520
560
m/z
9
艾力替尼在人体内的代谢
20120714-plasma-45 6: Diode Array 20120714-plasma-46 Range: 9.807e-3 -1.0e-3 -2.0e-3 -3.0e-3 -4.0e-3 -5.0e-3 -6.0e-3 -7.0e-3 M2 M1 -8.0e-3 M0 -9.0e-3 M2 M1 M0 6: Diode Array Range: 1.002e-2
MS检测
%
40 20 0
M1 M2 M3 M4 Time 0 20
4.00 5.00 6.00 7.00 8.00 9.00 10.0011.0012.0013.0014.00
肿瘤患者口服1000mg甲苯磺酸艾力替尼后，血浆代谢物谱 血浆中检测到12个代谢物，原形药物浓度远高于代谢物，主 要代谢物为酰胺水解和末端烯烃双氧化产物
艾力替尼
Castellino S, et al. DMD 40: 139, 2012
15
实例二、阿帕替尼的代谢
Motesanib
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
状态影响激酶的活性。
蛋白质相互作用
02
与其他蛋白质的相互作用可以调节蛋白酪氨酸激酶的活性，影
响其磷酸化反应。
小分子抑制剂
03
小分子抑制剂是调节蛋白酪氨酸激酶活性的重要手段之一，通
过与激酶结合，抑制其活性。
03
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现
小分子抑制剂的设计策略
基于结构的药物设计
利用蛋白质三维结构信息，针对激酶活性位点或调节 位点设计小分子抑制剂。
小分子抑制剂还可以通过影响信号转导通路中其他蛋白质的活性，进一步调节信 号转导通路的输出。
05
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理
学特性与临床应用
小分子抑制剂的药代动力学特性
01
吸收
小分子抑制剂通常能快速通过胃肠 道吸收，进入血液循环。
代谢
小分子抑制剂在体内经过代谢，产 生药效。
03
02
分布
小分子抑制剂在体内广泛分布，能 快速到达靶组织。
排泄
小分子抑制剂主要通过肾脏排泄， 部分通过胆汁排泄。
04
小分子抑制剂的抗肿瘤活性与作用机制
抑制肿瘤细胞增殖
小分子抑制剂能抑制肿瘤细胞内的蛋白酪氨酸激酶活性，从而阻 止肿瘤细胞增殖。
诱导肿瘤细胞凋亡
小分子抑制剂能诱导肿瘤细胞凋亡，加速肿瘤细胞的死亡。
抑制肿瘤血管生成
小分子抑制剂能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供给，从而 抑制肿瘤的生长。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑 制剂
• 引言 • 蛋白酪氨酸激酶的分类与结构 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的作用
机制
• 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理 学特性与临床应用
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
路线三 2009 CHEN Yong-jiang et al Chinese Journal of Pharmaceuticals
优点：综合了2007和2004年的方法并将第一步改为碳酸铯和碘化亚铜使产率提 高更适合工业生产。 缺点：最后需先将胺保护，水解得苯甲酸，将苯甲酸制成活性酰胺后和和中间体 1进行交换酰胺化得Boc保护的产物，最后得去保护。
逆合成分析
切割方式 一
+
中间体1 中间体2
目标产物
中间体1的合成
+
方案 一
方案 二
方案 一
Chengyou Z. 中国医药工业杂志 2007, 38(9): 614-616.
