3-细胞凋亡与免疫
细胞凋亡与免疫调节的关系
细胞凋亡与免疫调节的关系在生命的奇妙旅程中，细胞凋亡和免疫调节是两个至关重要的过程，它们紧密相连，共同维护着生物体的健康与平衡。
细胞凋亡，又被称为程序性细胞死亡，是一种细胞主动结束自己生命的过程。
这可不是细胞的意外死亡或者遭遇外部强力破坏导致的，而是细胞内部一系列精确调控的结果。
想象一下，细胞就像是一个有计划、有组织的“小社会”，当某些细胞完成了它们的使命，或者出现了损伤、变异等问题，细胞凋亡机制就会启动，让这些细胞有序地“退场”，为新的、健康的细胞腾出空间。
免疫调节则是生物体对抗外界病原体和维持自身内环境稳定的关键手段。
免疫系统就像是一支训练有素的“军队”，时刻警惕着外来的“侵略者”和内部的“叛乱分子”。
它通过识别和清除病原体、异常细胞以及自身衰老、损伤的细胞，来保持身体的健康。
那么，细胞凋亡和免疫调节之间到底有着怎样千丝万缕的联系呢？首先，细胞凋亡在免疫调节中起着“清道夫”的重要作用。
当免疫系统识别出被感染的细胞或者发生癌变的细胞时，会启动一系列信号通路，诱导这些异常细胞发生凋亡。
这就好比是给这些“问题细胞”下达了一道“死刑判决书”，让它们无法继续作恶。
例如，在病毒感染的情况下，被感染的细胞可能会表达一些特殊的蛋白质，免疫系统识别到这些“危险信号”后，会促使被感染的细胞发生凋亡，从而阻止病毒的进一步复制和传播。
其次，细胞凋亡有助于维持免疫细胞的数量平衡。
免疫细胞的产生和消亡需要精确的调控，以避免免疫反应过度或者不足。
在免疫反应结束后，那些不再需要的免疫细胞会通过细胞凋亡的方式被清除，从而防止免疫细胞过度积累导致的自身免疫性疾病。
另外，细胞凋亡还参与了免疫耐受的形成。
免疫耐受是指免疫系统对自身抗原不产生免疫反应的状态。
在免疫系统的发育过程中，那些能够识别自身抗原的免疫细胞会通过细胞凋亡被清除，从而避免免疫系统攻击自身组织，引发自身免疫病。
反过来，免疫调节也会影响细胞凋亡的过程。
免疫系统产生的细胞因子和免疫细胞表面的受体可以调节细胞凋亡相关信号通路的激活或抑制。
细胞凋亡与免疫
细胞凋亡与免疫细胞凋亡是正常细胞死亡的一种重要方式，其在维持组织稳态、免疫调节等生理过程中发挥着重要作用。
本文将对细胞凋亡与免疫之间的关系进行探讨，以期加深对这一领域的理解。
一、细胞凋亡的基本概念细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种自主性细胞死亡的过程。
相比于坏死，细胞凋亡在形态上具有一系列特点，如细胞体积减小、染色质凝聚、核瓦解、细胞碎片化等。
此外，细胞凋亡还伴随着各种信号分子的参与，如半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶（Caspase）的激活以及B家族凋亡调节蛋白的表达等。
二、细胞凋亡与免疫的关系1. 免疫细胞凋亡免疫系统中的细胞凋亡是维持免疫平衡和调节免疫应答的重要手段。
在淋巴细胞发育过程中，自身免疫应答产生的自反应T细胞和B细胞通过凋亡被清除，以避免因自身抗原的攻击而引发自身免疫疾病。
此外，免疫细胞凋亡对于感染控制、肿瘤免疫等方面也具有重要影响。
2. 免疫调节与细胞凋亡细胞凋亡在免疫调节中起到了重要作用。
免疫调节通过适当地调节细胞凋亡的发生，来维持免疫平衡。
研究表明，细胞凋亡与活化的免疫细胞数量之间存在一种动态平衡关系，细胞凋亡的增加可抑制免疫细胞的过度活化，以防止过度炎症反应的发生。
3. 免疫逃逸与细胞凋亡细胞凋亡的异常调节与免疫逃逸密切相关。
在某些情况下，恶性肿瘤细胞可以通过抑制细胞凋亡逃脱免疫系统的识别和清除。
这种免疫逃逸的机制可能包括对凋亡信号分子的抑制、对免疫细胞活化的抑制等。
因此，研究细胞凋亡与免疫逃逸的关系对于癌症等疾病的治疗具有重要的意义。
