药品稳定性留样方案
留样观察及稳定性试验(GMP)方案
留样观察
留样观察要填写留样申请单和留样登记表。
留样申请单内容包括：
文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。
留样登记表内容包括：
文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等
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留样观察
留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。
2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。 3、稳定性试验的内容：
（1）加速破坏试验，预测样品的有效期； （2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的
检测结果。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
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稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
稳定性试验
1、影响因素试验：
（2）高湿度试验：
供试品置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对 湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5% 条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。
药品留样观察和稳定性试验
2020年7月19日星期日
留样观察
1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结， 并报有关领导。
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留样观察
2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。
3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装， 留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。
•
留样观察
4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。 影响因素试验适用于原料药的考察，用 1
批原料药进行； 加速试验和长期试验适用于原料药与药物制
剂，要求用 3 批供试品进行。
•
稳定性试验
4、稳定性试验的基本要求：
（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。 药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。
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稳定性试验
1、影响因素试验：
（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60℃ 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃ 无明显变 化，不再进行40℃试验。
药品稳定性留样观察管理规程及记录
个月
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
（签名）
XXXX制药有限公司
QC-7080-01-7-R0留样领用登记表
年
代号
品名
批号
规格
单位领用量领用人Fra bibliotek批准人
领用原因
月
日
XXXX制药有限公司
QC-7080-01-10-R0
留样销毁记录
日期
名称
批号
数量
销毁原因
销毁方式
销毁人
监销人
留样观察检查，动用留样时，必须经质管部领导批准，并办理领用手续。（QC-7080-01-3-R0、QC-7080-01-7-R0）
保存期满的样品，由负责保管人员填写清单，报质管部领导批准后销毁。
根据留样观察记录，每月将异常品种和质量状况写书面报告交质保室、质管部。并在有必要时通报生产部和向总经理报告；
申请人
签名
留样员
签名
法定样重点样
化验员签名：质管部部长签名：
日期：日期：
XXXX制药有限公司
重点留样观察记录表
QC-7080-01-4-R0页次1/1
留样检品名称：保存条件：温度℃相对湿度%留样位置：柜行号
留样
日期
产品
代号
留样
批号
观察
项目
观察结果
备注
个月
个月
个月
个月
个月
个月
个月
个月
个月
结论
操作者
XXXX制药有限公司
每年按品种分析有关数据，作留样观察的质量情况评价，报质保室、质管部。
留样观察及稳定性试验(GMP)课件
根据结果调整生产和质量控制策略
生产工艺优化 根据试验结果，对生产工艺进行优化和改进，以提高产品 的稳定性和一致性。
质量控制策略调整 根据试验结果，调整质量控制策略，包括原材料的筛选、 生产过程的监控、成品的检验等方面的规定和操作程序。
培训和意识提升 对生产和质量控制人员进行培训和意识提升，使其了解并 掌握留样观察及稳定性试验的重要性和方法，提高其对产 品质量和有效期的重视程度。
留样过程中可能出现的问题