切割方式 三
+
路线六 意大利合成制造有限公司 于2012年申请的专利（CN102702178A ）
优点：避免使用了锡烷，减少了废水排放 缺点：第二步反应需在无水无氧条件下进行，条件苛刻，使用了 氯化剂
索拉非尼
开发公司：拜耳与Onyx 公司联合开发，2005年FDA批准上市 作用靶点： Ra f/MEK /ERK信号传导途径、VEGFR 和PDGFR 医疗用途：治疗晚期肾细胞癌的药物 作用机制：约50% ~ 70% 的肾细胞癌患者有VHL抑癌基因等位
嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳
药
物
在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱
抗有丝 分裂
在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇
基于肿 瘤信号 传导机 制
蛋白激酶抑制剂
单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、达沙替尼
逆合成切割方式 二
FDA批准的小分子激酶抑制剂（一）
FDA批准的⼩分⼦激酶抑制剂（⼀）西罗莫司1999年辉瑞（收购惠⽒）的西罗莫司，第⼀批被批准的⼤环激酶mTOR抑制剂，⽤于预防肾移植后的移植排斥反应，治疗淋巴管畸形（淋巴管瘤）。
(i)酸胺缩合，HOBt hydrate, DIC, DCM, 0 °C;(ii)氧化， (COCl)2, DMSO, DCM, Et3N, −78 to −10 °C;(iii)脱保护excess HF/pyridine,THF, 25 °C;(iv)氧化，as in step ii;(v)脱保护，aqueous HF in MeCN (10%), 25 °C;(vi)偶联，distannylethene, DIPEA, Pd(CH3CN)2Cl2, DMF/THF, rt.伊马替尼2001年诺华的伊马替尼，⼀种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，替尼类药物的“祖师爷”，⽤于治疗费城染⾊体阳性的慢性髓性⽩⾎病（Ph+CML）；⽤于治疗难治复发成⼈费城染⾊体阳性的急性淋巴细胞⽩⾎病（Ph+ALL）；不能⼿术切除和/或发⽣转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成⼈患者。
(i)羟醛缩合，NaOMe, PhMe, 25°C, 16 h;(ii)席夫碱，HNMe2, AcOH,PhMe, reflux, 1 h;(iii)亲核加成，NH2CN, HNO3, EtOH, reflux, 21 h;(iv)关环，NaOH, isopropanol, reflux, 12 h;(v) 还原，Pd/C, H2, THF,rt, 21 h;(vi) 酰基化，pyridine, rt, 24 h.吉⾮替尼2003年阿斯利康的吉⾮替尼，EGFR抑制剂，适⽤于具有表⽪⽣长因⼦受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
(i)蛋氨酸脱甲基，MeSO3H, L-methionine,100 °C;(ii)⼄酰化，Ac2O/pyridine;(iii)内酰胺氯代，SOCl2;(iv)SNAr反应，3-chloro-4-fluoroaniline;(v) 脱⼄酰基，NH4OH in MeOH;(vi)烷基化，N-morpholinopropyl bromide, K2CO3.厄洛替尼2004年基因泰克的厄洛替尼，EGFR抑制剂，⽤于两个或两个以上化疗⽅案失败的局部晚期或转移的⾮⼩细胞肺癌的三线治疗。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
中国已上市靶向药物使用特点
【一文囊括】中国已上市靶向药物使用特点写在前面靶向药物目前主要分为两类：大分子单抗类药物和小分子靶向药物，如激酶抑制剂。
小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂，蛋白酶和其他种类。
蛋白酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶以及非受体酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶主要有表皮生长因子受体（EGFR），血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族，血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族。
非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族，JAK家族，SRC家族以及FAK家族。
蛋白酶和其他种类主要包括：mTOR抑制剂，蛋白酶体抑制剂以及其他治疗多发性骨髓瘤的靶向药物。
（一）非小细胞肺癌（NSCLC）吉非替尼英文名：Gefitinib商品名：易瑞沙（Iressa）主要靶点：EGFR批准的适应症：EGFR敏感突变（19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。
推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测，如果肿瘤组织标本不可评估，则可使用血液（血浆）标本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突变检测。
用法用量：本品的成人推荐剂量为250 mg／次，1日1次，口服，空腹或与食物同服。
如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中（非碳酸饮料），不得使用其他液体。
将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散（约需10分钟），即刻饮下药液。
以半杯水冲洗杯子，饮下。
也可通过鼻-胃管给予该药液。
常见不良反应：皮疹、皮肤瘙痒、腹泻和甲沟炎等。
临床试验代表（中国人群研究）：IPASS研究注意事项：与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应，若患者需同时使用华法林，则需频繁监测INR水平。