三、细胞凋亡与免疫治疗1. 细胞凋亡促进免疫反应研究显示，通过诱导恶性肿瘤细胞的凋亡，可以增强肿瘤的免疫原性，激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用。
因此，细胞凋亡在肿瘤免疫治疗中具有重要的应用价值。
目前，已有多种药物和技术可用于诱导肿瘤细胞凋亡，如经典的化疗药物、放疗、免疫检查点抑制剂等。
2. 免疫治疗促进细胞凋亡免疫治疗通过调节和增强免疫系统的活性，来促进恶性肿瘤细胞的凋亡。
细胞凋亡与免疫
感染性疾病中的细胞凋亡
02
01
03
在感染性疾病中，细胞凋亡有助于清除被感染的细胞 和病原体，从而控制感染。
某些病原体如病毒和细菌能够诱导细胞凋亡，以逃避 宿主免疫系统的清除。
调节细胞凋亡过程可能有助于控制感染性疾病的病程 和严重程度。
肿瘤中的细胞凋亡
01
肿瘤细胞通常通过抑制细胞凋亡来逃避免疫系统的攻击，从而 得以生存和增殖。
NK细胞对细胞凋亡的调控
NK细胞能够通过释放穿孔素和颗粒酶等介质，诱导靶细胞发生凋 亡。
细胞凋亡与免疫的交叉调控
肿瘤细胞逃避免疫攻击
肿瘤细胞可通过诱导免疫细胞的凋亡或抑制其功能，从而逃避免 疫攻击。
自身免疫性疾病的发生
在某些情况下，细胞凋亡和免疫反应的失衡可能导致自身免疫性疾 病的发生。
病毒感染过程中的相互作用
研究免疫系统如何感知和响应细胞凋亡，有助于揭示免疫反应的 调控机制，为疾病治疗提供新思路。
细胞凋亡与免疫在疾病治疗中的应用
肿瘤治疗
利用细胞凋亡诱导剂或调节剂，诱导肿瘤细胞凋亡，是肿瘤治疗的重要手段之 一。同时，通过调节免疫反应，增强机体对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，也是肿 瘤免疫治疗的重要策略。
自身免疫性疾病治疗
病毒感染过程中，病毒可诱导细胞凋亡，同时免疫反应也参与其中， 两者相互作用影响病毒的复制和清除。
05
细胞凋亡与免疫研究的前景与展望
细胞凋亡与免疫的深入研究
深入探索细胞凋亡的分子机制
研究细胞凋亡过程中关键分子间的相互作用和调控机制，有助于 更全面地理解细胞凋亡的生物学过程。
揭示免疫系统对细胞凋亡的应答
降解阶段
凋亡细胞的碎片被周围的巨噬细胞或实质细胞吞噬 消化，最终被排出体外。
细胞凋亡对免疫系统和疾病的影响
细胞凋亡对免疫系统和疾病的影响细胞凋亡是细胞死亡的一种重要方式，是组织、器官和整个生物的正常发育和维持的重要机制。
它对免疫系统和疾病的影响具有深远的意义。
一、细胞凋亡的定义和机制细胞死亡有两种方式：一种是坏死，一种是凋亡。
坏死是由于非正常的机械、化学性因素等引起的，细胞无法控制地死亡，导致溶解和炎症反应。
而凋亡是机体自身细胞程序性死亡的调控，它是在一系列精细调整的过程中由细胞自身启动的。
凋亡可以通过多种途径进行，如线粒体途径、死受体途径等。
细胞凋亡机制非常复杂，包括炎症介质、胞内外生存因子、Caspase酶活性等的参与，细胞在凋亡过程中通过一系列精细调控实现了DNA断裂和细胞质的裂解。
二、细胞凋亡对免疫系统的影响（一）对免疫系统的负面影响细胞凋亡在免疫系统中有一定的负面影响。
过多的细胞凋亡可能会导致自身抗原的大量释放，从而激活免疫系统的自身反应，引发自身免疫病。
例如狼疮性肾炎患者肾小球中的细胞凋亡可能诱导肾小球自身抗体的自我发生。
另外，细胞凋亡过程中的炎症介质和细胞内外生存因子，如细胞因子、前炎症蛋白等，还可能促进记忆性T细胞的生成和细胞因子的释放，从而导致自身免疫反应。
（二）对免疫功能的正面影响细胞凋亡不仅仅是免疫系统的负面影响，它还具有正面的影响。
细胞凋亡在调控免疫功能、生成免疫记忆等方面具有重要作用。