01
02
03
04
留样不足
样品数量不足以进行后续的观 察和检测。
留样时间不准确
样品留样的时间点未能准确记 录，影响后续分析。
样品处理不当
存储条件不当
留样过程中样品受到污染或变 质。
留样品的存储环境不符合规定， 影响稳定性。
稳定性试验中的常见问题
试验设计不合理
试验操作不规范
试验周期
根据药品的特性和试验目的，确定 合理的试验周期，包括加速老化、 长期储存等条件下的试验周期。
留样观察及稳定性试验的记录要求
记录内容
详细记录留样观察及稳定性试验 的过程、条件、结果和分析，包 括样品名称、批号、留样数量、 留样时间、试验条件、检测项目、
检测方法等。
记录保存
确保记录完整、准确、可追溯， 并按照监管部门的要求进行保存。
制定详细的留样计划
明确规定留样的数量、时间、 处理和存储方式。
优化试验设计
根据产品特性，合理设计试验 方案。
加强数据审核和分析
对试验数据进行多层次的审核， 确保结论的准确性。
成功案例介 绍
• 案例名称：某药品生产企业的留样观察及稳定性试验实施
稳定性试验规定,稳定性指导原则,稳定性试验方法
FDA药物稳定性试验指导原则药品稳定性试验规定每年底制定下年度原料和制剂成品稳定性试验书面计划，内容包括：规格标准、检验方法、检验周期、每批数量、考查项目、考查频次、时间等。
经批准后执行，新开发的制剂品种在开发阶段应制定稳定性计划。
3 公司药品生产用原料稳定性试验可采用影响因素试验法：3.1 将一批供试品除去包装以后，平放在平皿中，在以下条件下按规定贮存，检测重点考查项目各项质量指标的变化情况。
重点考查项目包括：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及根据药品性质选定的考查项目。
影响因素试验条件：3.1.1 暴露在常温空气中；3.1.2 高温试验，温度分别为60℃、40℃两个温度水平；3.1.3 高湿试验，湿度分别为90%±5%、75%±5%两个湿度水平；3.1.4 强光照射试验，照度为4500LX±500LX4 制剂稳定性试验:4.1 加速试验:取供试品三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对温度75%±5%的条件下放置6个月,在第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化情况。
片剂的重点考察项目为：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度。
硬胶囊剂的重点考查项目为：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水份。
液体制剂的重点考察项目为：性状、相对密度、含量、pH值、微生物限度检查。
3个月后测试符合要求，有效期暂定为2年，6个月后测试符合要求有效期暂定为3年。
4.2 长期试验：取供试品三批，按市售包装，在规定保存条件下贮存，每年检测一次，重点考查项目的质量指标变化情况，观察3年的检验结果，以确定产品的贮存期或有效期。
5 严格按照批准的书面稳定性计划，做好试验记录，如发现异常情况，采取措施及时调整。
6 试验结束后，对试验结果进行数理统计后处理，评定并作出结论。
写出稳定性试验报告，所有资料归档保存。
稳定性考察与留样观察
稳定性考察与留样观察稳定性考察是定期要检验药品各个方面的数据。
留样观察是同一批产品中留下的样品，以备必要时重新进行检测。
加速试验是指在保证不改变产品失效机理的前提下,通过强化试验条件,使受试产品加速失效,以便在较短时间内获得必要信息,来评估产品在正常条件下的可靠性或寿命指标.通过加速试验,可迅速查明产品的失效原因,快速评定产品的可靠性指标。
稳定性研究内容可分为影响因素试验、加速试验和长期试验等,稳定性研究具有阶段性特点，不同阶段具有不同的目的。
一般始于药品的临床前研究，贯穿药品研究与开发的全过程，在药品上市后还要继续进行稳定性研究。
（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。
（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。
稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。
稳定性研究中所用控温、控湿、光照等设备应能较好地对试验要求的环境条件进行控制和监测，如应能控制温度±2℃，相对湿度±5％，照度±500lx等，并能对真实温度、湿度与照度进行监测。
（三）考察时间点稳定性研究中需要设置多个时间点。
考察时间点的设置应基于对药品理化性质的认识、稳定性变化趋势而设置。
如长期试验中，总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置要考虑药品的稳定特性和剂型特点。
对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。
（四）考察项目一般情况下，考察项目可分为物理、化学和生物学等几个方面。
稳定性研究的考察项目（或指标）应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价药品的稳定性。
一般以质量标准及中国药典制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。
试验药物留样标准操作规程
试验药物留样标准操作规程1. 背景介绍试验药物留样是指将随机选取的试验药品保留一定量的样品，在试验后的一定期限内进行留存并妥善保管。