厄洛替尼英文名：Erlotinib商品名：特罗凯（Tarceva）主要靶点：EGFR，PDGFR，c-Kit批准的适应症：EGFR敏感突变（19del或L858R）的局部晚期或转移性NSCLC。
小分子抑制剂、激动剂、拮抗剂--PI3KAktmTOR信号通路
PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。
PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。
该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。
PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。
AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。
mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。
PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。
能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。
*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。
Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。
或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。
*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。
mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。
*GSK-3。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂-PPT课件
路线三 何茂群，苗得足等在 2019 年报道的专利（ CN102584719A） ） 路线二Ⅱ
该路线以3,4-二羟基苯甲醛为原料，经过氰基化，在和氯乙基乙醚反应， 该路线经过氰基化，和氯乙基甲醚反应，再经硝化，还原，然后和DMF硝化，还原，环合，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。 DMA反应，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。 优点：原料来源简单，合成较方便。 优点：1、避免了在反应中用到国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的 氯化试剂，如草酰氯、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜等。 缺点：使用了国家禁止的氯化试剂 2、缩短了合成路线，提高了收率。
基于肿 瘤信号 传导机 制
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受 体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其 原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
家族 表皮生长因子受体 受体 EGFR、HER2、HER3和 HER4 表达位置 上皮细胞肿瘤
胰岛素受体 血小板衍化生长因子受体
血管内皮细胞生长因子受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体
胰岛素受体等 PDGFR一α 、PDGFR—β
VEGFR一1、VEGFR-2、 VEGFR-3 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 和FGFR-4。 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON
切割方式二（B）
路线四 Jyothi Prasad 等在 2019 年报道的专利（ WO201906091 ） 路线五 Jyothi Prasad 等又在 09 年报道的专利（ US2009306377A1 ）进行工艺改进
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（可直接买到）为原料，先 该路线以 6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮为原料，经水解，乙酰化保护羟 脱去6,7为上的甲基，保护羟基，氯代，和间氨基苯乙炔反应，然后脱去 基，对甲苯磺酰氯酰化，和间氨基苯乙炔反应，最后脱保护，和卤代乙基乙 保护，最后和卤代乙基甲醚反应得到产品。 醚反应得到产品。 优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。 优点：避免使用了国家禁止的氯化试剂，如 SOCl2、（COCl）2等。 缺点：1、该路线先脱甲基再保护，后面还要脱保护，增加了反应的步骤， 缺点：跟上条线一样，经过保护脱保护过程，步骤长。 无形中降低了总产率。 2、氯化试剂依然没有避免。
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PDGFR一α、PDGFR—β
上皮细胞肿瘤
血管内皮细胞生长因子受体
VEGFR一1、VEGFR-2、 VEGFR-3
肝癌、肺癌、卵巢癌
成纤维细胞生长因子受体
FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3 和FGFR-4。
血管生成方面
原肌球蛋白受体激酶
TRKA、TRKB和TRKC
神经上皮细胞等
肝细胞生长因子受体
1
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
S1210007贾本立 S1210033陈超 S1210045纪德重 S1210272张楠
医学ppt
2
1 2 3
医学ppt
3
背景介绍
医学ppt
4ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来随着 生活习惯、饮食习惯、环境等多种因素的影响,肿瘤的 发病率呈上升趋势。自20世纪40年代盐酸氮芥用于治 疗淋巴癌以来, 抗肿瘤药物的发展迄今为止已有70余 年的历史, 目前国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物 有100多种。随着对肿瘤发生、发展和转移过程中分 子生物学作用机制的研究突破,抗肿瘤药物的发展由传 统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究, 对肿 瘤的化疗手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的 联合治疗。
羟保基护，，对最甲后苯和磺卤酰代氯乙酰基化甲，醚和反间应氨得基到苯产乙品炔。反应，最后脱保护，和卤代乙基
乙醚反应得到产品。
优点：省去了成环一步，避免了前面路线中的硝化反应，降低了成本。
优缺点点：：避1、免该使路用线了先国脱家甲禁基止再的保氯护化，试后剂面，还如要SO脱C保l2护、，（增CO加C了l）反2等应。的步骤，
作用机制：抑制EGFR, 进而阻断细胞内酪氨酸激酶磷
酸化, 从而起到抗肿瘤的作用。
医学ppt
逆
10
合
成
分
析
A B
医学ppt
切割方式一（A） 11
ⅠⅡ
医学ppt
Ⅰ 12
路线一 美国Pfizer Inc.N.Y.的Schnur，Rodney.C.等报道的专利（US5747498）
该路线以3,4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先和溴乙基甲醚反应，然后硝化， 还原硝基为氨基，环化，氯代，最后和间氨基苯乙炔反应得到产品。
医学ppt
抗肿瘤药5物的分类
烷化剂：氮芥类（环磷酰胺）、亚乙基亚胺类（塞替派）、甲磺 酸酯类（白消安）、亚硝基脲类（卡莫司汀）
直接作用 于DNA
金属铂络合物：顺铂 博来霉素类：博来霉素
TopoⅠ：喜树碱、托泊替康 作用于DNA拓扑异构酶的药物
TopoⅡ：多柔比星、米托蒽醌
叶酸拮抗物：甲氨蝶呤
抗 干扰 肿 DNA合
该硝路化该D线，M路以还F线原3-,D经4，M-过二环A氰羟合反基基，应化苯氯，，甲代最和醛，后氯为最和乙原后间基料和氨甲，间基醚经氨苯反过基乙应氰苯炔，基乙反再化炔应经，反得硝在应到化和得产，氯到品还乙产。原基品，乙。然醚后反和应， 优点优：点原：料1来、源避简免单了，在合反成应较中方用便到。国家禁用、对环境污染大、后处理麻烦的 缺点氯：化使2试用、剂了缩，国短如家了草禁合酰止成氯的路、氯线五化，氯试提化剂高磷了、收三率氯。氧磷、氯化亚砜等。医学ppt
MET、RON
肿瘤转移及血管生成
红细胞生成素产生肝细胞受体
在血管、肿瘤的生成
血管生成素受体
TIEl、TIE2
肝细胞癌血管发生。
白细简胞单酪地氨酸说激，酶酪氨酸激酶抑LT制K、剂AL的K。作用机制即抑制以传上递增R殖P信TK号的磷 酸化，从而阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿医学瘤ppt细胞的
生长、转移等，起到抗肿瘤的功效。
蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受 体酪氨酸激酶(NRPTK)。许多RP6 TK都与肿瘤的形成相关，其 原因包括基因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。
家族
受体
表达位置
表皮生长因子受体
EGFR、HER2、HER3和 HER4
上皮细胞肿瘤
胰岛素受体
胰岛素受体等
血液系统肿瘤
血小板衍化生长因子受体
含喹唑啉结构 含嘧啶结构的
含喹唑啉结构 含喹啉结构的 含吲哚结构 含吲唑结构 含嘧啶结构的 含哒嗪结构的 含芳基脲结构
单靶点酪氨酸激酶抑制剂 7 吉非替尼、厄洛替尼
尼罗替尼
多靶点酪氨酸激酶抑制剂
拉帕替尼、伐地他尼、阿法替尼、西 地拉尼、坎奈替尼 伯舒替尼、多维替尼、0SI-930等 苏尼替尼、SU6668、莫替沙尼
切割方式二（B） 14
医学ppt
路线路五线四JyoJtyhoithPiraPsraads等ad又等在在0290年07报年道报的道15专的利专（利US（20W0O9320060377076A10）91进）行工艺改进
该路线以6,7-二甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-4-酮（可直接买到）为原料，先 该脱路去线6,以7为6,上7-的二甲甲基氧，基保-3护,4羟-二基氢，喹氯唑代啉，-和4-间酮氨为基原苯料乙，炔经反水应解，，然乙后酰脱化去保护
阿西替尼、BMS-599626、帕佐帕尼 等 伊马替尼、INNO-406、达沙替尼
伐他拉尼、特拉替尼
医学ppt
索拉非尼、KRN951、CP．547632
8
合成路线
医学ppt
厄洛替9尼
开发公司：罗氏，2004年，FDA批准上市
作用靶点：表面生长因子EGFR
医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨治疗局部晚期或转移 性胰腺癌。
缺无点形：中跟降上低条了线总一产样率，。经过保护脱保护过程，步骤长。
瘤成
嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳
药
物
在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱
抗有丝 分裂
在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱
作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇
基于肿 瘤信号 传导机 制
单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 蛋白激酶抑制剂
多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、医学达pp沙t 替尼 蛋白酶体抑制剂：硼替佐米
优点：此路线为第一条合成路线，试剂原料易得，操作也不复杂，能合成出最终产品。
缺点：1、用到了环境污染严重的氯化试剂，后处理麻烦。
医学ppt
2、最终产物的游离碱通过柱层析分离，最终产品的得率和质量都没报道。总体来说，
不适合工业化生产。
Ⅱ13
路路线 线二 三 沈何鑫茂，群廖，立苗新得等足在等2在00290年12报年道报的道专的利专（利C（NC1N01104265380471139AA））