例如，对于病毒感染，病毒感染细胞的凋亡可以刺激免疫细胞释放足够的炎症介质和足够高水平的病毒抗原来激活免疫系统保护机体，从而消除病毒感染。
三、细胞凋亡对疾病的影响（一）诱发疾病细胞凋亡与很多疾病密切相关。
例如，癌症、心血管疾病等都和细胞凋亡有一定的联系。
细胞凋亡越多，人体受到的伤害越大，抵御疾病的能力就越弱。
此外，过量细胞凋亡引起的胸腔积液、肝衰竭、肾衰竭等也是非常危险的。
（二）治疗疾病另一方面，细胞凋亡还可以为疾病的治疗提供一些新的思路。
有研究发现，通过控制细胞死亡的程序，可以治疗某些疾病，如肝病、肾病等。
细胞凋亡与免疫
生命科学系生物科学2班张彪学号6细胞凋亡与免疫细胞凋亡是细胞死亡的一种形式，但不同于细胞坏死。
细胞坏死是细胞对外部有害因子的无序反响，是一种被动性死亡；而细胞凋亡是程序化的，并受多种基因调控的，是一种主动性死亡。
人体免疫系统具有对自身抗原产生应答的能力，可以协助去除衰老细胞并维持内环境的稳定，但是当这种应答超过一定限度时，那么会对自身组织和机体造成损伤，形成自身免疫病。
自身免疫病常常伴有自身反响性淋巴细胞和自身抗体的产生，其发病机制十分复杂，但是大量实验证明，自身免疫病与细胞凋亡密切相关。
细胞凋亡的概念细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)，指的是细胞将自身裂解为许多膜小泡的一种准确调节的细胞死亡过程。
细胞凋亡是不同于坏死的一个主动的自我破坏过程。
细胞凋亡是免疫应答和免疫调控的重要形式之一，免疫细胞的增殖与分化过程是与免疫细胞的正常死亡相统一的，免疫应答的效应过程也是与靶细胞的死亡相伴随的。
对免疫学来说，细胞凋亡有特殊的意义，免疫系统识别外来异物和自身组织的形成，必须依靠对自身起反响的淋巴细胞的删除，而这种删除主要是通过细胞凋亡来完成的。
淋巴细胞对靶细胞的杀伤过程局部也是通过靶细胞凋亡来实现的。
细胞凋亡如果出现紊乱，机体可能出现严重的病理状态，如肿瘤、白血病、自身免疫性疾病〔类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等〕、免疫缺陷等。
根本机制多细胞动物体内的细胞具有一套相似的酶系统，激活后可以启动细胞凋亡。
线虫Caenorhabditis elegans是研究细胞死亡机制的一种很好的生物模型。
C.elegans的三种基因产物：CED-3，CED-4和CED-9对凋亡而言是十分重要的，CED-3和CED-4促使凋亡，CED-9抑制凋亡。
CED-3是一种caspase,即一种半胱氨酸蛋白酶，它在天门冬氨酸存在的部位之后切断蛋白。
CED-3是一种酶原，通过自身切割而活化。
CED-4与CED-3结合并激活CED-3，CED-9与CED-4结合从而阻断CED-4激活CED-3。
细胞凋亡与免疫系统的关系
细胞凋亡与免疫系统的关系细胞凋亡是一种程序性细胞死亡方式，它在维持组织稳态，清除损伤细胞以及抗肿瘤过程中起到重要作用。
免疫系统是人体的防御机制，负责识别和消除病原体。
细胞凋亡与免疫系统之间存在紧密的联系，它们相互作用来保障机体的健康和平衡。
本文将从不同角度探讨细胞凋亡与免疫系统的关系。
一、细胞凋亡在免疫系统中的作用细胞凋亡在免疫系统中扮演着重要角色。
首先，细胞凋亡能够帮助维持免疫系统的稳态。
在免疫反应后期，机体需要清除已经完成任务的免疫细胞，以保持免疫系统正常的功能。
细胞凋亡作为一种调节机制，能够促使免疫细胞在完成任务后迅速死亡，避免对机体产生损伤。
其次，细胞凋亡对于清除异常细胞和抗肿瘤具有重要意义。
在机体中，细胞损伤、病毒感染或突变等因素会导致细胞发生异常，若这些异常细胞不能及时被清除，可能引发疾病的发生和发展。
而细胞凋亡能够有效地将这些异常细胞引导至死亡，保持机体正常的生理状态。
最后，细胞凋亡还参与调节免疫的自身耐受性。