这个过程是药物研发过程中不可或缺的一环，确保了试验数据的准确性和真实性。
因此，建立试验药物留样标准操作规程对于药品研发单位来说是非常必要的。
2. 药物留样要求2.1 留样样品数量试验药品留样时，应根据实际需要，留取足够的样品供后续需要使用。
留样数量通常应该满足1)满足不少于理论样品数目的要求；2)超过科学研究的要求。
同时，留样数量应与试验药物的种类、性质、用途、储藏条件等方面进行合理设置。
2.2 留样位置为保证试验药品留样的真实性和科学性，应选择试验时留样的位置符合以下原则： 1. 试验前样品应规范合格，样品储存过程应符合要求，如有问题应及时解决；2. 被留样的药品应代表试验中使用的样品，有一定的代表性；3. 对于药物留样的位置，必须定期进行检查和监测，确保药品存储中不会出现温度、湿度等方面的变化，使之不符合要求，影响样品质量要求。
2.3 留样标记被留样药品必须进行充分标记，标注内容应至少包括以下内容： 1. 试验药品名称、批号、规格、生产厂家、生成日期等； 2. 试验所属项目、编号、试验时间等；3. 药品留样时，需要加盖鉴定专用章。
3. 药物留样的存储条件为保证试验药品质量的稳定性和可靠性，药物留样过程中应满足以下存储要求：1. 留样瓶应符合试验药物瓶规格，样品应放置在与之相适的储存环境中； 2. 留样存储环境温度应在-80℃以下，相对湿度应保持在30%~50%区间内； 3. 留存期限应按照试验方案规定的要求进行留存。
4. 药物留样的保管管理为了保证药物留样的准确性和真实性，在药物留样过程中需要对样品进行仔细的管理和监控： 1. 对留样样品需要进行科学的分选和分类，标记具体的留样位置和储存条件，建立留存记录； 2. 对药物留存样品进行定期检查和检测，对样品质量进行评估； 3. 对样品采取安全措施，掌握样品使用情况并对药品样品进行不间断监控，确保样品重要性的可靠性； 4. 应制定药物留样使用规章制定和留样使用计划，指定保管负责人、保管人员等等。
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法
中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法留样观察法将药剂样品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、ph检测、杂质检查、卫生检测等），了解贮存过程中的变化。
如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则结果更有说服力。
将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。
此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。
②简便易行。
而缺点是：①观察时间太长，效率低。
②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。
比较试验法按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出处方和工艺，确保质量及稳定性。
［医学教育网搜集整理］经验法美国fda曾提出：”药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。
”国内也有厂家将青霉素g规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。
化学动力法采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。
此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。
药物的化学反应常分为：零级、一级、二级反应。
其中以一级反应较为常见。
所谓一级反应系指反应速度与反应物浓度一次方成正比的反应。
求药物常温下有效期通常按一级反应来测算。
［医学教育网搜集整理］1 药物半衰期的意义和求法药物半衰期系指药物在特定温度下其效价（或有效含量）下降一半所需时间，符号t1/2.求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k式中：k为特定温度下的反应速度常数。
如特定温度为25℃，则可视为25℃时的反应速度常数。
k值愈小，t1/2愈大，药物稳定性愈好。
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药品稳定性留样方案
一、为保证药品的质量，对新研制的药品应进行稳定性考察。
二、对需进行稳定性考察的药品，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度、光线对于稳定性的影响，并在处方筛选及工艺设计过程中进行必要的稳定性影响因素试验。
在此基础上进行稳定性试验。
三、考察方法可根据具体情况采用常温留样观察法或加速试验法，以确定药品的化学、物理、生物稳定性及有效期。
四、药物药品的稳定性试验，至少应对三批以上的样品进行观察，供试品应是放大试验产品（如片剂应为10000片左右），其处方与生产工艺应与大生产一致。
所用供试品的容器与包装材料及包装方式应与供应临床一致。
五、考察项目可根据该药品的质量标准，参照“新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考察项目拟定。
六、药物药品留样观察制度作为考察药物稳定性的方法之一，发现问题及时探讨原因。
七、药品稳定性考察应由专人负责，并认真详细作好记录。