留样观察和稳定性试验GMP
新版GMP持续稳定性考察管理规程
新版GMP持续稳定性考察管理规程1.目的：在有效期内监控已上市药品质量，以发现市售包装药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量变化），保证按照固定验证过的生产参数制造的产品质量维持在稳定的趋势，并且经此考察可以在有效期内监控药品质量，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2.范围：公司的所有市售包装药品。
3.职责：制订每年的持续性考察计划质量部每个产品的稳定性试验方案质量部按计划进行考察，并做好记录，总结考察报告报质量受权人。
化验室4.程序 4.1要求考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。
通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。
某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更、生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。
此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
稳定性报告必须定期更新。
4.2稳定性考察计划质量保证部QA人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告。
对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。
任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回。
4.3稳定性考察方案应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容：①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次：考察原因批次新产品正常批量生产后前三批产品 3批为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年没有生产外。
所考察批次采取随机抽取的方式。
重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次相应批改变主要物料供应商 3批②产品介绍，包含包装形式及现有有效期；③相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法；④检验方法依据；⑤合格标准；⑥试验间隔时间（测试时间点）；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行；我公司规定于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月取样，按持续稳定性考察项目进行检测。
GMP检查内容
一GMP检查中的常见问题对于人员进入洁净区的更衣，检查员可在进入洁净区时了解更衣程序，同时可查看灭菌后工作服是否标志已灭菌状态及使用有效期，观察更衣程序是否合理，并与相关的操作规程核对两者是否一致。
如果企业正在进行产品无菌操作部分的生产，检查员最好不要进入洁净区，以免有可能污染产品，可以与企业协商在生产结束时进入，或者通过观察窗或监控录像进行检查。
检察员可以通过在现场仔细观察操作人员的洁净工作服穿着以及操作行为是否规范，也可以通过观看培养基模拟灌装验证的录像了解上述情况。
检查员应当检查进入无菌洁净区操作人员的微生物监控数据，通过询问与文件核查确定何时，如何进行相关监控，评价操作人员更衣，无菌操作的规范性，并了解发生超标情况时企业如何处理，以评价无菌保证的水平。
二检查重点及常见问题（一）检查重点1.对照制药用水系统图取样点设臵，查企业日常取样和监控情况2.警戒限度和纠偏限度的设定情况3.监测结果和趋势评价情况4.检查上一年度的水系统回顾审核情况5.检查自认证以来，系统的所有变更，检查变更的控制情况6.水系统偏差以及偏差检查情况7.对系统的状况进行总体检查8.检查关键仪器的校验及标化情况9.检查水系统日常清洁、消毒、灭菌情况10.检查系统维护、故障记录和维修记录11.对于新的制水系统还应重点检查新系统的IQ、OQ、PQ情况（二）常见问题1.水系统设备档案中无制水设备、贮罐和输送管道等材料的材质证明。
纯化水的预处理设施活性碳过滤器、机械过滤器无缓冲、消毒装臵。
2.纯化水送水前大的过滤器未制定清洗、灭菌方法及相应的周期，或未按照文件规定执行。
3.纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；顶部无喷淋装臵或喷淋装臵安装位臵不符合要求。
4.纯化水、注射用水贮罐未安装疏水性过滤器或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；过滤器未制定检漏、清洗消毒或者更换的周期。
5.纯化水的部分管道系统为非循环方式。
6.注射用水贮罐内表面未进行抛光处理或光洁度差。
留样观察及稳定性试验(GMP)方案
留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
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留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
浅谈GMP符合性检查条款如何自查自纠？-药品留样管理篇
浅谈GMP符合性检查条款如何自查自纠？一药品留样管理篇在制药生产企业，留样及其管理是药品GMP管理的基本要求，对药品而言，是必须进行的一项工作，药品留样管理工作在药品质量追溯、不良事件调查中有助于查找问题、明晰事故责任，也可为确认或修改产品技术指标提供数据支持。
笔者结合国家局及各省局GMP和飞检等发现的不合格项进行思考分析，梳理了GMP符合性检查中药品留样管理实施要点，供制药同仁参考，如有遗漏，欢迎留言指正。
一药品留样管理概述制剂成品的留样管理需考虑事项包括但不限于：每批次均应有留样，包装形式应当与药品市售包装形式相同(对于无法采用市售包装留样的原料药可采用模拟市售包装)，每批次的留样量，留样观察的频率、留样观察的记录以及发现异常时处理，留样保存时间，以及企业关闭药品停产情形的处置等。
己上市药品和临床试验用药品留样管理要求异同点梳理如下表:汇总分析国家局和各地方局GMP符合性检查、飞行检查等检查中不符合项，可以看出关于药品留样管理的不符合项主要集中在几个方面：1.药品留样管理文件和档案管理不合规(1)《留样管理规定》文件更改申请单无编制人，无受控文件的分发记录及作废文件的回收记录。