机体中有许多自身抗原，如果免疫系统对这些抗原过度激活，就会导致自身免疫性疾病。
细胞凋亡通过清除自身反应过度的免疫细胞，帮助机体保持免疫耐受，降低自身免疫性疾病的风险。
二、免疫系统调节细胞凋亡免疫系统通过多种方式调节细胞凋亡过程，保证其在免疫应答中的有效性和平衡性。
首先，T细胞是免疫应答的中心，它们能够通过识别并清除异常细胞来维持免疫稳态。
T细胞通过特异性受体与异常细胞相互作用，释放细胞毒素诱导这些细胞发生凋亡。
其次，免疫系统中的细胞因子也参与了细胞凋亡的调控。
例如，免疫细胞分泌的细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN）等，能够直接诱导细胞凋亡。
这些细胞因子与受体结合后，启动细胞内的凋亡信号通路，从而诱导细胞凋亡。
另外，免疫系统中的调节性细胞也参与了细胞凋亡的抑制。
调节性T细胞（Treg）能够通过分泌抑制性细胞因子，如白介素-10（IL-10）和变态生长因子-β（TGF-β）等，抑制细胞凋亡的过程。
细胞凋亡与免疫疾病的关系
细胞凋亡与免疫疾病的关系细胞凋亡，即细胞自身有序、非炎症性的死亡过程，是维持正常组织并平衡细胞数量的重要机制。
免疫疾病是一类由于免疫系统异常反应导致的疾病，其中包括自身免疫性疾病和过敏反应等。
近年来的研究发现，细胞凋亡与免疫疾病之间存在着密切的关系。
本文将探讨细胞凋亡与免疫疾病的关系，并结合相关研究阐述其机制和可能的治疗途径。
一、细胞凋亡与自身免疫性疾病自身免疫性疾病是指免疫系统错误地攻击和破坏人体自身正常组织和器官。
研究表明，细胞凋亡在自身免疫性疾病的发生和发展中起到重要作用。
以类风湿性关节炎（RA）为例，RA是一种慢性炎症性关节炎，其发生与滑膜细胞的增殖和炎症细胞的浸润有关。
研究发现，RA患者滑膜组织中存在大量凋亡细胞，细胞凋亡过程中产生的细胞碎片被摄取后，会诱导和维持炎症反应，从而导致关节破坏。
另外，细胞凋亡与狼疮性肾炎也有密切关系。
狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮（SLE）的常见并发症，其特点是免疫复合物在肾脏沉积，造成肾小球损伤。
研究表明，SLE患者的肾小球中存在大量凋亡细胞，这些细胞释放的核酸和细胞内成分能够激活免疫反应，进一步加重炎症反应和肾脏损伤。
二、细胞凋亡与过敏反应细胞凋亡也与过敏反应相关。
过敏反应是由于机体对特定抗原过度敏感导致的异常免疫反应。
在过敏反应的过程中，细胞凋亡可以通过多种途径参与免疫调节，并对过敏反应的发展产生影响。
一项研究发现，经过敏原刺激后，肺泡巨噬细胞（AMs）发生凋亡，凋亡过程中产生的微粒会激活树突状细胞（DCs）并促使其向淋巴结迁移，从而引发T细胞介导的过敏反应。
此外，研究还发现，细胞凋亡与过敏性鼻炎之间有关联。
过敏性鼻炎是常见的过敏性疾病，临床表现为对特定抗原过度敏感而引起的鼻黏膜炎症。
细胞凋亡参与了鼻黏膜炎症的发生和炎症细胞的调控。
凋亡细胞释放的细胞内成分具有炎症介导活性，可以引起鼻黏膜的炎症反应。
三、细胞凋亡的调控及其治疗途径细胞凋亡的调控是一个复杂的过程，包括凋亡诱导信号的传导和凋亡抑制信号的平衡。
“细胞凋亡”与“细胞免疫”的知识联系及教学建议-最新文档
“细胞凋亡”与“细胞免疫”的知识联系及教学建议一、问题提出人教版高中生物必修1的“细胞的衰老和凋亡”一节中谈到：“被病原体感染的细胞的清除，也是通过细胞凋亡完成的。
”学习这部分内容时，总有不少学生提出问题：“被病原体感染的细胞是如何被清除的？清除应该是被动的，怎么还会是‘自动结束生命’呢？”当学习完必修3“细胞免疫”部分后，学生又会提出新的问题：“靶细胞的裂解死亡是细胞凋亡吗？这一过程没有体现靶细胞‘自动结束生命’啊？”面对学生的这一系列提问，老师应该提供怎样的帮助呢？二、相关知识1.细胞凋亡与细胞坏死细胞凋亡是由基因所决定的细胞自动结束生命的过程。
细胞坏死则是极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞损伤和死亡。
细胞凋亡在形态学上有非常典型的特征，即凋亡小体的形成。
其大体过程是：核内染色质固缩，沿核膜分布，接着断裂为大小不等的片段；细胞质也凝缩，核糖体逐渐从内质网上脱离，内质网腔膨胀，并逐渐与细胞膜融合；最终细胞膜反折，包围细胞碎片，细胞以出芽的方式形成许多凋亡小体。
凋亡小体内有结构完整的细胞器和固缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化。
整个过程中，始终有膜封闭，没有细胞内容物的释放，因而不会引起炎症反应。
相反，在细胞坏死时，细胞膜破裂，内容物释放到细胞外，就可以引起炎症反应。
2.细胞免疫中的细胞凋亡高中生物教材中所描述的与靶细胞密切接触的效应T细胞实际上是效应T细胞的一种，叫做细胞毒性T细胞。
本文仍然采用“效应T细胞”的提法。
效应T细胞杀伤靶细胞的机制有两个：细胞裂解和细胞凋亡。
细胞裂解的大体过程是：首先效应T细胞与靶细胞特异性地识别，然后二者紧密接触，效应T细胞通过外排作用释放穿孔素和颗粒酶。
穿孔素可以插入到靶细胞膜内，形成空心管道，于是靶细胞膜上就出现大量小孔，膜内外渗透压的不同使水分通过小孔进入细胞内，使靶细胞涨裂而死，这属于细胞坏死，不是细胞凋亡。
由效应T 细胞介导的靶细胞的凋亡主要依赖于两种机制。
细胞凋亡与免疫逃逸的关系
细胞凋亡与免疫逃逸的关系细胞凋亡与免疫逃逸是两个众所周知的生物学现象，而且它们之间存在着紧密而有趣的联系，特别是在肿瘤学领域。
虽然我们不能否认这两个过程的特定功能，但与免疫逃逸有关的细胞凋亡是否是有效的抗肿瘤策略，依然是科学界争论的焦点。
本文将简要介绍细胞凋亡和免疫逃逸的概念和特征，并重点讨论它们之间的关系。
一、细胞凋亡的特征细胞凋亡是细胞通过内在的化学信号和外在的刺激启动的一种自我死亡程序。
这一过程是多种复杂信号的结果，包括受体激活、线粒体膜电位下降、激活半胱氨酸蛋白酶和胰岛素样生长因子-1等。
细胞凋亡可以通过两种主要途径进行：caspase途径和线粒体途径。
Caspase途径是细胞内活化caspase和激活凋亡的复合物的结果，其中包括内质网应激、泛素化、脂肪酸代谢和细胞生长等。
线粒体途径则与线粒体外膜透性改变、细胞角色、死亡受体等相关。
这两种途径的开启都可以导致细胞凋亡。
细胞凋亡的特征包括：（1）凋亡体积，（2）细胞核碎片，（3）细胞膜变化和（4）嗜酸性大细胞。
凋亡细胞的体积通常较小，形态也变得不规则化；细胞核碎片通常变小，甚至成为胞质中的颗粒；细胞膜的变化通常包括外翻磷脂和表面糖基的暴露；嗜酸性大细胞一般出现在组织愈合期间的凋亡细胞周围，有助于快速清除凋亡细胞，以维持组织健康。
二、免疫逃逸的特征免疫逃逸是指肿瘤细胞向免疫系统发起进攻的能力降低，从而让肿瘤细胞在免疫系统中“隐形”或逃脱控制。
这种现象是由于肿瘤细胞能够调节和抵御免疫系统的特异性和记忆效应，从而继续生长和进展。
肿瘤细胞通过多种途径实现免疫逃逸，包括凋亡的变形、炎性细胞因子的产生、受体的改变、分子复杂体的生成、T细胞的功能限制和免疫修饰等。
在肿瘤中，由于免疫逃逸的作用，T细胞对凋亡细胞的清除能力显著降低，这可能导致某些肿瘤生长和转移。
另外，肿瘤细胞还可以通过表达Fas/Fas ligand或抵抗噬菌细胞刺激素，从而在免疫系统中逃避清除。
细胞凋亡与免疫排斥反应的联系
细胞凋亡与免疫排斥反应的联系细胞凋亡和免疫排斥反应是两个基本的生物学现象，它们之间存在着密切的联系和互动。
本文将探讨细胞凋亡和免疫排斥反应的本质、联系、相互作用等问题。