(2)有关留样管理的文件企业仅能提供《留样管理规程》，该文件未针对A产品明确留样数量、留样方式、观察方法、观察频次等内容。
(3)工作现场使用的文件(产品留样观察制度VMIC/ZD-032-2010-B/0)为作废文件未明确标识。
2.留样室(区)设置和管理欠合理(1)常温留样室未安装温湿度调节设备。
(2)阴凉留样室未放置阴凉留样药品，如当归等留样未按规定放置阴凉留样。
(3)留样间内放置产品的货架上未放置货位卡,(4)留样室留样产品未按品种分区管理，标识卡未记录剩余数量，与留样管理制度规定不符。
现场未见留样台账。
(5)企业未现场提供留样观察记录，留样室无温湿度记录。
3.药品留样管理不到位⑴根据企业留样管理制度(编号：FEK-QC-MI-004),A产品每批留样50支(包含成品出厂检验数)，实际上，每批A产品企业抽取100支，成品检验完成后的剩余A产品全部作为留样，企业留样数量与文件规定不一致，而且由于存在成品加严检验的情况，以致每批A产品留样数量也不固定。
GMP是如何取样的，让你一看就明白的方法！
GMP是如何取样的，让你⼀看就明⽩的⽅法！取样指令1、当原辅料或包装材料到货时，评价室应收到发⾃物料部的⼀份化验申请单、⼀份⼚商的化验证书。
成品⽣产完成后，评价室应收到⽣产部的化验申请单。
评价⼈员检查过这些资料后根据化验申请单在批化验记录相应位置上填写代号、批号、名称，并将化验申请单和批化验记录发⾄取样员。
对于增补取样，由评价室填写化验申请单，在备注栏内注明“增补取样”。
2、取样员根据化验申请单所记录的来料包装数量准备留检标签、留样标签和清洁⼲燥的取样容器（对于⽆菌罐装产品⽤原辅料，取样⽤具灭菌后应保存在密闭的⽆菌容器内，超过两周应重新灭菌）。
帖好留检标签后，即可着⼿取样。
取样⽅法1、对原辅料、半成品（中间产品）、成品、副产品及包装材料、制药⽤⽔都应分别制定取样办法。
2、对取样环境的洁净要求、取样⼈员、取样容器、取样部位和顺序、取样⽅法、取样量、样品混合⽅法、取样容器的清洗、保管、必要的留样时间以及对⽆菌及⿇毒、精神药品在取样时的特殊要求等应⼜明确的规定。
3、原辅料、内包装材料，可在仓储区原辅料取样间或⽀架式层流罩内取样。
4、取样环境的空⽓洁净度级别应与⽣产要求⼀致。
5、中间品、成品取样可以在⽣产结束时进⾏，也可以在⽣产过程的前、中、后期取样。
（1）原则：根据取样计划单进⾏取样，取样时，应注意样品的代表性。
如⾮均⼀的物料（如悬浮物）在取样前应使其均⼀；如不可能这样做或不了解物料是否均⼀，则应注意从物料不同部位取样；如取样不能达到物料的所有部位时，应随机地在可达到的部位取样；物料表⾯和物料主题可能会存在差异，抽样时，不应只从表⾯抽取样品。
对于混合样品，如某批号有2个混合样品，则每⼀个留样样品应由等量的混合样品混合组成。
（2）取样⼀般由专职取样员进⾏。
也可由车间中控⼈员根据相应的BPR或SOP取样，然后由取样员进⾏收集，但抽样⼈员必须经过适当的培训和考核，以避免差错，保证抽样的代表性。
（3）⼀定要做到某⼀个时间只取⼀个样品，样品容器在取样前即应帖上事先准备好的取样标签，以免发⽣差错。
留样观察及稳定性试验(GMP)课件
根据结果调整生产和质量控制策略
生产工艺优化 根据试验结果，对生产工艺进行优化和改进，以提高产品 的稳定性和一致性。
质量控制策略调整 根据试验结果，调整质量控制策略，包括原材料的筛选、 生产过程的监控、成品的检验等方面的规定和操作程序。
培训和意识提升 对生产和质量控制人员进行培训和意识提升，使其了解并 掌握留样观察及稳定性试验的重要性和方法，提高其对产 品质量和有效期的重视程度。
留样过程中可能出现的问题
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留样不足
样品数量不足以进行后续的观 察和检测。
留样时间不准确
样品留样的时间点未能准确记 录，影响后续分析。
样品处理不当
存储条件不当
留样过程中样品受到污染或变 质。
留样品的存储环境不符合规定， 影响稳定性。
稳定性试验中的常见问题
试验设计不合理
试验操作不规范
试验周期
根据药品的特性和试验目的，确定 合理的试验周期，包括加速老化、 长期储存等条件下的试验周期。
留样观察及稳定性试验的记录要求
记录内容
详细记录留样观察及稳定性试验 的过程、条件、结果和分析，包 括样品名称、批号、留样数量、 留样时间、试验条件、检测项目、
检测方法等。
记录保存
确保记录完整、准确、可追溯， 并按照监管部门的要求进行保存。
制定详细的留样计划
明确规定留样的数量、时间、 处理和存储方式。
优化试验设计
根据产品特性，合理设计试验 方案。
加强数据审核和分析
对试验数据进行多层次的审核， 确保结论的准确性。
成功案例介 绍
• 案例名称：某药品生产企业的留样观察及稳定性试验实施
读懂药品的留样和稳定性考察
读懂药品的留样和稳定性考察前言新版GMP 第 225 条明确了“留样”的概念：企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
并特别指出，用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
对于“稳定性考察”，新版 GMP 专辟“持续稳定性考察”一节，详细规定了各项要求。
在有关持续稳定性考察条款中，还有稳定性试验、长期稳定性试验等表述。
目前，不少企业生产与研发的实验室对药品留样、稳定性考察、持续稳定性考察的概念理解的不是很清楚，更无法保证药品研发、生产程序的规范运行。
今天我们来梳理下这三个概念。
留样考察目的：用于药品质量追溯或调查物料、产品考察对象：主要针对每批生产的市售产品；和工艺中涉及的物料考察时间、频次：留样应保存至药品有效期后一年；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料留样至少保存至产品放行后二年；每年需要进行目检观察考察环境：与产品标签上贮存条件一致考察批次：每批产品均有留样，用于制剂生产的原辅料每批均需有留样考察项目：目检观察或对物料进行鉴别考察需量：全检两倍量（无菌检查和热原检查等除外）稳定性考察考察目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
考察对象：产品研发阶段需要进行影响因素试验（无包装）、加速试验（市售包装）、长期稳定性研究试验（市售包装）；产品批准上市后首次投产前三批应进行长期稳定性试验；需要对中间产品的稳定性进行考察，确定中间产品的贮存期限。