一、细胞凋亡的本质和过程细胞凋亡是一种被称为“程序性死亡”的现象，它与“暴力性死亡”（坏死）不同。
细胞凋亡是由于内部信号系统的调节而产生的一种有序的细胞死亡方式。
这种死亡方式不会引起炎症反应，也不会对周围组织产生毒性影响。
而坏死则是由于外部的机械或化学作用而引起的一种无序的细胞死亡方式，会引发炎症反应，毒性很大。
细胞凋亡的过程非常复杂，包括细胞体积缩小、细胞膜外翻、细胞核染色体凝聚、基质蛋白酶的激活以及DNA裂解等一系列变化。
这些变化最终会导致细胞的死亡，而这个过程会被其它细胞及免疫系统检测到。
二、免疫排斥反应的本质和过程免疫排斥反应是机体免疫系统对异体物质进行的一种免疫攻击。
它是一种高度复杂的过程，涉及多个免疫细胞和免疫分子的相互协作。
这种免疫反应是机体对外来细胞、组织、器官、药物等物质的保护方式，是机体免疫系统的一种重要功能。
免疫排斥反应的过程分为三个阶段：识别、激活和效应。
识别阶段是机体免疫系统对异体物质进行识别，激活阶段是机体免疫系统对抗异体物质的攻击行动，效应阶段则是异体物质受到攻击并被摧毁。
三、细胞凋亡与免疫排斥反应之间存在着密切的联系和互动。
从本质上讲，它们都是机体对有害物质进行的一种免疫防御机制。
从过程上讲，细胞凋亡过程可以激活免疫细胞进行免疫攻击，而免疫排斥反应也可以诱导目标细胞进行凋亡。
在实际生命过程中，细胞凋亡和免疫排斥反应之间的联系与作用也非常重要。
例如免疫细胞可以吞噬凋亡细胞的遗体，从而保证机体免疫系统的稳定性，并在免疫排斥反应后恢复正常状态。
此外，在免疫反应中，也可以利用细胞死亡因子等开发免疫治疗手段，直接终止癌细胞、病原微生物等的生命。
总之，细胞凋亡与免疫排斥反应是机体免疫系统的两个基本方面，它们之间互相影响，密不可分。
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Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、Brag-1、Mcl-1、A1
凋亡
较弱刺激，非随机发生 主动过程，有新蛋白合 成，耗能 形成凋亡小体 胞膜及细胞器相对完整细 胞皱缩，核固缩 致密、固缩、边聚或中聚 DNA片段化（180-200bp） 电泳呈“梯”状条带 溶酶体相对完整，局部无 炎症反应 有 有
（二）细胞凋亡的生化改变
1．胞内Ca2+浓度增高
* 胞内Ca2+浓度增高凋亡启动因素之一。
•剪切凋亡抑制因子（Bcl-2等）；
•剪切RNA和DNA功能相关蛋白；
•降解细胞基因组DNA
3．不同死亡受体的信号转导途径
(1)Fas/FasL途径 1）Fas（Apo-1或CD95）
* 胞浆区含有death domain； * 表达于多种细胞(尤其活化T)表面; * FasL/抗Fas抗体与Fas结合后，可诱导Fas+细胞凋亡。
N
PRK
MADD
N
DD
C
2．Cas蛋白酶级联反应
Caspase概述 Cas级联反应（DR-转接蛋白途径）
Cas活化的终末效应→细胞凋亡
(1) Caspase概述
* 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶
（cystein protease with aspartic acid specificity,Caspase） 指半胱氨酸在酶的活性中心、而其底物分 解作用位点都在天冬氨酸羧基端肽键、与 ced-3同源的一类蛋白酶。
线粒体途径调控机制
*Bcl-2 →阻止线粒体释放cyto-C→抑制凋亡 *Ｂax →促进线粒体释放cyto-C→促凋亡 * AIF(apoptosis-induced factor) AIF →激活Cas3，核染色质凝聚、DNA断裂
↓→促进线粒体释放cyto-c * IAP(inhibitor of apoptosis protei) →抑制线粒体活化
5．末端转移标记技术
* 被切割的DNA片段含3-OH末端 →加入标记的核苷酸 * 特异性强，可进行定位及定量； 耗费大，混有较多坏死细胞时可影响结果。
凋亡的形态学检测
结果评判：细胞凋 亡过程中细胞核染 色质的形态学改变 分为三期：Ⅰ期的 细胞核呈波纹状 （rippled）或呈折 缝样（creased）， 部分染色质出现浓 缩状态；Ⅱa期细 胞核的染色质高度 凝聚、边缘化； Ⅱb期的细胞核裂 解为碎块，产生凋 亡小体[图1]。
DRL+DR →DR的DD聚集 →FADD募集（Fas associated protein with DD) →通过 FADD N 端的 DED （ death effect domain ） 与pro-Cas-8的N端（ DED ）结合 →pro-Cas-8自身水解 →Cas-8 →依此水解其他pro-Cas →Cas-3活化→细胞凋亡
C
环2
CRD空间结构 示意图 环3
环1
death domain
死亡结构域蛋白
TRADD （TNFR1 associated N
DD protein）
DD
N DED DD DD N CRAD DD
C
C C C
FADD （Fas associated
protein with DD)
RIP CRADD
* 活性氧（超氧阴离子、超氧化物、脂质过氧化物）
→激活Apaf-1、Cas3、Cas9 →细胞凋亡
死亡受体与线粒体途径的关系
Cas8
→切割Bid →Bid羧基末端转位至线粒体 →激活线粒体途径
Receptorinitiated death pathway
(三)颗粒酶B途径
CTL释放颗粒 →颗粒与靶细胞表面M6P-R（mannose-6phosphate receptor）结合而被内吞 →穿孔素作用下，颗粒酶从颗粒中释放 (Cas依赖途径） →直接剪切并激活Caspase-3 →启动Caspase级联效应 →介导细胞凋亡
TNFR1的 信号传导
(二)线粒体-细胞色素C途径
生理或病理性刺激 (放射线、化学药物、氧化剂、钙超载等） →线粒体外膜通透性↑ →内膜电化学梯度↓ →释放cyto-C至胞浆 →与凋亡相关因子（Cas9、Apaf-1等）结合 →形成凋亡体（apoptosome) →激活Cas级联反应 →细胞凋亡
家族成员分类
* ICE亚类（1、4、5、13、14）：参与促炎因 子成熟等，在凋亡中起次要作用; •凋亡启动(起始）亚类（2、8、9、10）：参与 启动凋亡效应Cas，以Cas8为代表。 【N端具有DED（death effect domain）】 * 凋亡效应亚类（ 3 、 6 、 7 ）： 可剪切细胞结 构蛋白，介导凋亡。
（2）共同的结构特点
1）均属TNFR家族成员； 2 ）胞外区 N 端含 2-4 个富含半胱氨酸的结构域 （cysteine rich domain,CRD）； 3 ）胞内区含 1 个由 60-80 个 aa 组成的死亡结构域 （death domain,DD）,其可与胞浆死亡结构域蛋白 （ DD protein， DDP）中的 DD同源结合，启动并 传递凋亡信号。 * DDP ：分子中含 DD 的凋亡信号蛋白。包括 TRADD、FADD、RIP、CRADD、MADD等。
2．Cas蛋白酶级联反应
3．不同死亡受体的信号转导途径
1．死亡受体(death receptor,DR)
* 与相应配体结合可诱导凋亡的一类跨膜受体
（1）成员
1）FasL/Fas（CD95/APO-1） 2）TNF-α/TNFRI 3）TRAIL（TNF-related apoptosis inducing ligand）/ DR4,DR5（DD contain receptor） 4）APO-3L/DR3