考察时间、频次：影响因素试验考察10 天，于第 5 天、10 天取样；加速试验考察 6 个月，于第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按照稳定性重点考察项目检测；长期稳定性考察至少与药品有效期考察时间等长，前 12 个月，每 3 个月取样一次，之后与第 18 个月、24 个月、36 个月分别取样进行检测，将结果与 0 月比较以确定有效期。
留样观察及稳定性试验(GMP)PPT课件
06
留样观察及稳定性试验的应用
在药品生产中的应用
01
药品生产过程中，留样观察及稳定性试验是确保药品质量和安全的重要环节。 通过这些试验，可以评估药品在不同环境条件下的稳定性和有效期，为药品的 生产、储存和使用提供科学依据。
02
在药品研发阶段，留样观察及稳定性试验可以帮助研究人员了解药品的化学和 物理性质，为后续的工艺优化和质量控制提供数据支持。
为药品的生产、包装、储 存和使用提供依据
确定药品的有效期和保存 条件
保障药品的安全性和有效 性
内容
影响因素试验
加速试验
模拟药品在实际使用过程中可能遇到的各 种环境因素，如温度、湿度、光照等，以 检测其对药品稳定性的影响。
在加速条件下（如高温、高湿）进行试验 ，以预测药品在较短时间内的稳定性。
长期留样观察
通过留样观察及稳定性试验，可以促 进药品生产水平的提高，加强药品生 产过程中的质量控制，提高企业的生 产效益和竞争力。
符合法规要求
根据药品生产质量管理规范（GMP） 的要求，药品生产企业需要对所生产 的药品进行留样观察及稳定性试验， 以确保药品质量和安全。
什么是GMP
GMP是药品生产质量管理规范的简称，是一套适用于制药、食品等行业的强制性 标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方 面进行严格控制，确保产品质量和安全。
留样观察还可以为企业的生产计划和库存管理提供参考，通过对留样产品的观察和分析，可以了解产 品的销售情况和市场需求，为企业制定更加科学合理的生产计划和库存管理策略提供依据。
03
留样观察的方法和步骤
选择样品
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02
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代表性样品
选择能够代表整体批次特 性的样品，确保留样观察 结果的准确性。
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稳定性试验
1、稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿
度、光线的影响下随时间变化的规律， 为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。
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稳定性试验
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
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留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
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留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
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稳定性试验
原料药的稳定性试验：
1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。 供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成≤5mm厚的薄层备用。
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的 产物）的检查方法，并对方法进行验证， 以保证药物稳定性试验结果的可靠性。 在稳定性试验中，应重视有关物质的检 查。
留样观察记录内容包括：
文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置 （柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个 月）、结论及操作人。
留样台帐内容包括：
文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、 检验项目、检验人及结论。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
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留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。
5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（3）强光照射试验：
供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置10 天， 于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。
此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。
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留样观察
2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装， 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
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稳定性试验
2、加速试验：
此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度40℃±2℃、相对湿度 75%±5% 的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 ±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度和湿度进行检测。 在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。