㈠ 细胞凋亡的形态学特点
㈡ 细胞凋亡的生化改变 ㈢ 细胞凋亡的诱导剂和抑制剂
㈣ 细胞凋亡常用检测方法
（一）细胞凋亡的形态学特点
淋巴细胞凋亡各期形态学变化
坏死
诱导因素 生化特点 细胞形状 形态变化 染色质 DNA电泳 炎症反应 基因调控 潜伏期 强烈刺激，随机发生 被动过程，无新蛋白合 成，不耗能 破碎成碎片 细胞结构全面溶解、破 坏、细胞肿胀 稀疏、松散、呈絮状 弥散性降解，电泳呈均一 DNA片状 溶酶体破裂，局部炎症反 应 无 无
Caspase非依赖性途径 颗粒酶B直接剪切Bid →产生tBid →tBid与Bax转位于线粒体 →释放细胞色素C →形成凋亡体apoptosome →激活Caspase-9及其下游的Caspase-3 →细胞凋亡
（四）死亡忽略途径
免疫应答末期抗原刺激逐渐消失 →活化的T细胞IL-2及IL-2R表达水平↓ （细胞因子撤离） →高表达致凋亡蛋白Bax、Bak、Bim等 生理学意义 在免疫应答末期，随抗原量逐渐降低，及 时清除对外源性抗原特异性的T细胞，从而维 持免疫自稳状态。
Apoptotic pathways
细胞色素C
cyto-c+Apaf1(apoptosis protease activating factor1 )+pro-Cas9 →结合为凋亡体（apoptosome) →Cas9酶原被酶切为有活性的Cas9 →酶切Cas3酶原 →Cas3激活 →细胞凋亡
末端转移标记技术检测细胞凋亡
凋亡—基础与临床
一、细胞凋亡概述
二、细胞凋亡的分子机制
三、细胞凋亡的胞内调控机制 四、细胞凋亡与免疫生理
五、细胞凋亡与疾病
免疫相关的凋亡信号转导
(一)死亡受体途径 (二)线粒体-细胞色素C途径
(三)颗粒酶B途径 （四）死亡忽略途径
免疫相关的凋亡信号转导
(一)死亡受体途径 1．死亡受体(death receptor,DR)
2．内源性核酸内切酶激活
Ca2+/Mg2+依赖性内源性核酸内切酶激活 →DNA核小体连接处被水解 →形成180～200bp（X）片段
3．生物大分子的合成
* 凋亡的发生依赖于新的RNA和蛋白质合成。
(三)细胞凋亡 的诱导剂和抑 制剂
(四)细胞凋亡常用检测方法
1．形态学方法
难以判断结果。
* 定性、定位；组织成分及细胞死亡类型复杂的情况下 ,
Fas凋亡信号的传导 （death inducing signal complex）
Structure of FLIP
(2)TNFR/TNF途径
TNF与TNFR1结合
→TRADD（TNFR1 associated DD protein）聚集
→TRADD与FADD结合
→启动胞内信号传递 →细胞凋亡
Casepase-8在死亡受体介导的凋亡中的作用
Fas TNFR1
FADD
FADD TRADD
Casepase-8 活化的Casepase-8 Casepase级联反应 细胞凋亡
(3)Cas活化的终末效应→细胞凋亡
•细胞骨架蛋白（肌动蛋白、肌球蛋白等）结构改变
→细胞凋亡的形态学改变 裂解层粘蛋白→核膜破裂 →促进染色质凝聚→凋亡小体形成；
电泳法检测凋亡—DNA Ladder
DNA细胞周期分析
G2
M
G1
G0
细 胞 数 量
DNA分析
G0G1
s
细胞周期
s
2N
200 400 600
G2 M
4N
800
DNA含量
1000
含量与凋亡关系
• DNA亚G1峰的检测：利用PI染色，检测具有 亚G1期DNA含量的细胞比例，代表凋亡细胞数。 • 凋亡过程中，细胞内核酸酶的释放，将DNA降 解，分解成小的片段，在标本制备中的固定处 理时，细胞膜的完整性被破坏，使细胞内降解 的DNA片段从细胞内流出，造成总体DNA含 量减少，成为亚2倍体。